Тенофовир Дизопроксил
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ t n an oʊ f ɪ vɪər ˌ d ɪ s man ˈprɑːksəl/ |
| Торговые названия | Вирида, другие |
| Другие имена | Автобус (POC) PMPA |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | A602018 |
| Данные лицензии | |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Уст в уст |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 25% |
| Метаболизм | Эфирный гидролиз |
| Метаболиты | Тенофовир |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Niaid Chemdb | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.129.993 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 19 H 30 N 5 O 10 P |
| Молярная масса | 519.448 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 9- (2-фосфонил-метоксипропиопия) аденин (PMPA) |
| MedlinePlus | A602018 |
| Код ATC |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание белка | <1% |
| Метаболизм | Фосфорилирование |
| Метаболиты | Тенофовир дифхосфат ( активный метаболит ) |
| Устранение полураспада | 17 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Echa Infocard | 100.129.993 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 9 H 14 N 5 O 4 P |
| Молярная масса | 287.216 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Defovir Disoproxil , продаваемый под торговой маркой Viread, среди прочего, является лекарством, используемым для лечения хронического гепатита B , а также для предотвращения и лечения ВИЧ/СПИДа . [ 4 ] Обычно рекомендуется для использования с другими антиретровирусными. [ 4 ] Он может быть использован для профилактики ВИЧ/СПИДа среди тех, кто подвергается высокому риску до воздействия, и после травмы или другого потенциального воздействия. [ 4 ] Он продается как сам по себе, так и вместе в комбинациях, таких как Emtricitabine/Tenofovir , Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir , [ 4 ] и Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir . [ 5 ] Он не вылечивает ВИЧ/СПИД или гепатит Б. [ 4 ] [ 6 ] Он доступен в рот как таблетку или порошок. [ 4 ]
Общие побочные эффекты включают тошноту, сыпь, диарею, головную боль, боль, депрессию и слабость. [ 4 ] Тяжелые побочные эффекты включают высокий лактат крови и увеличенную печень . [ 4 ] Нет абсолютных противопоказаний. [ 4 ] Это часто рекомендуется во время беременности и, по -видимому, безопасно. [ 4 ] Это ингибитор обратной транскриптазы нуклеотидов и работает путем уменьшения способности вирусов реплицироваться. [ 4 ]
Тенофовир был запатентован в 1996 году и утвержден для использования в Соединенных Штатах в 2001 году. [ 7 ] Это в списке основных лекарств Всемирной организации здравоохранения . [ 8 ] Он доступен в Соединенных Штатах как общее лекарство по состоянию на 2017 год. [ 9 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Дизопроксил тенофовира используется для ВИЧ-1 инфекции и хронического лечения гепатита В. Для инфекции ВИЧ-1 тенофовир показан в сочетании с другими антиретровирусными агентами для людей 2 года и старше. Для пациентов с хроническим гепатитом В тенофовир показан для пациентов в возрасте 12 лет и старше. [ 10 ]
Снижение риска ВИЧ
[ редактировать ]Тенофовир может быть использован для профилактики ВИЧ у людей, которые подвергаются высокому риску инфекции за счет сексуальной передачи или инъекционного употребления наркотиков. Кокрановский обзор изучил использование тенофовира для профилактики ВИЧ до воздействия и обнаружил, что как Тенофовир, так и комбинация тенофовира/эмтрицитабина снижали риск заражения ВИЧ для пациентов с высоким риском. [ 11 ] Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) также провели исследование в партнерстве с Министерством здравоохранения Таиланда , чтобы выяснить эффективность предоставления людям, которые незаконно вводят лекарства с ежедневными дозами тенофовира в качестве меры профилактики . Результаты показали снижение частоты вируса на 48,9% среди группы субъектов, которые получали препарат по сравнению с контрольной группой, которая получила плацебо . [ 12 ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Дизопроксил Tenofovir, как правило, хорошо переносится с низким уровнем прекращения численности ВИЧ и хронической популяции гепатита В. [ 13 ] Не существует противопоказаний для использования этого препарата. [ 10 ] Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами из -за использования дизопроксила тенофовира были головокружение, тошнота и диарея. [ 13 ] Другие побочные эффекты включают депрессию, нарушения сна, головную боль, зуд, сыпь и лихорадку. США Предупреждение предостерегает потенциал наступления лакцинового ацидоза или повреждения печени из -за использования тенофовирского дизопроксила. [ 14 ]
Долгосрочное использование тенофовира дикопроксила связано с нефротоксичностью и потерей костной массы. Представление нефротоксичности может показаться синдромом Фанкони , острой повреждением почек или снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). [ 15 ] Прекращение дизопроксила тенофовира потенциально может привести к обращению с нарушениями почек. Нефротоксичность может быть связана с накоплением проксимальных канальцев дизопроксила тенофовира, приводящего к повышенным концентрациям в сыворотке. [ 13 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Тенофовир взаимодействует с ингибиторами протеазы диданозина и ВИЧ-1. Тенофовир увеличивает концентрации диданозина и может привести к побочным эффектам, таким как панкреатит и невропатия . Тенофовир также взаимодействует с ингибиторами протеазы ВИЧ-1, такими как атазанавир , путем снижения концентраций атазанавира, одновременно увеличивая концентрации тенофовира. [ 10 ] Кроме того, поскольку Тенофовир выделяется почками, лекарства, которые нарушают функцию почек, также могут вызвать проблемы. [ 16 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]ДЕЙНОФОВИР ДИСОПРОХИЛ-это нуклеотидный аналоговый ингибитор обратной транскриптазы (NTRTI). [ 17 ] Он избирательно ингибирует вирусную обратную транскриптазу , решающий фермент в ретровирусах, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) , при этом демонстрирует ограниченное ингибирование ферментов человека, таких как ДНК -полимеразы α, β и митохондриальная ДНК -полимераза γ. [ 10 ] [ 17 ] In vivo tenofovir disoproxil fumarate превращается в Tenofovir, ациклический аналог дезоксиаденозина 5'-монофосфата (DEAM). Тенофовир не имеет гидроксильной группы в положении, соответствующем 3 'углероду влажного, что предотвращает образование 5' -3' фосфодиестерной связи, необходимой для удлинения цепи ДНК. [ 17 ] После включения в растущую цепь ДНК, Тенофовир вызывает преждевременное прекращение транскрипции ДНК, предотвращая репликацию вируса. [ 17 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Defovir Disoproxil - это пролекарство , которое быстро поглощается из кишечника и расщепляется, чтобы высвободить Tenofovir. [ 10 ] Внутри клеток тенофовир фосфорилируется до тенофовирского дифхосфата (который аналогичен трифосфату , поскольку сам тенофовир уже имеет один остаток фосфоната ), активное соединение, которое ингибирует обратную транскриптазу посредством завершения цепи. [ 16 ] [ 17 ]
У людей натощак биодоступность составляет 25%, а самая высокая концентрация в плазме в крови достигается через один час. [ 17 ] При взятии с жирной пищей, самые высокие концентрации в плазме достигаются через два часа, а площадь под кривой увеличивается на 40%. [ 17 ] Это ингибитор цитохрома P450 1A2. [ 18 ]
Тенофовир в основном выделяется через почки, как путем клубочковой фильтрации , так и путем канальческой секреции с использованием транспортных белков OAT1 , OAT3 и ABCC4 . [ 16 ]
Обнаружение в жидкостях тела
[ редактировать ]Тенофовир может быть измерен в плазме с помощью жидкой хроматографии. Такое тестирование полезно для мониторинга терапии и для предотвращения накопления лекарств и токсичности у людей с проблемами почек или печени. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
Химия
[ редактировать ]Тенофовир является производным аденина , и это была химическая отправная точка для его первого опубликованного синтеза [ 22 ] который был включен в патенты на соединение. [ 23 ] Во время разработки лекарств внимание переключилось на производное фосфонатного эфира , Tenofovir Disoproxil, который был предметом обширной химии процессов для обеспечения жизнеспособного производственного маршрута.
Аденин сначала реагирует с хиральной версией пропилен -карбоната с R абсолютной конфигурацией , используя гидроксид натрия в качестве основания . В этих условиях реакция является региоселективной , а алкилирование происходит исключительно в кольце имидазола , и при менее закрепленном углероде диоксолана . На втором этапе гидроксильная группа реагирует с производным фосфоновой кислоты с использованием террт -бутиллития в качестве основания для обеспечения селективного олкилирования о -алкилирования с образованием эфирной связи. Тенофовир образуется, когда группа диэтилфосфоната преобразуется в его кислоту с использованием триметилсилилхлорида в присутствии бромида натрия, еще дальнейшего уточнения исходного производственного пути. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] Синтез альтернативного эфира в тенофовире дисопроксил завершается алкилированием с соответствующим производным хлорметилового эфира , и это может быть очищено в качестве фумаратной соли. [ 24 ]
История
[ редактировать ]Тенофовир был изначально синтезирован Антонином Холи в Институте органической химии и биохимии Чехословацкой академии наук в Праге . Патент, поданный в 1986 году, не упоминает о потенциальном использовании соединения для лечения ВИЧ -инфекции, но претендует на активность против вируса простого герпеса . [ 23 ]
В 1985 году De Clercq и Holý описали активность PMPA против ВИЧ в клеточной культуре. [ 27 ] Вскоре после этого сотрудничество с биотехнологической компанией Gilead Sciences привело к исследованию потенциала PMPA в качестве лечения пациентов, инфицированных ВИЧ. В 1997 году исследователи из Галаада и Калифорнийского университета Сан-Франциско продемонстрировали, что тенофовир проявляет анти-ВИЧ-эффекты у людей при дозировке подкожной инъекцией. [ 28 ]
Первоначальная форма тенофовира, используемой в этих исследованиях, имела ограниченный потенциал для широко распространенного использования, поскольку он плохо проникал в клетки и не была поглощена, когда дается во рту. Gilead разработал пропорциональную версию Tenofovir, Tenofovir Disoproxil. Эта версия Tenofovir часто называют просто «тенофовиром». В этой версии препарата два отрицательных заряда группы фосфорной кислоты тенофовир маскируются, что усиливает поглощение полости рта.
Дизопроксил тенофовира был одобрен в США в 2001 году, для лечения ВИЧ, а в 2008 году для лечения хронического гепатита В. [ 29 ] [ 30 ]
Лекарственные формы
[ редактировать ]Тенофовир Дизопроксил может быть взят в рот и продается под торговой маркой Viread, среди прочего. [ 31 ] Defovir Disoproxil-это пропиточная форма фосфоната Tenofovir, которая освобождается внутриклеточно и преобразуется в дисфофат Tenofovir. [ 32 ] Он продается Gilead Sciences (как Fumarate , сокращенно TDF). [ 33 ]
Тенофовир Дизопроксил также доступен в таблетках, которые объединяют ряд противовирусных препаратов в одну дозу. Хорошо известные комбинации включают Atripla (Tenofovir disoproxil/emtricitabine/efavirenz), Complera (tenofovir disoproxil/emtricitabine/rilpivirine), Stribild (tenofovir disoproxil/emtriciteabine/elvitegravir/emprabine/emprovirroabine/emprabine/emprovirbine) и truvadabine (tenofovire-empire-empirobine) и truvadabine (tenofovire-empire-empirobine) и truvadabine. [ 31 ]
Gilead создал вторую форму активного лекарственного средства, Tenofovir Diphosphate, называемый Tenofovir Alafenamide . Он отличается от тенофовира дисопроксила из -за его активации в лимфоидных клетках . Это позволяет активным метаболитам накапливаться в этих клетках, что приводит к более низкому системному воздействию и потенциальной токсичности. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный «Список всех наркотиков с FDA-источниками с предупреждениями о черном ящике (используйте загрузку полных результатов и просмотр ссылок на запросы.)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 года .
- ^ «Рецептурные лекарства: регистрация новых универсальных лекарств и биологических лекарств, 2017» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года . Получено 30 марта 2024 года .
- ^ "Viread Epar" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 5 февраля 2002 г. Получено 25 мая 2024 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k «Тенофовир Дизопроксил Фумарат» . Американское общество фармацевтов в области здравоохранения. Архивировано с оригинала 30 ноября 2016 года . Получено 29 ноября 2016 года .
- ^ «Стрибильд» . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 6 февраля 2022 года .
- ^ Martin P, Lau DT, Nguyen MH, Janssen HL, Dieterich DT, Peters MG, et al. (Ноябрь 2015). «Алгоритм лечения для лечения хронической инфекции вируса гепатита В в Соединенных Штатах: обновление 2015 года». Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 13 (12): 2071–87.e16. doi : 10.1016/j.cgh.2015.07.007 . PMID 26188135 .
- ^ Фишер Дж., Ганеллин К.Р. (2006). Аналоговое обнаружение лекарств . Джон Уайли и сыновья. п. 505. ISBN 9783527607495 Полем Архивировано с оригинала 8 сентября 2017 года.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Всемирная организация здравоохранения Список основных лекарств: 21 -й список 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ «Teva объявляет об эксклюзивном запуске общей версии Viread в Соединенных Штатах» . www.tevapharm.com . Архивировано с оригинала 6 ноября 2018 года . Получено 6 ноября 2018 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и «Информация о назначении Tenofovirdisoproxil» (PDF) . Gilead Sciences, Inc. Ноябрь 2012 года. Архивировано из оригинала (PDF) 7 февраля 2013 года.
- ^ Okwundu CI, Uthman OA, Okoromah CA (июль 2012 г.). «Антиретровирусная профилактика до воздействия (Prep) для предотвращения ВИЧ у индивидуумов с высоким риском» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 (7): CD007189. doi : 10.1002/14651858.cd007189.pub3 . PMC 11324012 . PMID 22786505 .
- ^ Бурк E (14 июня 2013 г.). «Профилактическое лекарство может снизить передачу ВИЧ среди потребителей инъекционных наркотиков» . Разговор Австралия . Разговорная медиа -группа. Архивировано с оригинала 1 ноября 2013 года . Получено 17 июня 2013 года .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Ustianowski A, Arends JE (июнь 2015 г.). «Тенофовир: то, что мы узнали после 7,5 миллионов человек пользования» . Инфекционные заболевания и терапия . 4 (2): 145–57. doi : 10.1007/s40121-015-0070-1 . PMC 4471058 . PMID 26032649 .
- ^ «Тенофовир: информация о наркотиках MedlinePlus» . Medlinep . Национальная библиотека медицины США. Архивировано с оригинала 10 ноября 2016 года . Получено 9 ноября 2016 года .
- ^ Morlat P, Vivot A, Vandenhende MA, Dauchy FA, Asselineau J, Déti E, et al. (12 июня 2013 г.). «Роль традиционных факторов риска и антиретровирусных препаратов в частоте хронической болезни почек, Anrs CO3 Aquitaine, Франция, 2004-2012» . Plos один . 8 (6): E66223. Bibcode : 2013ploso ... 866223m . doi : 10.1371/journal.pone.0066223 . PMC 3680439 . PMID 23776637 .
- ^ Jump up to: а беременный в Haberfeld, H, ed. Австрия кодекс (на немецком языке). Вена: австрийский издатель фармацевтов.
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин "Тенофовир" . Наркоман . Архивировано с оригинала 8 сентября 2015 года.
- ^ «Тенофовир дизопроксил» . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 17 апреля 2018 года .
- ^ Delahunty T, Bushman L, Robbins B, Fletcher CV (июль 2009 г.). «Одновременный анализ тенофовира и эмтрицитабина в плазме с использованием LC/MS/MS и изотопно помеченных внутренних стандартов» . Журнал хроматографии б . 877 (20–21): 1907–14. doi : 10.1016/j.jchromb.2009.05.029 . PMC 2714254 . PMID 19493710 .
- ^ Кирни Б.П., Йель К., Шах Дж., Чжун Л., Флаэрти Дж.Ф. (2006). «Фармакокинетика и рекомендации по дозировке декопроксировки декопроксировки в печеночных или почечных нарушениях». Клиническая фармакокинетика . 45 (11): 1115–24. doi : 10.2165/00003088-200645110-00005 . PMID 17048975 . S2CID 6322957 .
- ^ Baselt R (2008). Расположение токсичных препаратов и химикатов у человека (8 -е изд.). Фостер Сити, Калифорния: биомедицинские публикации. С. 1490–1492.
- ^ Холи А., Розенберг I (1982). «Приготовление 5'-фосфонилметиловых аналогов нуклеозид-5'-фосфатов, 5'-дифосфатов и 5'-трифосфатов». Сбор Чехословацких химических коммуникаций . 47 (12): 3447–3463. doi : 10.1135/cccc19823447 .
- ^ Jump up to: а беременный Патент США 4808716 , Святой А., Розенберг I, «9- (Фоспонилметоксилкил) Аденины, метод подготовки и их использования», опубликованный 1989-02-28, назначен в Чешскую академию наук.
- ^ Jump up to: а беременный Brown Ripin DH, Teager DS, Fortunak J, Basha SM, Bivins N, Boddy CN, et al. (2010). «Улучшения процесса для производства тенофовирского дизопроксильного фумарата в коммерческом масштабе». Органические процессы исследования и разработки . 14 (5): 1194–1201. doi : 10.1021/op1001337 .
- ^ Хоутон С.Р., Мелтон Дж., Фортунак Дж., Браун Рипин Д.Х., Бодди К.Н. (2010). «Быстрый, легкий метод для фосфоната диэфирного гидролиза: развитие синтеза однопоточного дисопроксира из тенофовира из фумарата из диэтилового эфира тенофовира». Тетраэдр . 66 (41): 8137–8144. doi : 10.1016/j.tet.2010.08.037 .
- ^ Vardanyan R, Hruby V (2016). «34: противовирусные препараты». Синтез бестселлеров . С. 714–716. doi : 10.1016/b978-0-12-411492-0.00034-1 . ISBN 9780124114920 Полем S2CID 75449475 .
- ^ US 4724233 , de Clercq E, Holy A, Rosenberg I, «Терапевтическое применение фосфонилметоксилкил -аденинов»
- ^ Deeks SG, Barditch-Crovo P, Lietman PS, Hwang F, Cundy KC, Rooney JF, et al. (Сентябрь 1998). «Безопасность, фармакокинетика и антиретровирусная активность внутривенной 9- [2- (r)-(фосфононоксиксиксие) пропил] аденина, новая терапия вируса против человечества иммунодефицита (ВИЧ), у ВИЧ-инфицированных взрослых» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 42 (9): 2380–4. doi : 10.1128/aac.42.9.2380 . PMC 105837 . PMID 9736567 .
- ^ Швифф К. «Письмо о одобрении FDA (относительно лечения гепатита B)» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 25 февраля 2009 года.
- ^ Швифф К (11 августа 2008 г.). «FDA очищает Viread для гепатита B» . Wall Street Journal . Dow Jones & Company, Inc. Архивировала из оригинала 8 сентября 2017 года.
- ^ Jump up to: а беременный «Препараты@FDA: FDA одобрено лекарственными средствами» . www.accessdata.fda.gov . Архивировано с оригинала 10 ноября 2016 года . Получено 9 ноября 2016 года .
- ^ Mouton JP, Cohen K, Maartens G (ноябрь 2016 г.). «Ключевые проблемы с токсичностью с режимом антиретровирусной терапии первой линии, посвященной ВОЗ». Экспертный обзор клинической фармакологии . 9 (11): 1493–1503. doi : 10.1080/17512433.2016.1221760 . PMID 27498720 . S2CID 205930751 .
- ^ Emau P, Jiang Y, Agy MB, желудок B, Bekele G, Tsai CC (ноябрь 2006 г.). «Профилактика после эксплуатации для пересмотра SIV: модель животных для профилактики ВИЧ » Исследование и терапия СПИДа 3 : 29. DOI : 10.1186/ 1742-6405-3-2 1687192PMC PMID 17132170
