Белок-активатор APC/C CDH1
| SCF(Fbw7) убиквитинлигазный комплекс | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Кдх1, Hct1 | ||
| ПДБ | 2 овк | ||
| ЮниПрот | P53197 | ||
| |||
Cdh1 (гомолог 1 cdc20) является одним из субстратных адаптерных белков комплекса, способствующего анафазе (APC) у почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae . Функционируя как активатор APC/C, Cdh1 регулирует активность и субстратную специфичность этой убиквитин E3-лигазы . Человеческий гомолог кодируется геном FZR1 , который не следует путать с геном CDH1 .
Введение
[ редактировать ]Cdh1 играет ключевую роль в контроле деления клеток в конце митоза ( телофаза ) и в последующей фазе G1 клеточного цикла: распознавая и связывая белки (например, митотические циклины ), которые содержат блок разрушения (D-бокс) и дополнительный сигнал деградации (KEN-бокс), Cdh1 рекрутирует их с помощью C-box-зависимого механизма в APC для убиквинирования и последующего протеолиза . Cdh1 необходим для выхода из митоза . Более того, считается, что он является возможной мишенью BUB2-зависимого пути контрольной точки веретена. [ 1 ] [ 2 ]
Функция
[ редактировать ]Комплекс/циклосома, способствующий анафазе (APC/c), представляет собой комплекс убиквитин E3-лигазы . После активации он прикрепляет цепочки молекул убиквитина к своим целевым субстратам. Эти цепи распознаются, и субстрат разрушается протеасомой . Cdh1 является одним из белков-коактиваторов APC/c и, следовательно, способствует регуляции деградации белка , обеспечивая субстратную специфичность лигазы E3 регулируемым клеточным циклом образом. [ нужна ссылка ]
Cdh1 может существовать в нескольких формах. Он может фосфорилироваться с помощью CDK , что инактивирует его, и может быть дефосфорилирован с помощью Cdc14 . В дефосфорилированной форме он может взаимодействовать с APC/c и образовывать активную лигазу APC. Cdh1 . [ 3 ]
Подавление Cdh1 интерференцией РНК приводит к аберрантному накоплению APC. Cdh1 белки-мишени, такие как циклин A и B , киназа AuroraB , PLK1 , Skp2 и Cdc20 , еще один коактиватор APC/c. [ 4 ]
Стабилизирующий G 1 -фазный
[ редактировать ]Основная функция Cdh1 заключается в подавлении повторного накопления митотических циклинов и других детерминант клеточного цикла и, следовательно, в стабилизации G1 - фазы . Он неактивен на ранних стадиях митоза и становится активным только при переходе от позднего митоза к G 1 . [ нужна ссылка ]
Во время клеточного цикла Cdk активируется посредством циклинов, что приводит к входу в митоз и способствует развитию APC. Cdc20 активация. БТР Cdc20 разрушает циклины, это и активация Cdc14 приводит к созданию APC Cdh1 . БТР Cdh1 поддерживает низкую концентрацию циклина и неактивность Cdk, что поддерживает фазу G1. [ 5 ] [ 6 ]
Переход G 1 /S
[ редактировать ]БТР Cdh1 Считается, что он предотвращает преждевременный вход в S-фазу за счет разрушения митотических циклинов в G1 и регулирует процессы, не связанные с клеточным циклом. Для входа в S-фазу APC Cdh1 должен быть деактивирован. Это осуществляется за счет деградации комплекса и фосфорилирования Cdh1. [ 6 ]
Выход из митоза
[ редактировать ]Одной из характеристик выхода почкующихся дрожжевых клеток из митоза после сегрегации хромосом является удаление митотических детерминант. Это требует инактивации митотических CDK, которые инактивируются убиквитин-зависимыми путями. Протеинфосфатаза Cdc14 дефосфорилирует Cdh1 и, следовательно, активирует APC. Cdh1 . В результате концентрация многих АПК Cdh1 Субстраты (например, М-циклины) выпадают при выходе клетки из митоза . [ 6 ]
Cdh1 действует как супрессор опухоли.
[ редактировать ]Клетки с дефицитом Cdh1 могут пролиферировать , но накапливать митотические ошибки и испытывать трудности с цитокинезом . [ нужна ссылка ]
Было показано, что APC Cdh1 -опосредованная деградация PIk1 играет важную роль в предотвращении митоза в клетках, имеющих повреждение ДНК. В здоровых клетках Cdh1 остается неактивным от позднего G1 до раннего митоза. Он остается неактивным при раннем митозе и становится активным только при переходе от позднего митоза к G1. Клетка, пострадавшая от повреждения ДНК, обнаруживает активный Cdh1 уже в конце G1 и, следовательно, блокирует вход в митоз. [ нужна ссылка ]
Одна подложка APC Cdh1 представляет собой транскрипционный фактор Ets2 , который активируется сигнальным путем Ras-Raf-MAPK и индуцирует экспрессию циклина D1. Этот путь стимулирует пролиферацию клеток. Было показано, что повышенная экспрессия Ets2 может быть связана с различными типами рака , например, с раком шейки матки или плоскоклеточным раком пищевода . [ 6 ]
Функция Cdh1 в неделящихся клетках
[ редактировать ]Было показано, что АПК Cdh1 активен в тканях мозга и печени взрослых. Похоже, что этот комплекс участвует в росте аксонов , морфологии и пластичности синапсов , а также в обучении и памяти. [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]
Следующая структурная информация основана на белке cdh1 Saccharomyces cerevisiae, также называемом Hct1. Cdh1 является гомологом cdc20 и родственен Frizzy ( дрозофиле ). Белковая последовательность cdh1 состоит из 566 аминокислот и имеет молекулярную массу 62,8 кДа. Cdh1 содержит различные домены, важные для его правильного функционирования, когда он взаимодействует с комплексом APC/c и различными субстратами . [ 9 ]
Активация и привязка APC/c
[ редактировать ]В N-концевой области в положении аминокислот 55–61 белок cdh1 содержит мотив C-Box , необходимый для ассоциации с комплексом APC/c. В частности, остаток R56, по-видимому, важен для связывания с APC/c in vitro и функции Cdh1 in vivo . [ 9 ] [ 10 ]
Cdh1 содержит несколько сайтов фосфорилирования киназы cdc28 . Когда cdh1 гиперфосфорилирован, ассоциация cdh1 с APC/c блокируется, что приводит к неактивной форме cdh1. Активацию можно индуцировать дефосфорилированием через фосфатазу cdc14 , что приводит к связыванию cdh1 с APC/c. [ 9 ] [ 11 ]
Cdh1 также включает поли-Ser в N-концевой области остатков 32-38. В целом боковые цепи серина , треонина и тирозина могут действовать как сайты фосфорилирования для посттрансляционной модификации . В белке cdh1 модификации аминокислот можно обнаружить в остатке 156, представляющем собой фосфосерин, и в остатке 157, представляющем собой фосфотреонин. [ 9 ]
Cdh1 также содержит C-концевой дипептидный мотив Ile - Arg (IR) в остатках 565 и 566, который, как предполагается, связывается с субъединицей Cdc27 APC. [ 9 ] [ 10 ] [ 12 ]
Связывание подложки
[ редактировать ]Cdh1 имеет 7 повторов WD , которые расположены между серединой белка и С- концом. Они имеют консервативную длину ядра от 38 до 43 аминокислот, которые обычно заканчиваются триптофан - аспарагиновой кислотой (WD). Предполагается, что белки-повторы WD образуют круглую структуру бета-пропеллера , которая, как считается, необходима для биологической функции. Предполагается, что повторы WD в cdh1 являются сайтами связывания субстратов APC/c. Таким образом, cdh1, по-видимому, является своего рода линкером между комплексом APC/c и субстратами. Субстраты APC/c содержат D-Box и/или KEN-Box, которые важны для взаимодействия с cdh1. [ 9 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Юнипрот: P53197/Cdh1» . Проверено 13 апреля 2010 г.
- ^ Ли М, Шин Ю.Х., Хоу Л., Хуан Х., Вэй З., Кланн Э., Чжан П. (2008). «Адаптерный белок комплекса Cdh1, способствующего анафазе, необходим для поддержания репликативной продолжительности жизни, а также для обучения и памяти» . Нат. Клеточная Биол . 10 (9): 1083–9. дои : 10.1038/ncb1768 . ПМК 2914158 . ПМИД 19160489 .
- ^ Питерс Дж. М. (2006). «Комплекс / циклосома, способствующий анафазе: машина, предназначенная для разрушения». Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 7 (9): 644–56. дои : 10.1038/nrm1988 . ПМИД 16896351 . S2CID 31962403 .
- ^ Энгельберт Д. (2007). Значение комплекса-активатора анафазы Cdh1 для поддержания генетической целостности клеток человека . Вступительная диссертация на получение докторской степени (диссертация) (на немецком языке). Фрайбургский университет Альберта Людвига.
- ^ Рейс А., Чанг Х.И. , Левассер М., Джонс К.Т. (2006). «Активность APCcdh1 в ооцитах мыши предотвращает вход в первое деление мейоза» . Нат. Клеточная Биол . 8 (5): 539–40. дои : 10.1038/ncb1406 . ПМЦ 2435241 . ПМИД 16715549 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Ли М, Чжан П (2009). «Функция APC/CCdh1 в клеточном цикле и за его пределами» . Подразделение ячейки . 4 :2. дои : 10.1186/1747-1028-4-2 . ПМЦ 2635356 . ПМИД 19152694 .
- ^ Кифер Ф., Арнольд К., Кюнцли М., Бордоли Л., Шведе Т. (2009). «Репозиторий SWISS-MODEL и связанные с ним ресурсы» . Нуклеиновые кислоты Рез . 37 (Проблема с базой данных): D387–92. дои : 10.1093/нар/gkn750 . ПМЦ 2686475 . ПМИД 18931379 .
- ^ Копп Дж., Шведе Т. (январь 2004 г.). «Репозиторий SWISS-MODEL аннотированных трехмерных моделей гомологии структуры белков» . Нуклеиновые кислоты Рез . 32 (Проблема с базой данных): D230–4. дои : 10.1093/nar/gkh008 . ПМК 308743 . ПМИД 14681401 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж «Юнипрот: P53197/Cdh1» . Проверено 10 апреля 2010 г.
- ^ Перейти обратно: а б Торнтон Б.Р., Нг ТМ, Матыскела М.Е., Кэрролл К.В., Морган Д.О., Точиски Д.П. (2006). «Архитектурная карта комплекса, способствующего анафазе» . Генс Дев . 20 (4): 449–60. дои : 10.1101/gad.1396906 . ПМК 1369047 . ПМИД 16481473 .
- ^ Манчадо Э., Эгурен М., Малумбрес М. (2010). «Комплекс/циклосома, способствующий анафазе (APC/C): функции, зависящие от клеточного цикла и независимые от него». Биохим. Соц. Транс . 38 (Часть 1): 65–71. дои : 10.1042/BST0380065 . ПМИД 20074037 . S2CID 1889798 .
- ^ Бертон Дж.Л., Цакраклидес В., Соломон М.Дж. (май 2005 г.). «Сборка комплекса APC-Cdh1-субстрат стимулируется включением коробки разрушения» . Мол. Клетка . 18 (5): 533–42. doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.022 . ПМИД 15916960 .
- ^ Ли Д., Робертс Р. (2001). «Белки с WD-повторами: характеристики структуры, биологическая функция и их участие в заболеваниях человека» . Клетка. Мол. Наука о жизни . 58 (14): 2085–97. дои : 10.1007/PL00000838 . ПМЦ 11337334 . ПМИД 11814058 . S2CID 20646422 .
- ^ Крафт С., Водермайер Х.К., Маурер-Штро С., Эйзенхабер Ф., Петерс Дж.М. (2005). «Пропеллерный домен WD40 Cdh1 действует как рецептор коробки разрушения для субстратов APC/C» . Мол. Клетка . 18 (5): 543–53. doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.023 . ПМИД 15916961 .
- ^ Пфлегер CM, Киршнер МВ (2000). «Ящик KEN: сигнал распознавания APC, отличный от блока D, на который нацелен Cdh1» . Генс Дев . 14 (6): 655–65. дои : 10.1101/gad.14.6.655 . ПМК 316466 . ПМИД 10733526 .