Микробициды для инфекций, передаваемых половым путем

Тенофовир

Клинические данные
Код ATC	J05AF07
Юридический статус
Юридический статус	Великобритания : POM (только рецепт) США : только ℞
Идентификаторы
показывать Имя IUPAC {(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]oxy}methyl)phosphonic acid
Номер CAS	147127-20-6  И
Chemspider	никто
НЕКОТОРЫЙ	W4HFE001U5
Химические и физические данные
Формула	C 9 H 14 N 5 O 4 P
Молярная масса	287.216  g·mol −1
Не И  (что это?)   (проверять)

Микробициды для инфекций, передаваемых половым путем, представляют собой фармакологические агенты и химические вещества , которые способны убивать или уничтожать определенные микроорганизмы , которые обычно вызывают инфекцию, передаваемую половым путем (например, вирус иммунодефицита человека ).

Микробициды представляют собой разнообразную группу химических соединений , которые оказывают свою активность различными механизмами действия . Разрабатываются и протестируются несколько соединений на их микробицидную активность в клинических испытаниях . Микробициды могут быть сформулированы в различных системах доставки , включая гели , кремы , лосьоны , аэрозольные спреи , таблетки или пленки (которые должны использоваться вблизи времени полового акта ), а также губки и вагинальные кольца (или другие устройства, которые выпускают активные ингредиенты (ы) в течение более длительного периода). Некоторые из этих агентов разрабатываются для вагинального применения и для прямой кишки, которые занимаются анальным сексом .

Хотя существует много подходов к предотвращению инфекций, передаваемых половым путем в целом (и ВИЧ в частности), современных методов не было достаточным для остановки распространения этих инфекций (особенно среди женщин и людей в менее развитых странах ). Сексуальное воздержание не является реалистичным вариантом для женщин, которые хотят родить детей, или которые подвергаются риску сексуального насилия . В таких ситуациях использование микробицидов может обеспечить как первичную защиту (в отсутствие презервативов ), так и вторичная защита (если презерватив ломается или ускользает во время полового акта). Есть надежда, что микробициды могут быть безопасными и эффективными для снижения риска передачи ВИЧ во время сексуальной активности с зараженным партнером.

Механизмы действия

Моющие средства

Моющие средства и микробициды поверхностно-активного вещества, такие как нексинокнол-9 , додецилсульфат натрия и опытная (1,0% C31G), действуют путем нарушения вирусной оболочки , капсида или липидной мембраны микроорганизмов. Поскольку микробициды моющих средств также убивают клетки -хозяева и нарушают барьерную функцию здоровых поверхностей слизистой оболочки , они менее желательны, чем другие агенты. Кроме того, клинические испытания не продемонстрировали, что эти агенты эффективны при предотвращении передачи ВИЧ. Следовательно, лабораторные и клинические испытания, проверяющие этот класс продуктов, поскольку микробициды в значительной степени прекращались.

Усильники защиты влагалища

влагалища Здоровый рН , как правило, довольно кислый , с значением pH около 4. Однако щелочный рН спермы может нейтрализовать pH влагалища. Один потенциальный класс микробицидов действует за счет снижения рН вагинальной секреции , что может убивать (или иным образом инактивировать) патогенные микроорганизмы. Одним из таких агентов является Buffergel , спермицидный и микробицидный гель, разработанный для поддержания естественной защитной кислотности влагалища. Кандидаты в этой категории (включая Buffergel) оказались неэффективными в предотвращении ВИЧ -инфекции.

Полианионы

Сульфат целлюлозы (также известный как сульфатная целлюлоза или сульфоцеллюлоза)

Полианионная себя категория микробицидов включает в каррагиенаны . Каррагиенаны представляют собой семейство линейных сульфатированных полисахаридов, химически связанных с гепаранским сульфатом , которое многие микробы используют в качестве биохимического рецептора для начального прикрепления к клеточной мембране . Таким образом, Каррагенан и другие микробициды его класса действуют как рецепторы приманки для связывания вируса .

Препараты Carrageenan (такие как 0,5% Pro 2000 и 3% вагинальных гелей из вагинальных вагинальных вагинальных вагинальных) не смогли продемонстрировать эффективность в предотвращении передачи ВИЧ в фазы III клинических многоцентровых исследованиях . Pro 2000 был продемонстрирован как безопасный, но он не снизил риск инфекции ВИЧ у женщин (как объяснено в результатах испытаний MDP 301, опубликованных в декабре 2009 года). Аналогичным образом, исследование эффективности Фазы III Carraguard показало, что препарат был безопасным для использования, но неэффективным в предотвращении передачи ВИЧ у женщин.

Сульфат целлюлозы является еще одним микробицидом, обнаруживаемым неэффективным в предотвращении передачи ВИЧ. 1 февраля 2007 года Международное общество СПИДа объявило, что два исследования III фазы по были целлюлозе остановлены, поскольку предварительные результаты предполагают потенциальный повышенный риск ВИЧ у женщин, которые использовали это соединение. Не существует удовлетворительного объяснения того, почему применение сульфата целлюлозы было связано с более высоким риском инфекции ВИЧ, чем плацебо . Согласно обзору кандидатов на лекарство от микробидов Всемирной организацией здравоохранения 16 марта 2007 года, находится большое количество соединений (более 60 в начале 2007 года) находится в стадии разработки; В начале этого года шли пять испытаний на фазе III, которые были в процессе тестирования различных составов.

Наноразмерные дендримеры

Химическая структура дендримеров обычно симметрична вокруг ядра и часто принимает сферическую трехмерную морфологию .

Vivagel - это сексуальная смазка с антивирусными свойствами, изготовленными австралийской фармацевтической компанией Starpharma. Активный ингредиент представляет собой наноразмерную дендримерную молекулу (которая связывается с вирусами и не позволяет им влиять на клетки организма). Экспериментальные результаты с Vivagel указывают на эффективность 85–100% при блокировании передачи как ВИЧ, так и генитального герпеса у обезьян макаки . Он прошел фазы испытаний на животных процесса одобрения наркотиков в Австралии и Соединенных Штатах, за которыми последующие тесты на безопасность человека. Национальные институты здравоохранения и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний выделили гранты на общую сумму 25,7 млн. Долл. США за развитие и тестирование Vivagel. Vivagel разрабатывается в качестве отдельного геля для микробицидов и внутридонального микробицида. Это также оценивается для использования в презервативах. Есть надежда, что Vivagel предоставит дополнительный ресурс для смягчения пандемии по борьбе с к югу от Сахары .

Также надеется, что микробициды будут блокировать передачу ВИЧ и других инфекций, передаваемых половым путем, например, те, которые вызваны определенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) и вирусами простого герпеса (ВГС). В 2009 году Starpharma опубликовала свои результаты для исследования, изучающего противовирусную активность Vivagel в отношении ВИЧ и HSV у людей, протестировав шейно-вагинальные образцы in vitro (в пробирке). Соединение показало высокий уровень эффективности в отношении ВИЧ и ВПГ. Хотя результаты обнадеживают, исследование не оценило эффект Вивагеля в организме. До сих пор неизвестно, что значат результаты для женщин, которые будут использовать продукт в реальных условиях; Например, влияние полового акта (или спермы) на гель (который часто влияет на защитные свойства препарата) неизвестно. Исследование Caprisa 004 продемонстрировало, что актуальный гель Tenofovir обеспечил 51% защиту от HSV-2.

Антиретровирус

Исследователи начали сосредотачиваться на другом классе микробицидов, антиретровирусных (ARV) агентов. ARV работают либо, предотвращая попадание вируса ВИЧ в клетку -хозяине или предотвращая его репликацию после того, как он уже вступил. Примеры препаратов ARV, испытываемых на профилактику, включают в себя тенофовир , дапивирин ( дневника дневникового вещества ингибитор ВИЧ в обратной транскриптазы ) и UC-781. Эти микробициды следующего поколения привлекли внимание и поддержку, потому что они основаны на тех же препаратах ARV, которые в настоящее время используются для расширения выживания (и улучшения качества жизни) ВИЧ-позитивных людей. ARV также используются для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ от матери к ребенку во время родов и используются для предотвращения развития ВИЧ -инфекции сразу после воздействия вируса. Такие соединения на основе ARV могут быть сформулированы в местные микробициды, которые должны вводить локально в прямой кишке или влагалище или системно посредством пероральных или инъекционных составов ( профилактика до воздействия ). Микробициды на основе ARV могут быть сформулированы как вагинальные кольца, гели и пленки длительного действия. Результаты первого исследования эффективности микробицида на основе ARV, Caprisa 004, протестировало 1% тенофовира в гелевой форме для предотвращения передачи ВИЧ мужчин и женского пола. Исследование показало, что гель (который был применен местно к влагалище), был эффективен на 39% для предотвращения передачи ВИЧ. Caprisa 004 был 12-м исследованием по эффективности микробидов, которое было завершено, и первым, кто продемонстрировал значительное снижение передачи ВИЧ. Результаты этого исследования являются статистически значимыми и дают доказательства концепции , что ARV, местные применения к слизистой оболочке влагалища, могут обеспечить защиту от ВИЧ (и других) патогенов .

Составы

Большинство микробицидов первого поколения были сформулированы в виде полусмысленных систем, таких как гели, таблетки, пленки или кремы, и были разработаны для применения во влагалище перед каждым актом. Тем не менее, вагинальные кольца могут обеспечить долгосрочное контролируемое высвобождение лекарств от микробидов. Составы длительного действия, такие как вагинальные кольца, потенциально выгодны, поскольку их можно легко использовать, требуя замены только один раз в месяц. Эта простота использования может оказаться очень важной, чтобы убедиться, что продукты используются правильно. В 2010 году международное партнерство по микробицидам начало первое исследование в Африке, чтобы проверить безопасность и приемлемость вагинального кольца, содержащего дапивирин. Препараты также могут вводить системно через инъекционные или устные составы, известные как Prep. Инъекционные составы могут быть желательными, поскольку их можно вводить нечасто, возможно, раз в месяц. Вполне вероятно, однако, что такие продукты должны быть внимательно следить и будут доступны только посредством рецепта. Этот подход также несет риск появления устойчивых к ARV штаммов ВИЧ.

Значительное количество мужчин, которые занимаются сексом с мужчинами в развитых странах, используют смазки, содержащие нексинол-9. Это говорит о том, что они могут быть восприимчивы к концепции использования местных ректальных микробицидов, если такие продукты станут коммерчески доступными. Тем не менее, развитие ректальных микробицидов не так продвинуто, как у влагалищных микробицидов. Одна из причин этого заключается в том, что прямая кишка имеет более тонкий эпителий, большую площадь поверхности и более низкую степень эластичности, чем у влагалища. Из -за этих факторов, микробицидный препарат, который эффективен при применении влагалища, может иметь различную степень эффективности при применении ректально. В январе 2010 года Национальный институт здравоохранения присудил два гранта на общую сумму 17,5 млн. Долл. США в Университет Питтсбурга для финансирования исследований в ректальных микробицидах. Это исследование будет включать исследования приемлемости продукта ректальных микробицидов с гомосексуальными мужчинами в возрасте от 18 до 30 лет.

В конечном счете, успешные актуальные микробициды могут одновременно использовать несколько способов действия. Фактически, составы длительного действия, такие как вагинальные кольца, могут обеспечить технологию, необходимую для доставки нескольких активных ингредиентов с различными механизмами действия.

Завершены клинические испытания

Основной прорыв в области исследований микробидов, объявленный в июле 2010 года, сообщил, что гель микробицидов на базе ARV может частично предотвратить ВИЧ. Испытание, проведенное Центром по программе исследований СПИДа в Южной Африке (CAPRISA), проведенное в Южной Африке, продемонстрировало, что ARV Tenofovir, когда использовался в вагинальном геле, был эффективен на 39% для предотвращения передачи ВИЧ от мужчин во время секс

Тенофовир гель

Химическая структура тенофовира

В июле 2010 года Центр программы исследований СПИДа в Южной Африке (CAPRISA) опубликовал результаты исследования, устанавливающего доказательство концепции того, что актуальное микробицид на основе ARV может снизить вероятность передачи ВИЧ. Испытание, Caprisa 004 , было проведено среди 889 женщин, чтобы оценить способность 1% геля Tenofovir предотвратить передачу ВИЧ мужчин и женского пола. Исследование показало, что на 39% более низкую частоту инфекции ВИЧ у женщин с использованием 1% геля Tenofovir по сравнению с женщинами, использующими гель плацебо. Кроме того, было показано, что гель Tenofovir был безопасен в соответствии с тестированием. Результаты исследования CAPRISA 004 предоставляют статистически значимые доказательства того, что ARV, местные, применяемые к слизистой оболочке влагалища, могут обеспечить защиту от ВИЧ и (потенциально) другие патогены. Во время исследования 38 женщин, которые использовали гель Tenofovir, приобрели ВИЧ и 60 женщин, которые использовали гель плацебо, стали ВИЧ-инфицированными. У женщин, которые приобрели ВИЧ-инфекцию, не было обнаружено, что устойчивый вирус не был обнаружен в отношении ВИЧ. В дополнение к демонстрации эффективности в отношении ВИЧ, Caprisa 004 обнаружила доказательства того, что Tenofovir Gel также предотвращает передачу вируса простого герпеса типа 2 (HSV-2). HSV-2-это пожизненная, неизлечимая инфекция, которая может зарабатывать инфицированные вирусом в два-три раза больше шансов приобрести ВИЧ. Данные, собранные в ходе исследования Caprisa 004, показывают, что гель Tenofovir обеспечил 51% защиту от HSV-2. Тенофовир, разработанный Gilead Sciences, является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (NRTI), который мешает репликации ВИЧ и одобрен в форме таблетки для использования в сочетании с другими ARV для лечения ВИЧ. Caprisa 004 была сотрудничеством между Caprisa, Family Health International и Conrad . Он финансировался Агентством Соединенных Штатов по международному развитию (USAID) и Южноафриканским Агентством по технологическим инновациям в области науки и технологий .

Pro 2000

См. Также: Pro 2000

Химическая структура молекулы MDP1

Результаты, опубликованные в феврале 2009 года, из клинического испытания Pro 2000 ( Indevus Pharmaceuticals ), геля из вагинального микробицида (0,5%), вызвали надежду, что это может обеспечить скромную защиту от ВИЧ. Результаты более крупного испытания, опубликованного в декабре 2009 года, показали, что Pro 2000 был безопасен в соответствии с введением, но был неэффективен в снижении риска инфекции ВИЧ. Это исследование (MDP 301) было спонсировано Программой разработки микробицидов. MDP 301 был проведен в Южной Африке, Танзании, Уганде и Замбии с более чем 9300 женщинами -добровольцами. Не было обнаружено существенной разницы в количестве женщин, которые заразились ВИЧ в группе, данный Pro 2000 по сравнению с группой, данный плацебо. Хотя это исследование не привело к эффективному продукту, оно послужило моделью для будущих испытаний по ВИЧ-профилактике; Он предоставил научную информацию и уроки от своего компонента социальной науки, вовлеченность сообщества и подготовка, проведенные персоналом испытаний.

Каррагинан

Carrageenan может предотвратить передачу HPV и HSV, но не ВИЧ. Смотрите Carrageenan#Медицинское использование

Клиническое исследование фазы III для Каррагуарда из Каррагинана показало, что оно не оказывало статистического влияния на ВИЧ-инфекцию, согласно результатам, опубликованным в 2008 году. Исследование показало, что гель был безопасным, без побочных эффектов или повышенных рисков. Испытание также предоставило информацию о моделях использования участников испытания.

Нексинол-9

Ноноксинол-9 , спермицид , неэффективен в качестве местного микробицида при предотвращении ВИЧ-инфекции. Хотя было показано, что инноксинол-9 увеличивает риск инфекции ВИЧ, когда они часто используются женщинами с высоким риском инфекции, он остается вариантом контрацепции для женщин с низким риском.

Текущее исследование

Предпринимаются усилия по разработке безопасных и эффективных местных микробицидов. Несколько различных гелевых составов в настоящее время проходят тестирование в исследованиях клинической эффективности фазы III, и около двух десятков других продуктов находятся на различных этапах развития. Результаты Caprisa 004, хотя и многообещающие, возможно, потребуется подтвердить другие клинические испытания до того, как для общественности будет предоставлен гель для микробидов. Это решение зависит от регулирующих органов, особенно в Южной Африке. В 2013 году, проведенное голосовое исследование (MTN 003), еще одно крупномасштабное исследование, планируется выпустить результаты. Голос оценивает три различных стратегии по предотвращению ВИЧ у женщин: один микробицид на основе АРВ и две схемы, состоящие из пероральных АРВ на ежедневной основе. Голосовое исследование проверяет 1% тенофовирского вагинального геля в составе один раз в день. В настоящее время неизвестно, будет ли голос считаться подтверждающим испытанием для Caprisa 004, в котором использовалась другая стратегия дозирования. Продукты, известные как профилактика предварительного экспозиции, или подготовка, также испытываются на различных этапах процесса разработки. Эти продукты, вводимые перорально или через инъекцию, будут содержать ARV для защиты ВИЧ-негативных людей от заражения. Люди получат ARV, прежде чем они подвергались воздействию ВИЧ, с целью снижения риска или предотвращения инфекции. Одним из потенциальных преимуществ PREP является то, что человек может использовать его автономно (без необходимости вести переговоры с партнером), и он не зависит от времени пола. Есть надежда, что те, кто не сможет договориться о использовании презервативов со своими сексуальными партнерами, смогут снизить риск инфекции ВИЧ с использованием перорального (или инъекционного) профилактического препарата. Текущие кандидаты на подготовку к разработке включают в себя тенофовир и Truvada (комбинация двух соединений ARV, тенофовира и эмтрицитабина). Одним из потенциальных рисков подхода к приготовлению является то, что лекарства, присутствующие в системном кровообращении, могут со временем создавать устойчивые к АРВ штаммы ВИЧ.

Социальные факторы

Презервативы являются эффективным методом блокировки передачи большинства инфекций, передаваемых половым путем (с заметным исключением ВПЧ). Тем не менее, различные социальные факторы (включая, помимо прочего, сексуальное нарушение женщин во многих культурах) ограничивают осуществимость использования презервативов. Таким образом, актуальные микробициды могут обеспечить полезную альтернативу презервативам, инициированную женщиной.

Некоторые африканские культуры к югу от Сахары рассматривают вагинальную смазку как нежелательную. Поскольку некоторые актуальные составы микробицида, в настоящее время находящиеся в стадии разработки, функционируют как смазочные материалы, такие традиции «сухого секса» могут представлять собой препятствие для реализации актуальных микробицидных программ. Недавние данные о приемлемости продукта, однако, показывают, что многие мужчины и женщины любят использовать гели во время секса, которые будут содержать микробицидное лекарство.

Смотрите также

• Антисептики
• Целлюлоза сульфат
• Ректальный микробицид
• Супрамолекулярная химия
• Тенофовир

Внешние ссылки

• Авак