FAT1
| FAT1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FAT1 , CDHF7, CDHR8, FAT, ME5, hFat1, атипичный кадгерин 1 FAT | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 600976 ; МГИ : 109168 ; Гомологен : 66302 ; Генные карты : FAT1 ; OMA : FAT1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Протокадгерин FAT1 — белок , который у человека кодируется FAT1 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Этот ген является ортологом гена жира дрозофилы , который кодирует супрессор опухоли, необходимый для контроля пролиферации клеток во время развития дрозофилы. Генный продукт является членом суперсемейства кадгеринов , группы интегральных мембранных белков, характеризующихся наличием повторов типа кадгерина. Этот ген экспрессируется на высоких уровнях во многих эпителиях плода . Варианты транскрипта, полученные в результате альтернативного сплайсинга и/или использования альтернативного промотора, существуют, но они не были полностью описаны. [ 6 ]
Fat1 Мыши с нокаутом не являются летальными для эмбриона, но детеныши умирают в течение 48 часов из-за аномального слияния отростков подоцитов в почках. У этих мышей с нокаутом Fat1 также наблюдались частично проникающие, но часто серьезные дефекты средней линии, включая голопрозэнцефалию , микрофтальмию - анофтальмию и в редких случаях циклопию . [ 7 ]
Было показано, что мотивы EVH в цитоплазматическом хвосте мышиного Fat1 взаимодействуют с Ena/VASP, а абляция Fat1 с помощью RNAi приводит к снижению клеточной миграции эпителиальных клеток крысы. [ 8 ]
Также было показано, что цитоплазматический хвост Fat1 связывает репрессор транскрипции атрофин в гладкомышечных клетках сосудов крыс. [ 9 ]
На карбоксильном конце FAT1 находится лигандный мотив домена PDZ (PSD95/Dlg1/ZO-1) (-HTEV). Было обнаружено, что Fat1 рыбки данио связывает белковую каракули и регулирует передачу сигналов Hippo. [ 10 ]
Используя клеточную линию человека SHSY5Y в качестве модели нейрональной дифференцировки, было показано, что человеческий FAT1 регулирует компоненты киназы Hippo с потерей FAT1, что приводит к нуклеоцитоплазматическому перемещению TAZ и усилению транскрипции гена-мишени Hippo CTGF. То же исследование также показало, что FAT1 способен регулировать передачу сигналов TGF-бета. [ 11 ]
Было обнаружено, что FAT1 связывает бета-катенин и регулирует передачу сигналов Wnt при колоректальном раке. [ 12 ]
Было обнаружено, что человеческий FAT1 связывает глипикан-3 (GPC3) и регулирует миграцию клеток в клетках рака печени. [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]Ген кадгерина FAT1 человека был клонирован в 1995 году из клеточной линии Т-лейкоза человека (T-ALL) и состоит из 27 экзонов, расположенных на хромосоме 4q34–35. [ 5 ] Структурно белок FAT1 представляет собой однопроходной трансмембранный белок, внеклеточная часть которого состоит из 34 повторов кадгерина, 5 EGF -подобных доменов и ламинин-G- подобного домена. [ 14 ]
Белок FAT1 после трансляции подвергается опосредованному фурином расщеплению S1 с образованием нековалентного гетеродимера до достижения экспрессии на клеточной поверхности, хотя этот процессинг часто нарушается в раковых клетках, которые экспрессируют нерасщепленный FAT1 на клеточной поверхности. [ 15 ]
Кадгерин FAT1 многократно фосфорилируется на своем эктодомене , но фосфорилирование не катализируется FJX1 . [ 16 ] Эктодомен FAT1 также может отделяться с поверхности клетки с помощью шеддазы ADAM10, при этом высвобождение этого эктодомена может стать новым биомаркером рака поджелудочной железы . [ 17 ]
Также было обнаружено, что FAT1 подвергается альтернативному сплайсингу в клетках рака молочной железы, претерпевающих эпителиально-мезенхимальный (ЕМТ) переход с добавлением 12 аминокислот в цитоплазматический хвост. [ 18 ] Подобные варианты сплайсинга также были описаны для мышиного Fat1, где альтернативный сплайсинг цитоплазматического хвоста регулирует миграцию клеток. [ 19 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]Кадгерин FAT1 в разных контекстах приписывался как предполагаемому супрессору опухоли, так и онкогену. Сообщалось о потере гетерозиготности по FAT1 при первичных карциномах полости рта. [ 20 ] и астроцитарные опухоли. [ 21 ] Есть также сообщения о чрезмерной экспрессии FAT1 при различных видах рака, включая рак молочной железы DCIS, [ 22 ] меланома, [ 15 ] и лейкемия. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000083857 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070047 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Данн Дж., Хэнби А.М., Поулсом Р., Джонс Т.А., Шир Д., Чин В.Г. и др. (ноябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и тканевая экспрессия FAT, человеческого гомолога гена жира дрозофилы, который расположен на хромосоме 4q34-q35 и кодирует предполагаемую молекулу адгезии». Геномика . 30 (2): 207–23. дои : 10.1006/geno.1995.9884 . PMID 8586420 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: гомолог опухолевого супрессора FAT FAT (дрозофила)» .
- ^ Чиани Л., Патель А., Аллен Н.Д., французский Констант С (май 2003 г.). «Мыши, у которых отсутствует гигантский протокадгерин mFAT1, демонстрируют аномалии соединения почечных щелей и фенотип частично проникающей циклопии и анофтальмии» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (10): 3575–82. дои : 10.1128/mcb.23.10.3575-3582.2003 . ПМК 164754 . ПМИД 12724416 .
- ^ Мёллер М.Дж., Суфи А., Браун Г.С., Ли Х, Ватцл С., Криц В., Хольцман Л.Б. (октябрь 2004 г.). «Протокадгерин FAT1 связывает белки Ena/VASP и необходим для динамики актина и поляризации клеток» . Журнал ЭМБО . 23 (19): 3769–79. дои : 10.1038/sj.emboj.7600380 . ПМК 522787 . ПМИД 15343270 .
- ^ Хоу Р., Сибинга Н.Е. (март 2009 г.). «Белки-атрофины взаимодействуют с кадгерином Fat1 и регулируют миграцию и ориентацию в гладкомышечных клетках сосудов» . Журнал биологической химии . 284 (11): 6955–65. дои : 10.1074/jbc.M809333200 . ПМЦ 2652288 . ПМИД 19131340 .
- ^ Скулудаки К., Пуетц М., Саймонс М., Курбард Дж.Р., Бёлке С., Хартлебен Б. и др. (май 2009 г.). «Scribble участвует в передаче сигналов Hippo и необходим для нормального развития пронефросов рыбок данио» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (21): 8579–84. Бибкод : 2009PNAS..106.8579S . дои : 10.1073/pnas.0811691106 . ПМЦ 2688978 . ПМИД 19439659 .
- ^ Ахмед А.Ф., де Бок CE, Линц Л.Ф., Пундавела Дж., Зуикр И., Зонтаг Е. и др. (декабрь 2015 г.). «Кадгерин FAT1 действует выше передачи сигналов Hippo через TAZ, регулируя дифференцировку нейронов» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 72 (23): 4653–69. дои : 10.1007/s00018-015-1955-6 . ПМЦ 11113810 . ПМИД 26104008 . S2CID 15861327 .
- ^ Моррис Л.Г., Кауфман А.М., Гонг Й., Рамасвами Д., Уолш Л.А., Цуркан Ш. и др. (март 2013 г.). «Рекуррентная соматическая мутация FAT1 при множественных раковых заболеваниях человека приводит к аберрантной активации Wnt» . Природная генетика . 45 (3): 253–61. дои : 10.1038/ng.2538 . ПМК 3729040 . ПМИД 23354438 .
- ^ Мэн П., Чжан Ю.Ф., Чжан В., Чен Х., Сюй Т., Ху С. и др. (январь 2021 г.). «Идентификация атипичного кадгерина FAT1 как нового белка, взаимодействующего с глипиканом-3, в клетках рака печени» . Научные отчеты . 11 (1): 40. дои : 10.1038/s41598-020-79524-3 . ПМЦ 7794441 . ПМИД 33420124 .
- ^ Садекзаде Э., де Бок С.Э., Торн Р.Ф. (январь 2014 г.). «Спящие гиганты: новая роль жировых кадгеринов в здоровье и болезнях». Обзоры медицинских исследований . 34 (1): 190–221. дои : 10.1002/мед.21286 . ПМИД 23720094 . S2CID 27462828 .
- ^ Jump up to: а б Садекзаде Э., де Бок С.Э., Чжан К.Д., Шипман К.Л., Скотт Н.М., Сонг С. и др. (август 2011 г.). «Двойной процессинг белка кадгерина FAT1 клетками меланомы человека приводит к образованию различных белковых продуктов» . Журнал биологической химии . 286 (32): 28181–91. дои : 10.1074/jbc.M111.234419 . ПМК 3151063 . ПМИД 21680732 .
- ^ Садекзаде Э., де Бок С.Э., О'Доннелл М.Р., Тимофеева А., Бернс Г.Ф., Торн Р.Ф. (сентябрь 2014 г.). «Кадгерин FAT1 многократно фосфорилируется на своем эктодомене, но фосфорилирование не катализируется четырехсуставным гомологом». Письма ФЭБС . 588 (18): 3511–7. дои : 10.1016/j.febslet.2014.08.014 . ПМИД 25150169 . S2CID 23869464 .
- ^ Войталевич Н., Садекзаде Э., Вайс Й.В., Тегерани М.М., Кляйн-Скори С., Хан С. и др. (2014). «Растворимая форма гигантского кадгерина Fat1 высвобождается из клеток рака поджелудочной железы в результате опосредованного ADAM10 отторжения эктодомена» . ПЛОС ОДИН . 9 (3): е90461. Бибкод : 2014PLoSO...990461W . дои : 10.1371/journal.pone.0090461 . ПМЦ 3953070 . ПМИД 24625754 .
- ^ Шапиро И.М., Ченг А.В., Флитцанис Н.К., Бальсамо М., Кондилис Дж.С., Октай М.Х. и др. (август 2011 г.). «Альтернативная программа сплайсинга, управляемая ЕМТ, применяется при раке молочной железы человека и модулирует клеточный фенотип» . ПЛОС Генетика . 7 (8): e1002218. дои : 10.1371/journal.pgen.1002218 . ПМК 3158048 . ПМИД 21876675 .
- ^ Браун Г.С., Крецлер М., Хайдер Т., Флёге Дж., Хольцман Л.Б., Криц В., Мёллер М.Дж. (август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены внутри мигрирующих клеток» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22823–33. дои : 10.1074/jbc.M701758200 . ПМИД 17500054 .
- ^ Накая К., Ямагата Х.Д., Арита Н., Накаширо К.И., Нос М., Мики Т., Хамакава Х. (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-матрицы». Онкоген . 26 (36): 5300–8. дои : 10.1038/sj.onc.1210330 . ПМИД 17325662 . S2CID 22365273 .
- ^ Чосдол К., Мисра А., Пури С., Шривастава Т., Чаттопадхьяй П., Саркар С. и др. (январь 2009 г.). «Частая потеря гетерозиготности и изменение экспрессии гена-кандидата-супрессора опухоли 'FAT' в астроцитарных опухолях человека» . БМК Рак . 9 :5. дои : 10.1186/1471-2407-9-5 . ПМК 2631005 . ПМИД 19126244 .
- ^ Кваэпила Н., Бернс Г., Леонг А.С. (апрель 2006 г.). «Иммуногистологическая локализация белка FAT1 человека (hFAT) при 326 случаях рака молочной железы. Играет ли эта молекула адгезии роль в патогенезе?». Патология . 38 (2): 125–31. дои : 10.1080/00313020600559975 . ПМИД 16581652 . S2CID 36772164 .
- ^ де Бок С.Э., Арджманд А., Моллой Т.Дж., Боун С.М., Джонстон Д., Кэмпбелл Д.М. и др. (май 2012 г.). «Кадгерин Fat1 сверхэкспрессируется и является независимым прогностическим фактором выживаемости в парных образцах диагноз-рецидив острого лимфобластного лейкоза-предшественника B». Лейкемия . 26 (5): 918–26. дои : 10.1038/leu.2011.319 . ПМИД 22116550 . S2CID 205194465 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД 8889548 .
- Мацуёси Н., Танака Т., Тода К., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Идентификация новых кадгеринов, экспрессируемых в клетках меланомы человека» . Журнал исследовательской дерматологии . 108 (6): 908–13. дои : 10.1111/1523-1747.ep12292703 . ПМИД 9182820 .
- Мацуёси Н., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Множественные кадгерины экспрессируются в фибробластах человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 235 (2): 355–8. дои : 10.1006/bbrc.1997.6707 . ПМИД 9199196 .
- Диас Нето Э., Корреа Р.Г., Верёвски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В. и др. (март 2000 г.). «Секвенирование транскриптома человека с помощью меток последовательности, экспрессируемых ORF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (7): 3491–6. Бибкод : 2000PNAS...97.3491D . дои : 10.1073/pnas.97.7.3491 . ПМК 16267 . ПМИД 10737800 .
- Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Г.Дж. и др. (июнь 2004 г.). «Описание характеристик транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природная биотехнология . 22 (6): 707–16. дои : 10.1038/nbt971 . ПМИД 15146197 . S2CID 27764390 .
- Таноуэ Т., Такеичи М. (май 2004 г.). «Кадгерин Fat1 млекопитающих регулирует динамику актина и межклеточный контакт» . Журнал клеточной биологии . 165 (4): 517–28. дои : 10.1083/jcb.200403006 . ПМК 2172355 . ПМИД 15148305 .
- Сузуки Ю., Ямасита Р., Широта М., Сакакибара Ю., Чиба Дж., Мидзусима-Сугано Дж. и др. (сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши обнаруживает гомологичную блочную структуру в областях промотора» . Геномные исследования . 14 (9): 1711–8. дои : 10.1101/гр.2435604 . ПМК 515316 . ПМИД 15342556 .
- У Цю (апрель 2005 г.). «Сравнительная геномика и диверсифицирующий отбор кластерных генов протокадгеринов позвоночных» . Генетика . 169 (4): 2179–88. doi : 10.1534/genetics.104.037606 . ПМЦ 1449604 . ПМИД 15744052 .
- Мэгг Т., Шрайнер Д., Солис Г.П., Баде Э.Г., Хофер Х.В. (июль 2005 г.). «Процессинг человеческого протокадгерина Fat1 и транслокация его цитоплазматического домена в ядро». Экспериментальные исследования клеток . 307 (1): 100–8. doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.006 . ПМИД 15922730 .
- Блер И.П., Четкути А.Ф., Баденхоп Р.Ф., Шимон А., Мозес М.Дж., Адамс Л.Дж. и др. (апрель 2006 г.). «Позиционное клонирование, ассоциативный анализ и исследования экспрессии предоставляют сходные доказательства того, что ген кадгерина FAT содержит аллель предрасположенности к биполярному расстройству» . Молекулярная психиатрия . 11 (4): 372–83. дои : 10.1038/sj.mp.4001784 . ПМИД 16402135 .
- Шрайнер Д., Мюллер К., Хофер Х.В. (октябрь 2006 г.). «Внутриклеточный домен человеческого протокадгерина hFat1 взаимодействует с белками сигнального каркаса Гомера». Письма ФЭБС . 580 (22): 5295–300. дои : 10.1016/j.febslet.2006.08.079 . ПМИД 16979624 . S2CID 10267922 .
- Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф., Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 . S2CID 7827573 .
- Накая К., Ямагата Х.Д., Арита Н., Накаширо К.И., Нос М., Мики Т., Хамакава Х. (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-матрицы». Онкоген . 26 (36): 5300–8. дои : 10.1038/sj.onc.1210330 . ПМИД 17325662 . S2CID 22365273 .
- Браун Г.С., Крецлер М., Хайдер Т., Флёге Дж., Хольцман Л.Б., Криц В., Мёллер М.Дж. (август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены внутри мигрирующих клеток» . Журнал биологической химии . 282 (31): 22823–33. дои : 10.1074/jbc.M701758200 . ПМИД 17500054 .