Фосфоглицератдегидрогеназа
| Phgdh | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PHGDH , 3-PGDH, 3PGDH, HEL-S-113, NLS, PDG, PGAD, PGD, PGDH, PHGDHD, Sera, NLS1, фосфоглицератдегидрогеназаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 606879 ; MGI : 1355330 ; Гомологен : 39318 ; GeneCards : PHGDH ; OMA : phgdh - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| фосфоглицератдегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| ЕС №. | 1.1.1.95 | ||
| Базы данных | |||
| Intenz | Intenz View | ||
| Бренда | Бренда вход | ||
| Расширение | Вид Nicezyme | ||
| Кегг | Кегг вход | ||
| Метатический | Метаболический путь | ||
| Напрямую | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBE PDBSUM | ||
| |||
Фосфоглицератадегидрогеназа (PHGDH) - это фермент, который катализирует химические реакции
- 3-фосфо-D-глицерат + NAD + 3-фосфоноосипируват + nadh + h +
- 2-гидроксиглютарат + NAD + 2-оксоглутарат + nadh + h +
Два субстрата этого фермента являются 3-фосфо-D-глицерат и NAD + , в то время как его 3 продукта - 3-фосфогидроксипируват , NADH и H +
Также возможно, что два субстрата этого фермента являются 2-гидроксиглютарат и NAD + , в то время как его 3 продукта 2-оксоглутарат , NADH и H + .
По состоянию на 2012 год наиболее широко изученные варианты PHGDH взяты из геномов E. coli и M. tuberculosis . [ 5 ] У людей этот фермент кодируется PHGDH геном . [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]3-фосфоглицератадегидрогеназа катализирует переход 3-фосфоглицерата в 3-фосфогидроксипируват, который представляет собой преданную стадию в фосфорилированном пути биосинтеза L-серина . Это также важно в синтезе цистеина и глицина , которые лежат дальше вниз по течению. [ 7 ] Этот путь представляет собой единственный способ синтеза серина в большинстве организмов, кроме растений, которые уникально обладают несколькими синтетическими путями. Тем не менее, фосфорилированный путь, в котором участвует PHGDH, по -прежнему подозревается, что играет важную роль в синтезе серина, используемой в передаче сигналов растений развития. [ 8 ] [ 9 ]
Из -за роли серина и глицина как нейротрофических факторов в развивающемся мозге было показано, что PHGDH обладает высокой экспрессией в глиальных и астроцитовых клетках во время развития нервного нерва. [ 10 ]
Механизм и регулирование
[ редактировать ]3-фосфоглицератная дегидрогеназа работает посредством индуцированного механизма соответствия для катализации переноса гидрида от субстрата в NAD+, необходимый кофактор . В своей активной конформации активный сайт фермента имеет несколько катионных остатков, которые, вероятно, стабилизируют переходное состояние реакции между отрицательно заряженным субстратом и NAD + Полем Позиционирование такова, что альфа -углерод подложки и C4 никотинамидного кольца приносят в близость, которая облегчает перенос гидрида, производящий NADH и окисленный субстрат. [ 5 ] [ 11 ]
PHGDH аллостерически регулируется его нижним продуктом, L-серином. Это ингибирование обратной связи понятно, учитывая, что 3-фосфоглицерат является промежуточным в гликолитическом пути. Учитывая, что PHGDH представляет собой преданный шаг в производстве серина в клетке, поток через путь должен тщательно контролироваться.
Было показано, что связывание L-серин демонстрирует кооперативное поведение. Мутанты, которые снижали эту кооперативность, также увеличивались в чувствительности к аллостерическому ингибированию серина, что свидетельствует о разделении химических механизмов, которые приводят к кооперативности аллостерической связывания и ингибированию активного сайта. [ 12 ] Механизм ингибирования - тип VMAX, что указывает на то, что серин влияет на скорость реакции, а не на аффинность связывания активного сайта. [ 11 ] [ 13 ]
Хотя аллостерические эффекты L-серина обычно находятся в центре внимания регуляторного исследования, было отмечено, что в некоторых вариантах фермента 3-фосфоглицератная дегидрогеназа ингибируется в отдельном положительно заряженном сайте аллостерической основы при высоких концентрациях своего собственного субстрата. [ 5 ] [ 14 ]
Структура
[ редактировать ]3-фосфоглицератная дегидрогеназа является тетрамером , состоящим из четырех идентичных асимметричных субъединиц. В любое время лишь максимум две соседние субъединицы представляют каталитически активную площадку; Два других вынуждены в неактивную конформацию. Это приводит к половине активности в отношении как активных, так и аллостерических сайтов, что означает, что только два сайта активных субъединиц должны быть связаны с по существу максимального эффекта в отношении катализа и ингибирования соответственно. [ 15 ] Есть некоторые доказательства того, что дальнейшее ингибирование происходит с связыванием третьего и четвертого сериновых молекул, но оно относительно минимально. [ 13 ]
Субъединицы из E. coli phgdh имеют три различных домена, тогда как у M. tuberculosis есть четыре. Отмечено, что человеческий фермент более напоминает фермент M. tuberculosis , включая место для ингибирования аллостерического субстрата. Конкретно были предложены три общих типа PHGDH: тип I, II и III. Тип III имеет два различных областях, отсутствует оба аллостерических участка и встречается в различных одноклеточных организмах. Тип II имеет сайты связывания серина и охватывает хорошо изученную E. coli phgdh. Тип I обладает как сериновыми, так и субстратными сайтами аллостерического связывания и охватывает M. tuberculosis и PHGDH млекопитающих. [ 5 ]
Считается, что регуляция каталитической активности является результатом движения жестких доменов об гибких «петлях». Когда субстрат связывается с открытым активным сайтом, шарнир вращается и закрывает расщелину. Таким образом, аллостерическое ингибирование, вероятно, работает, блокируя шарнир в состоянии, которое производит расщелину открытой активной площадки. [ 13 ] [ 16 ]
Вариант от M. tuberculosis также демонстрирует необычный двойной оптимум pH для каталитической активности. [ 14 ]
Эволюция
[ редактировать ]3-фосфоглицератадегидрогеназа обладает менее чем 20% гомологией для других NAD-зависимых оксидоредуктаз и демонстрирует значительную дисперсию между видами. По -видимому, существует сохранение в конкретных остатках домена связывания, но все еще существует некоторое различия в положительно заряженных остатках активного участка между вариантами. Например, ферменты типа III PHGDH могут быть разбиты на два подкласса, где ключевой остаток гистидина заменяется остатками лизина . [ 5 ] [ 17 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Гомозиготные или составные гетерозиготные мутации в 3-фосфоглицератадегеидрогеназе вызывают синдром ню-лаксова [ 18 ] [ 19 ] и дефицит фосфоглицератадегидрогеназы . [ 20 ] Кроме того, известно, что дефицит PHGDH, как известно, вызывает врожденную микроцефалию , психомоторную замедление и неразрешимые судороги как у людей, так и у крыс, предположительно из -за важнейшей передачи сигналов в нервной системе, которая сериновая, глицин и другие молекулы нижестоящих потоков интенсивно вовлечены в нервные Полем Обработка обычно включает в себя пероральное добавление серина и глицина и было показано наиболее эффективным при запуске в утроке через пероральное проглатывание матери. [ 21 ] [ 22 ]
Мутации , которые приводят к повышению активности PHGDH, также связаны с повышенным риском онкогенеза , включая некоторые рак молочной железы. [ 23 ] Этот вывод свидетельствует о том, что пути, обеспечивающие выход для отвлечения углерода из гликолиза, могут быть полезны для быстрого роста клеток. [ 24 ]
Сообщалось, что PHGDH может также катализировать превращение альфа-кетоглутарата в 2-гидроксиглутариновую кислоту в определенных вариантах. Таким образом, предполагается, что мутация в ферменте способствует тому, что у людей ведутся 2-гидроксиглютарическая ацидория , хотя существуют дебаты о том, разделяется ли этот катализ PHGDH человека. [ 5 ] [ 25 ]
Результаты исследований показывают, что PHGDH может служить биомаркером крови болезни Альцгеймера. [ 26 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000092621 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000053398 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Грант Га (март 2012 г.). «Контрастные каталитические и аллостерические механизмы для фосфоглицератных дегидрогеназ» . Архивы биохимии и биофизики . 519 (2): 175–85. doi : 10.1016/j.abb.2011.10.005 . PMC 3294004 . PMID 22023909 .
- ^ «Phgdh фосфоглицератадегидрогеназа [Homo sapiens (человек)] - ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 1 марта 2016 года .
- ^ «Metacyc L-сериновый биосинтез» . Biocyc.org . Получено 1 марта 2016 года .
- ^ ROS R, Muñoz-Bertomeu J, Krueger S (сентябрь 2014). «Серин в растениях: биосинтез, метаболизм и функции». Тенденции в науке о растениях . 19 (9): 564–9. doi : 10.1016/j.tlants.2014.06.003 . PMID 24999240 . S2CID 19690197 .
- ^ Ho Cl, Noji M, Saito M, Saito K (январь 1999 г.). «Регуляция серинового биосинтеза у арабидопсиса. Критическая роль пластидной 3-фосфоглицератной дегидрогеназы в нефотосинтетических тканях» . Журнал биологической химии . 274 (1): 397–402. doi : 10.1074/jbc.274.1.397 . PMID 9867856 .
- ^ Yamasaki M, Yamada K, Furuya S, Mitoma J, Hirabayashi Y, Watanabe M (октябрь 2001 г.). «3-фосфоглицератдегидрогеназа, ключевой фермент биосинтеза L-серина, предпочтительно экспрессируется в линии радиальной глиа/астроцитов и обонятельной общепризнанной глие в мозге мыши» . Журнал нейробиологии . 21 (19): 7691–704. doi : 10.1523/jneurosci.21-19-07691.2001 . PMC 6762884 . PMID 11567059 . S2CID 3547638 .
- ^ Jump up to: а беременный Грант Г.А., Ким С.Дж., Сюй XL, Ху Зу (февраль 1999 г.). «Вклад соседних субъединиц в активные участки D-3-фосфоглицератадегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 274 (9): 5357–61. doi : 10.1074/jbc.274.9.5357 . PMID 10026144 .
- ^ Грант Г.А., Ху З, Сюй XL (январь 2001 г.). «Специфические взаимодействия на границе связывания регуляторного домена и связывания домена влияют на кооперативность ингибирования и эффекторного связывания в Escherichia coli D-3-фосфоглицератадегидрогеназе» . Журнал биологической химии . 276 (2): 1078–83. doi : 10.1074/jbc.m007512200 . PMID 11050089 .
- ^ Jump up to: а беременный в Грант Г.А., Шуллер DJ, Банашак LJ (январь 1996 г.). «Модель регуляции D-3-фосфоглицератной дегидрогеназы, аллостерического фермента типа VMAX» . Белковая наука . 5 (1): 34–41. doi : 10.1002/pro.55600000505 . PMC 2143248 . PMID 8771194 .
- ^ Jump up to: а беременный Бертон Р.Л., Чен С., Сюй XL, Грант Га (октябрь 2007 г.). «Новый механизм ингибирования субстрата при микобактерии туберкулеза D-3-фосфоглицератадегидрогеназы» . Журнал биологической химии . 282 (43): 31517–24. doi : 10.1074/jbc.m704032200 . PMID 17761677 .
- ^ Грант Г.А., XU XL, HU Z (апрель 2004 г.). «Количественные отношения взаимодействия сайта и взаимодействия в Escherichia coli D-3-фосфоглицератадегидрогеназе, выявленные асимметричными гибридными тетрамерами» . Журнал биологической химии . 279 (14): 13452–60. doi : 10.1074/jbc.m313593200 . PMID 14718528 .
- ^ Al-Rabiee R, Lee EJ, Grant GA (май 1996 г.). «Механизм скорости модулировал аллостерическую регуляцию в D-3-фосфоглицератадегидрогеназе. Сестриковывание соседних регуляторных доменов с инженерными дисульфидами имитирует эффекторное связывание» . Журнал биологической химии . 271 (22): 13013–7. doi : 10.1074/jbc.271.22.13013 . PMID 8662776 . S2CID 28327405 .
- ^ Тоби К.Л., Грант Га (сентябрь 1986 г.). «Нуклеотидная последовательность гена Sera of Escherichia coli и аминокислотная последовательность кодируемого белка, D-3-фосфоглицератадегидрогеназа» . Журнал биологической химии . 261 (26): 12179–83. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 67220-5 . PMID 3017965 .
- ^ Shahen R, Rahbeni Z, Alhashem A, Faqih E, Zhao Q, Xiong Y, Almoisher A, Al-Qatan SM, Al-Onazi N, Al-Onazi BS, Saleh MA, Alkuraya FS (июнь 2014 г.). «Синдром Ной-Лаксовы, врожденная ошибка метаболизма сериала, вызван мутациями в PHGDH » Американский журнал человеческой генетики 94 (6): 898–9 Doi : 10.1016/ j.ajhg.2014.04.0 4121479PMC 24836451PMID
- ^ Acuna-Hidalgo R, Schoans D, Kariminjad A, Nordgren A, Kariminjad MH, Conner P, Greminine G, Nilsson A, Wredyer C, Wredyer C, Wrediter C, Wortheri-Cassen A, Worthi-Cazea , Goodarzi P, Setayesh H, из Forse M, Steeholder M, Pfundt R, Krabichler B, Curry C, Boycott KM, Gilisten C, Gileen A, поддержка M (сентябрь 2014 г.). «Синдром Ной-Лаксовы является гетерогенным дефектом метабликов по дефектам в ферментах пути биосинтеза L-серинового биосинтеза» . Американский журнал или человеческая генетика . 95 (3): 285–93. doi : 10,1016/j.ajhg.2014,012 . PMC 4157144 . PMID 25152457 .
- ^ Jaeken J, Detheux M, Van Maldergem L, Folon M, Carchon H, Van Schaftingen E (июнь 1996 г.). «Дефицит 3-фосфоглицератадегидрогеназы: врожденная ошибка биосинтеза серина» . Архив болезни в детстве . 74 (6): 542–5. doi : 10.1136/adc.74.6.542 . PMC 1511571 . PMID 8758134 .
- ^ De Koning TJ, Duran M, Dorland L, Gooskens R, Van Schaftingen E, Jaeken J, Blau N, Berger R, Olpl-The Bt (август 1998 г.). «Полезные эффекты L-серина и глицина в лечении судорог при дефиците 3-фосфоглицератадегидрогеназы» . Анналы неврологии . 44 (2): 261–5. doi : 10.1002/ana.410440219 . PMID 9708551 . S2CID 46565109 .
- ^ Граф TJ, Climb LW, Van Open AC, Bemer Fax, Dorland L, Van The Beng The Beng The Berg I, Berrger R (18 Chemmbers 2004). «Пренатальное и раннее постнатальное лечение в 3-фосфогллицерировании дефицита дегидрогеназы». Запуск . 364 (9452): 2221-2. Doi : 10.1016 / s0140-6736 (04) 17596-x . PMID 15610810 . S2ID 40121728 .
- ^ Prossemato R, Marks KM, Shaul YD, Pacold Me, Kim D, Birsoy K, Sethumadhavan S, Woo HK, Jang Hg, Jha AK, Chen WW, Barrett FG, Stransky N, Tsun Zy, Cowley GS, Barretina J, Kalaany NY , HSU PP, Ottina K, Chan AM, Yuan B, Garraway LA, Root DE, Mino-Kenudson M, Brachtel EF, Driggers EM, Sabatini DM (август 2011 г.). «Функциональная геномика показывает, что путь синтеза серина необходим для рака молочной железы» . Природа . 476 (7360): 346–50. Bibcode : 2011natur.476..346p . doi : 10.1038/nature10350 . PMC 3353325 . PMID 21760589 .
- ^ Locasale JW, Grassian AR, Melman T, Lyssiotis CA, Mattaini KR, Bass AJ, Heffron G, Metallo CM, Muranen T, Sharfi H, Sasaki AT, Anastasiou D, Mullarky E, Vokes Ni, Sasaki M, Beroukhim R, Stephanopoulos g, Vokes Ni, Sasaki M, Beroukhim R, Stephanopoulos. , Лигон А.Х., Мейерсон М., Ричардсон А.Л., Чин Л., Вагнер Г., Асара Дж.М., Бругге Дж.С., Канли Л.К., Вандер Хейден М.Г. (сентябрь 2011 г.). «Фосфоглицератдегидрогеназа перемещает гликолитический поток и способствует онкогенезу» (PDF) . Природа генетика . 43 (9): 869–74. doi : 10.1038/ng.890 . PMC 3677549 . PMID 21804546 .
- ^ Чжао Г, Винклер М.Е. (январь 1996 г.). «Новая альфа-кетоглутаратная редуктаза активность кодированной сыворотой 3-фосфоглицератной дегидрогеназой Escherichia coli K-12 и его возможные последствия для 2-гидроксиглютарической ацитурии человека» . Журнал бактериологии . 178 (1): 232–9. doi : 10.1128/jb.178.1.232-239.1996 . PMC 177644 . PMID 8550422 .
- ^ Chen X, Calandrelli R, Girardini J, Yan Z, Tan Z, Xu X, Hiniker A, Zhong S (май 2022). «Экспрессия PHGDH увеличивается с прогрессированием патологии и симптомов болезни Альцгеймера» . Клеточный метаболизм . 34 (5): 651–653. doi : 10.1016/j.cmet.2022.02.008 . PMC 9531314 . PMID 35508105 .