Активатор (генетика)

транскрипции Активатор — это белок ( фактор транскрипции ), который увеличивает транскрипцию гена или набора генов. ^{[ 1 ]} Считается, что активаторы обладают положительным контролем над экспрессией генов, поскольку они способствуют транскрипции генов и, в некоторых случаях, необходимы для осуществления транскрипции генов. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Большинство активаторов представляют собой ДНК-связывающие белки , которые связываются с энхансерами или проксимальными элементами промотора . ^{[ 1 ]} Сайт ДНК, связанный с активатором, называется «сайтом связывания активатора». ^{[ 3 ]} Часть активатора, которая осуществляет белок-белковые взаимодействия с общим механизмом транскрипции, называется «активирующей областью» или «доменом активации». ^{[ 1 ]}

Большинство активаторов действуют путем специфичного связывания последовательности с регуляторным участком ДНК, расположенным рядом с промотором , и осуществляя белок-белковые взаимодействия с общим механизмом транскрипции ( РНК-полимеразой и общими факторами транскрипции ), тем самым облегчая связывание общего механизма транскрипции с промотором. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Другие активаторы способствуют транскрипции генов, заставляя РНК-полимеразу высвобождаться из промотора и продвигаться по ДНК. ^{[ 2 ]} Иногда РНК-полимераза может приостановиться вскоре после выхода из промотора; Активаторы также действуют, позволяя этим «остановившимся» РНК-полимеразам продолжать транскрипцию. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Активность активаторов можно регулировать. Некоторые активаторы имеют аллостерический сайт и могут функционировать только тогда, когда определенная молекула связывается с этим сайтом, по сути, включая активатор. ^{[ 4 ]} Посттрансляционные модификации активаторов также могут регулировать активность, увеличивая или уменьшая активность в зависимости от типа модификации и модифицируемого активатора. ^{[ 1 ]}

В некоторых клетках, обычно эукариотах, с сайтом связывания могут связываться несколько активаторов; эти активаторы имеют тенденцию связываться кооперативно и взаимодействовать синергетически. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Структура

Белки-активаторы состоят из двух основных доменов : ДНК-связывающего домена , который связывается с последовательностью ДНК, специфичной для активатора, и домена активации , который действует для увеличения транскрипции генов путем взаимодействия с другими молекулами. ^{[ 1 ]} ДНК-связывающие домены активатора имеют различные конформации, в том числе спираль-поворот-спираль , цинковый палец и лейциновую застежку- молнию. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Эти ДНК-связывающие домены специфичны для определенной последовательности ДНК, что позволяет активаторам включать только определенные гены. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Домены активации также бывают различных типов, которые классифицируются на основе аминокислотной последовательности домена, включая богатые аланином , богатые глутамином и кислотные домены. ^{[ 1 ]} Эти домены не столь специфичны и имеют тенденцию взаимодействовать с множеством молекул-мишеней. ^{[ 1 ]}

Активаторы также могут иметь аллостерические сайты , отвечающие за включение и выключение самих активаторов. ^{[ 4 ]}

Механизм действия

Связывание активатора с регуляторными последовательностями

В бороздках двойной спирали ДНК обнажены функциональные группы пар оснований. ^{[ 2 ]} Таким образом, последовательность ДНК создает уникальный рисунок поверхностных особенностей, включая области возможных водородных связей , ионных связей , а также гидрофобных взаимодействий . ^{[ 2 ]} Активаторы также имеют уникальные последовательности аминокислот с боковыми цепями, которые способны взаимодействовать с функциональными группами ДНК. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Таким образом, структура боковых цепей аминокислот, составляющих белок-активатор, будет комплементарна поверхностным особенностям специфической регуляторной последовательности ДНК, для связывания с которой он был разработан. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Комплементарные взаимодействия между аминокислотами белка-активатора и функциональными группами ДНК создают «точную» специфичность между активатором и его регуляторной последовательностью ДНК. ^{[ 2 ]}

Большинство активаторов связываются с основными бороздками двойной спирали, поскольку эти области имеют тенденцию быть шире, но есть некоторые, которые связываются с второстепенными бороздками. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Сайты связывания активатора могут располагаться очень близко к промотору или на расстоянии многих пар оснований. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Если регуляторная последовательность расположена далеко, ДНК будет закольцовываться (петля ДНК), чтобы связанный активатор мог взаимодействовать с механизмом транскрипции в промоторном сайте. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

У прокариот несколько генов могут транскрибироваться вместе ( оперон ) и, таким образом, контролируются одной и той же регуляторной последовательностью. ^{[ 2 ]} У эукариот гены, как правило, транскрибируются индивидуально, и каждый ген контролируется своими собственными регуляторными последовательностями. ^{[ 2 ]} Регуляторные последовательности, с которыми связываются активаторы, обычно находятся выше промотора, но их также можно найти ниже или даже внутри интронов у эукариот. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Функции увеличения транскрипции генов

Связывание активатора с его регуляторной последовательностью способствует транскрипции гена, обеспечивая активность РНК-полимеразы. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Это осуществляется с помощью различных механизмов, таких как привлечение транскрипционного аппарата к промотору и запуск РНК-полимеразы для продолжения элонгации. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Набор персонала

Гены, контролируемые активаторами, требуют связывания активаторов с регуляторными сайтами, чтобы рекрутировать необходимый транскрипционный аппарат в область промотора. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Взаимодействия активатора с РНК-полимеразой преимущественно прямые у прокариот и непрямые у эукариот. ^{[ 2 ]} У прокариот активаторы имеют тенденцию напрямую контактировать с РНК-полимеразой, чтобы помочь ей связать ее с промотором. ^{[ 2 ]} У эукариот активаторы в основном взаимодействуют с другими белками, и именно эти белки затем будут взаимодействовать с РНК-полимеразой. ^{[ 2 ]}

Прокариоты

У прокариот гены, контролируемые активаторами, имеют промоторы, которые сами по себе не способны прочно связываться с РНК-полимеразой. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Таким образом, белки-активаторы способствуют связыванию РНК-полимеразы с промотором. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Это осуществляется с помощью различных механизмов. Активаторы могут изгибать ДНК, чтобы лучше обнажить промотор, чтобы РНК-полимераза могла связываться более эффективно. ^{[ 3 ]} Активаторы могут вступать в прямой контакт с РНК-полимеразой и закреплять ее на промоторе. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Эукариоты

У эукариот активаторы имеют множество различных молекул-мишеней, которые они могут рекрутировать для стимулирования транскрипции генов. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Они могут рекрутировать другие транскрипционные факторы и кофакторы , необходимые для инициации транскрипции. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Активаторы могут рекрутировать молекулы, известные как коактиваторы . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Эти молекулы-коактиваторы затем могут выполнять функции, необходимые для начала транскрипции, вместо самих активаторов, например, модификации хроматина. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

ДНК у эукариот гораздо более конденсирована; таким образом, активаторы имеют тенденцию рекрутировать белки, которые способны реструктурировать хроматин, чтобы промотор стал более доступным для транскрипционного аппарата. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Некоторые белки изменяют расположение нуклеосом вдоль ДНК, чтобы обнажить участок промотора ( АТФ-зависимые комплексы ремоделирования хроматина ). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Другие белки влияют на связывание между гистонами и ДНК посредством посттрансляционных модификаций гистонов , позволяя ДНК, плотно обернутой в нуклеосомах, ослабнуть. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Все эти привлеченные молекулы работают вместе, чтобы в конечном итоге привлечь РНК-полимеразу к промоторному сайту. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Высвобождение РНК-полимеразы

Активаторы могут способствовать транскрипции генов, сигнализируя РНК-полимеразе о необходимости выйти за пределы промотора и продолжить движение вдоль ДНК, инициируя начало транскрипции. ^{[ 2 ]} РНК-полимераза иногда может приостанавливать работу вскоре после начала транскрипции, и для высвобождения РНК-полимеразы из этого «остановленного» состояния требуются активаторы. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Существует множество механизмов высвобождения этих «остановившихся» РНК-полимераз. Активаторы могут действовать просто как сигнал, запускающий дальнейшее движение РНК-полимеразы. ^{[ 2 ]} Если ДНК слишком конденсирована, чтобы позволить РНК-полимеразе продолжить транскрипцию, активаторы могут рекрутировать белки, которые могут реструктурировать ДНК, удаляя любые блоки. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Активаторы могут также способствовать привлечению факторов элонгации, которые необходимы РНК-полимеразе для продолжения транскрипции. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Регуляция активаторов

Существуют разные способы регулирования активности самих активаторов, чтобы гарантировать, что активаторы стимулируют транскрипцию генов в нужное время и на соответствующем уровне. ^{[ 1 ]} Активность активатора может увеличиваться или уменьшаться в ответ на раздражители окружающей среды или другие внутриклеточные сигналы. ^{[ 1 ]}

Активация белков-активаторов

Активаторы часто необходимо «включить», прежде чем они смогут способствовать транскрипции генов. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Активность активаторов контролируется способностью активатора связываться со своим регуляторным участком на ДНК. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} ДНК-связывающий домен активатора имеет активную форму и неактивную форму, которые контролируются связыванием молекул, известных как аллостерические эффекторы, с аллостерическим сайтом активатора. ^{[ 4 ]}

Активаторы в своей неактивной форме не связаны с какими-либо аллостерическими эффекторами. ^{[ 4 ]} В неактивном состоянии активатор не способен связываться со своей специфической регуляторной последовательностью в ДНК и, таким образом, не оказывает регуляторного влияния на транскрипцию генов. ^{[ 4 ]}

Когда аллостерический эффектор связывается с аллостерическим сайтом активатора, происходит конформационное изменение ДНК-связывающего домена, что позволяет белку связываться с ДНК и увеличивать транскрипцию гена. ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}

Посттрансляционные модификации

Некоторые активаторы способны претерпевать посттрансляционные модификации , которые влияют на их активность внутри клетки. ^{[ 1 ]} Было замечено, что такие процессы, как фосфорилирование , ацетилирование и убиквитинирование , среди прочих, регулируют активность активаторов. ^{[ 1 ]} В зависимости от добавляемой химической группы, а также природы самого активатора посттрансляционные модификации могут как увеличивать, так и уменьшать активность активатора. ^{[ 1 ]} Например, было замечено, что ацетилирование увеличивает активность некоторых активаторов за счет таких механизмов, как увеличение аффинности связывания ДНК. ^{[ 1 ]} С другой стороны, убиквитинирование снижает активность активаторов, поскольку убиквитин маркирует белки для деградации после того, как они выполнили свои соответствующие функции. ^{[ 1 ]}

Синергия

У прокариот одинокий белок-активатор способен стимулировать транскрипцию. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} У эукариотов в месте связывания обычно собирается более одного активатора, образуя комплекс, который способствует транскрипции. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Эти активаторы кооперативно связываются в сайте связывания, а это означает, что связывание одного активатора увеличивает сродство сайта к связыванию другого активатора (или, в некоторых случаях, другого регулятора транскрипции), что облегчает связывание нескольких активаторов с сайтом. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} В этих случаях активаторы взаимодействуют друг с другом синергетически , а это означает, что скорость транскрипции, достигаемая за счет совместной работы нескольких активаторов, намного выше, чем аддитивные эффекты активаторов, если бы они работали индивидуально. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Примеры

Регуляция катаболизма мальтозы

Расщепление мальтозы в Escherichia coli контролируется активацией генов. ^{[ 3 ]} Гены, кодирующие ферменты, ответственные за катаболизм мальтозы, могут транскрибироваться только в присутствии активатора. ^{[ 3 ]}Активатор, контролирующий транскрипцию ферментов мальтозы, «выключен» в отсутствие мальтозы. ^{[ 3 ]} В неактивной форме активатор не способен связываться с ДНК и способствовать транскрипции генов мальтозы. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Когда мальтоза присутствует в клетке, она связывается с аллостерическим сайтом белка-активатора, вызывая конформационные изменения в ДНК-связывающем домене активатора. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Это конформационное изменение «включает» активатор, позволяя ему связываться со своей специфической регуляторной последовательностью ДНК. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Связывание активатора с его регуляторным участком способствует связыванию РНК-полимеразы с промотором и, следовательно, транскрипции, вырабатывая ферменты, необходимые для расщепления мальтозы, попавшей в клетку. ^{[ 3 ]}

Регуляция лак -оперона

Белок -активатор катаболита (CAP), также известный как белок рецептора цАМФ (CRP), активирует транскрипцию lac- оперона бактерии Escherichia coli . ^{[ 5 ]} Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) вырабатывается во время глюкозного голодания; эта молекула действует как аллостерический эффектор, который связывается с CAP и вызывает конформационные изменения, которые позволяют CAP связываться с участком ДНК, расположенным рядом с промотором lac. ^{[ 5 ]} Затем CAP осуществляет прямое белок-белковое взаимодействие с РНК-полимеразой, которая рекрутирует РНК-полимеразу на lac-промотор. ^{[ 5 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а Ма, июнь (2011). «Активаторы транскрипции и механизмы активации» . Белок и клетка . 2 (11): 879–888. дои : 10.1007/s13238-011-1101-7 . ISSN 1674-8018 . ПМЦ 4712173 . ПМИД 22180087 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а ^к ^ап ^ак ^с ^как ^в ^В Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Морган, Дэвид; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. стр. 373–392. ISBN 978-0-8153-4432-2 . OCLC 887605755 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб Мэдиган, Майкл Т; Бендер, Келли С; Бакли, Дэниел Х; Сэттли, Мэтью В.; Шталь, Дэвид А. (2018). Брок Биология микроорганизмов (Пятнадцатое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пирсон. стр. 174–179. ISBN 978-0-13-426192-8 . OCLC 958205447 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Гелбарт, Уильям М.; Миллер, Джеффри Х.; Левонтин, Ричард К. (1999). «Основы регуляции транскрипции прокариот» . Современный генетический анализ – через NCBI.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Басби, Стив; Эбрайт, Ричард Х (22 октября 1999 г.). «Активация транскрипции белком-активатором катаболитов (CAP)» . Журнал молекулярной биологии . 293 (2): 199–213. дои : 10.1006/jmbi.1999.3161 . ISSN 0022-2836 . ПМИД 10550204 .

[:0-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а Ма, июнь (2011). «Активаторы транскрипции и механизмы активации» . Белок и клетка . 2 (11): 879–888. дои : 10.1007/s13238-011-1101-7 . ISSN 1674-8018 . ПМЦ 4712173 . ПМИД 22180087 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также ^и ^аль ^{являюсь} ^а ^к ^ап ^ак ^с ^как ^в ^В Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Морган, Дэвид; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2015). Молекулярная биология клетки (Шестое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Garland Science. стр. 373–392. ISBN 978-0-8153-4432-2 . OCLC 887605755 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб Мэдиган, Майкл Т; Бендер, Келли С; Бакли, Дэниел Х; Сэттли, Мэтью В.; Шталь, Дэвид А. (2018). Брок Биология микроорганизмов (Пятнадцатое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: Пирсон. стр. 174–179. ISBN 978-0-13-426192-8 . OCLC 958205447 .

[:3-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Гелбарт, Уильям М.; Миллер, Джеффри Х.; Левонтин, Ричард К. (1999). «Основы регуляции транскрипции прокариот» . Современный генетический анализ – через NCBI.

[:4-5] Jump up to: ^а ^б ^с Басби, Стив; Эбрайт, Ричард Х (22 октября 1999 г.). «Активация транскрипции белком-активатором катаболитов (CAP)» . Журнал молекулярной биологии . 293 (2): 199–213. дои : 10.1006/jmbi.1999.3161 . ISSN 0022-2836 . ПМИД 10550204 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]