Синтез Маделунга
| Синтез индола Маделунга | |
|---|---|
| Назван в честь | Уолтер Маделунг |
| Тип реакции | Реакция образования кольца |
| Идентификаторы | |
| RSC Идентификатор онтологии | RXNO: 0000511 |
В органической химии синтез Маделунга представляет собой химическую реакцию , в ходе которой образуются (замещенные или незамещенные) индолы путем внутримолекулярной циклизации N -фениламидов с использованием сильного основания при высокой температуре. О синтезе Маделунга сообщил в 1912 году Уолтер Маделунг, когда он заметил, что 2-фенилиндол синтезируется с использованием N -бензоил-о- толуидина и двух эквивалентов этоксида натрия в нагретой безвоздушной реакции. Обычные условия реакции включают использование натрия или калия алкоголята в качестве основания в растворителях гексане или тетрагидрофуране при температурах в диапазоне 200–400 ° C. гидролиза . При синтезе также необходима стадия Синтез Маделунга важен, потому что это одна из немногих известных реакций, в которых индолы образуются в результате катализируемой основаниями термической циклизации N-ацил-о-толуидинов.
Общая реакция
[ редактировать ]
Возможны варианты с другими основаниями или дополнительными заместителями, но метод по существу ограничивается получением 2-алкинилиндолов (нелегко доступных посредством электрофильного ароматического замещения ) из-за жестких условий реакции. Ниже приводится подробный механизм реакции синтеза Маделунга.
Механизм реакции
[ редактировать ]Реакция начинается с экстракции водорода из азота амидного заместителя водорода и экстракции бензильного из орто -амидного заместителя сильным основанием. Затем карбанион, образующийся в результате экстракции бензильного водорода, осуществляет нуклеофильную атаку на электрофильный карбонильный углерод амидной группы. Когда это происходит, пи-связь амида превращается в неподеленную пару , создавая отрицательно заряженный кислород . После этих начальных шагов сильное основание больше не требуется и должен произойти гидролиз. Отрицательно заряженный азот протонируется, чтобы восстановить свой нейтральный заряд, а кислород протонируется дважды, чтобы сохранить положительный заряд, чтобы стать хорошей уходящей группой . Неподеленная пара азота образует пи-связь, вытесняющую положительно заряженную уходящую группу, а также заставляет азот сохранять положительный заряд. Последней стадией реакции является реакция элиминирования (в частности, реакция E2 ), которая включает экстракцию другого водорода, который когда-то был бензильным, до того как образовалось бициклическое соединение , электроны которого преобразуются в новую пи-связь в кольцевой системе. Это позволяет превратить пи-связь, образованную азотом на предыдущем этапе, обратно в неподеленную пару азота, чтобы восстановить нейтральный заряд азота.
Достижения в улучшении условий реакции
[ редактировать ]продукта применялись различные методы Для увеличения выхода желаемого индольного . Когда ароматическое кольцо имеет электронодонорные заместители, достигаются более высокие выходы, и наоборот, когда ароматическое кольцо имеет электроноакцепторные заместители. [1] Однако когда заместитель R5 является электроноакцепторным заместителем, выход увеличивается, а не снижается. Кроме того, эффективность реакции также сильно зависит от объема заместителя R6. Чем крупнее эта группа, тем менее эффективна реакция. Условия, необходимые для синтеза Маделунга, весьма суровы. К счастью, вышеупомянутые модификации с тех пор были применены для повышения ее практичности, направленных на снижение необходимой температуры, при которой проводится реакция, и увеличение желаемого выхода продукта. Например, когда электронодонорный заместитель помещается в ароматическое кольцо N-фениламида и электроноакцепторный заместитель замещается в R5, необходимая температура для реакции снижается примерно до 25 °С. [1] Еще более впечатляюще то, что исследователи обнаружили, что необходимая температура для синтеза Маделунга снижается до температурного диапазона от -20 до 25 ° C, когда бутиллития (BuLi) и диизопропиламида лития используются основания (LDA), а также когда в качестве основы используется тетрагидрофуран. растворитель. [2] Эта конкретная модификация, использование любого из этих оснований, опосредованных металлами, называется вариацией Маделунга-Хулихана. [3]
Синтетические приложения
[ редактировать ]Синтез Маделунга имеет множество важных применений в химии , биохимии и промышленной химии . Эта реакция послужила полезной для синтеза с выходом 81% архитектурно сложного треморгенного индольного алкалоида (-)-пенитрема D, молекулы, естественным образом вырабатываемой грибком спорыньи , которая вызывает различные мышечные и неврологические заболевания у домашнего скота . [4] Поскольку этот токсин в конечном итоге вызывает серьезные экономические проблемы в животноводстве, понимание того, как синтезировать и легко разлагать алкалоид (-)-пенитрем D, имеет большое значение. Тем не менее, синтез такой сложной молекулы сам по себе был невероятным подвигом.
Еще одним аспектом, в котором оказался полезным синтез Маделунга, является синтез 2,6-дифенил-1,5-диаза-1,5-дигидро-s- индацена из 2,5-диметил-1,4-фенилендиамина. [5]
Этот синтез проводили без модификации синтеза Маделунга с использованием основания этоксида натрия при температуре 320 – 330 °С. Было доказано, что этот индацен представляет собой органический светоизлучающий диод , который может найти важное применение в недорогих световых дисплеях в коммерческой промышленности.
Модифицированный Смитом синтез Маделунга
[ редактировать ]Модифицированный Смитом синтез Маделунга, также называемый синтезом индола Смита, был открыт в 1986 году Амосом Смитом и его исследовательской группой. В этом синтезе используется реакция конденсации литийорганических реагентов, полученных из 2-алкил-N- или карбоновыми кислотами триметилсилиланилинов, эфирами с получением замещенных индолов. [6] Этот синтез оказался применимым к широкому спектру замещенных анилинов, в том числе с алкильными , метокси- и галогенидными группами, и может реагировать с не енолизируемыми эфирами или лактонами с образованием промежуточных соединений N-литиокетамина. Эти промежуточные соединения затем подвергаются внутримолекулярному гетероатомов олефинированию по Петерсону с образованием индолининов, которые затем таутомеризуются с образованием 2-замещенных индолов. Синтез индола Смита является одной из наиболее важных модификаций синтеза Маделунга.
Механизм реакции синтеза индола Смита
[ редактировать ]Синтез индола Смита начинается с использования двух эквивалентов литийорганического реагента (поскольку литийорганические реагенты являются очень сильными основаниями) для извлечения водорода как из алкильного заместителя, так и из азота, что приводит к отрицательному заряду обоих. Синтез протекает с нуклеофильной атакой карбаниона на электрофильный карбонильный углерод сложного эфира или карбоновой кислоты. Когда это происходит, пи-связь электрофила превращается в неподеленную пару на кислороде. Эти неподеленные пары затем снова преобразуются в пи-связь, что приводит к изгнанию группы -OR. Затем отрицательно заряженный азот осуществляет нуклеофильную атаку на соседний электрофильный карбонильный углерод, снова вызывая превращение пи-связи электрофила в неподеленную пару на кислороде. Этот отрицательно заряженный кислород затем осуществляет нуклеофильную атаку на атом кремния триметилсилильной (ТМС) группы, в результате чего образуется трициклическое соединение, а также положительно заряженный атом кремния и нейтральный атом кислорода. Синтез протекает внутримолекулярно. олефинирование гетероатома Петерсона, что в конечном итоге приводит к реакции элиминирования, в результате которой группа ТМСО вытесняется и образуется пи-связь в пятичленном кольце у атома азота. Затем происходит кето-енольная таутомерия, в результате которой образуется желаемый продукт.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Курти, Ласло; Чако, Барбара (2005). Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе . Берлингтон, Массачусетс: Elsevier Academic Press. п. 270. ИСБН 0-12-429785-4 .
- ^ Хулихан, Уильям; Паррино, Уике (7 мая 1981 г.). «Литирование N-(2-алкилфенил)алканамидов и родственных соединений. Модифицированный синтез индола Маделунга». Журнал органической химии . 46 (22): 4511–4515. дои : 10.1021/jo00335a038 .
- ^ Гриббл, Гордон (23 марта 2000 г.). «Последние разработки в области синтеза индольных колец - методология и применение». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 . Транзакции Perkin 1 (7): 5. doi : 10.1039/A909834H .
- ^ Смит, Амос; Кано, Исияма; Минакава, Ренье; Харц, Чо; Кюи, Мозер (9 июля 2003 г.). «Треморгенные индольные алкалоиды. Полный синтез (-)-пенитрема D». Журнал Американского химического общества . 125 (7): 8828–8837. дои : 10.1021/ja034842k . ПМИД 12837093 .
- ^ Чен; Сюй Цзинь; Пэн, Дессейн; Янссенс, Хереманс; Боргс, Гейзе (2 сентября 2003 г.). «Синтез, оптические и электролюминесцентные свойства нового индацена». Синтетические металлы . 139 (2): 529–534. дои : 10.1016/S0379-6779(03)00338-2 .
- ^ Смит, Амос; Висник; Хазелтин; Шпренгелер (1986). «Металлоорганические реагенты в синтезе: новый протокол построения индольного ядра». Тетраэдр . 42 (11): 2957–2969. дои : 10.1016/S0040-4020(01)90586-1 .