Генипозид
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
Метил ( 1S , 4aS ,7aS ) -1-(β- D -глюкопиранозилокси)-7-(гидроксиметил)-1,4а,5,7а-тетрагидроциклопента[ c ]пиран-4-карбоксилат
| |
| Систематическое название ИЮПАК
Метил (1 S ,4a S ,7a S )-7-(гидроксиметил)-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-тригидрокси-6-( гидроксиметил)оксан-2-ил]окси}-1,4а,5,7а-тетрагидроциклопента[ c ]пиран-4-карбоксилат | |
| Другие имена
жасминоидин; [ 1 ] метил-1-(гексопиранозилокси)-7-(гидроксиметил)-1,4а,5,7а-тетрагидроциклопента[c]пиран-4-карбоксилат
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.208.687 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ | |
| МеШ | генипозид |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 17 Ч 24 О 10 | |
| Молярная масса | 388.369 g·mol −1 |
| Температура плавления | 245,23 ° С (473,41 ° F; 518,38 К) |
| Точка кипения | 641,4±55,0 °С при 760 мм рт.ст. |
| войти P | -1.854 |
| Кислотность ( pKa ) | 12.80±0.70 |
| Опасности | |
| СГС Маркировка : | |
| |
| Опасность | |
| H301 | |
| П264 , П270 , П301+П310 , П321 , П330 , П405 , П501 | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Генипозид , гликозидная форма генипина , представляет собой биологически активный иридоидный гликозид , который содержится в самых разных лекарственных травах, таких как Gardenia jasminoides (плоды) . [ 2 ] Генипозид проявляет несколько фармакологических эффектов (in vitro и in vivo), включая нейропротекторное, антидиабетическое, гепатопротекторное, противовоспалительное, анальгезирующее, антидепрессантоподобное, кардиопротекторное, антиоксидантное, иммунорегуляторное, антитромботическое и противоопухолевое действие. [ 3 ] Эти фармакологические преимущества возникают за счет модулирующего действия генипозида на несколько белков и генов, которые связаны с процессами воспалительного и окислительного стресса. [ 4 ]
Физиологическая активность
[ редактировать ]нейропротекторный
[ редактировать ]Все больше данных показывает, что нейропротекторное действие генипозида, вероятно, обусловлено его агонистическим действием на рецептор глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Когда этот рецептор активируется, в клетках индуцируются нейротрофические эффекты, такие как рост нейритов, уменьшение амилоидных бляшек , ингибирование τ -фосфорилирования , предотвращение ухудшения памяти и потери синапсов , уменьшение окислительного стресса и хронической воспалительной реакции. , [ 5 ] [ 6 ] Эти эффекты могут быть многообещающими при лечении болезней Альцгеймера и Паркинсона.
Антидепрессантоподобный
[ редактировать ]Исследования на крысах с депрессией (вызванной хроническим непредсказуемым легким стрессом) показали, что антидепрессивный эффект генипозида аналогичен эффекту флуоксетина . Этот эффект может быть опосредован воздействием генипозида на ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН), дисфункция которой связана с патогенезом депрессии. При депрессивном состоянии повышаются уровни адренокортикотропного гормона и кортизола в сыворотке крови , а также экспрессия генов гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона . Дисфункция оси HPA играет важную роль в серотонинергической системе . Когда ось HPA демонстрирует высокий уровень активности, это приводит к гиперсекреции кортизола и кортикотропин-рилизинг гормона, в противоположном случае серотонинергическая система подвергается подавлению и снижает свою активность. Низкая активность серотонинергической системы приводит к гипочувствительности 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в гиппокампе . [ 7 ] [ 8 ] Генипозид смог обратить вспять высокие уровни экспрессии генов кортизола и кортикотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса , что привело к увеличению 5-HT в гиппокампе и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в полосатом теле . [ 7 ]
антиоксидант
[ редактировать ]Генипозид демонстрирует достаточную способность индукции эндогенных антиоксидантных белков, которые обеспечивают защиту от повреждения клеток окислительным стрессом. Исследование нейронов гиппокампа показало, что генипозид может усиливать цитозащиту за счет активации фермента фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и индукции ядерной транслокации фактора 2, связанного с эритроидом 2 ( NFE2L2 ). [ 9 ] Передача сигналов по пути PI3K/Nrf2 запускает несколько реакций, таких как экспрессия антиоксидантных ферментов гемоксигеназы (HO-1), супероксиддисмутазы (SOD) и NAD(P)H-дегидрогеназы хинона 1 (NQO1), уменьшая накопление активных форм кислорода ( РОС). [ 10 ]
Противовоспалительное средство
[ редактировать ]Несколько исследований показали потенциал генипозида для лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, благодаря его влиянию на выработку цитокинов и провоспалительных медиаторов. У крыс с артритом пероральное введение генипозида (30, 60 и 120 мг/кг) демонстрирует снижение уровня цитокинов Т-хелперов 17-клеток, таких как интерлейкин-2 (IL-2), и увеличение количества регуляторных Т-клеточных цитокинов в брыжеечных клетках. лимфоциты лимфатических узлов, такие как интерлейкин-4 (IL-4) и трансформирующий фактор роста бета 1 ( TGF-бета 1 ). [ 2 ] [ 11 ] Другое исследование показало, что эффект генипозида, вероятно, усиливается за счет иммунорегуляции в иммунологических тканях, таких как лимфоидная ткань, связанная с кишечником (GALT). При регуляции мезентериальный лимфатический узел вызывает улучшение сигнальных каскадов JNK-митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и p38-митоген-активируемых протеинкиназ (p38MAPK). Тот же путь наблюдался в лимфоцитах периферической крови. [ 12 ]
Противодиабетическая активность
[ редактировать ]Сообщалось, что генипозид оказывает гипогликемическое действие, которое может быть опосредовано печеночными ферментами, метаболизирующими глюкозу, такими как печеночная гликогенфосфорилаза (GP) и глюкозо-6-фосфатаза (G6Pase). [ 13 ] GP и G6Pase индуцируются хронической гипергликемией. Высокий уровень сахара в крови усиливает их экспрессию и активность, что приводит к увеличению выработки глюкозы печенью и разбалансирует метаболизм глюкозы. [ 14 ] Исследование с использованием диеты с высоким содержанием жиров (HFD) и стрептозотоцина (STZ) на модели мышей с диабетом с использованием доз генипозидов 200 и 400 (мг/кг) показало значительное снижение массы тела, уровня глюкозы в крови, инсулина и триглицеридов (ТГ). . Увеличение активности GP и G6Pas также наблюдалось в этой модели мышей с диабетом, но при введении тех же доз генипозида активность значительно снижалась. [ 13 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]Исследования показывают, что пероральное (50 мг/кг), внутривенное (50 мг/кг) и внутримышечное (8 мг/кг) введение генипозида осуществляется по однокамерной модели, а назальное введение (8 мг/кг) - по двухкамерной модели. Абсолютная биодоступность выше при внутримышечном введении (F = 72,69%) с последующим назальным введением (F = 49,54%). [ 15 ]
Распределение
[ редактировать ]У крыс после перорального введения генипозида (200 мг/кг) наибольшая тканевая концентрация наблюдалась в почках (1,12 ± 0,37 мкг/мл) в течение максимум 2 часов. Распределение в тканях, измеренное по значениям AUC 0→4 ч , соответствует почкам > селезенке > печени > сердцу > легким > мозгу. [ 16 ]
Метаболизм
[ редактировать ]С помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии идентифицировано 17 метаболитов в плазме и 31 в моче. In vivo генипозид может следовать двум различным метаболическим путям. Основной путь метаболизма включает гидролиз гидроксильных групп с последующим рядом реакций, таких как тауриновая , сульфатная и глюкуронидная конъюгация. [ 3 ] [ 17 ]
Экскреция
[ редактировать ]У человека большая часть генипозида выводится с мочой. [ 3 ]
Токсичность
[ редактировать ]Гепатоксичность является проблемой безопасности генипозида. Несколько исследований на крысах показали увеличение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови (пероральное введение в дозе 320 мг/кг массы тела). [ 18 ] Исследование 2012 года связало гепатоксичность генипозида с окислительным стрессом из-за снижения общей активности супероксиддисмутазы и увеличения концентрации малонового диальдегида в печени крыс. Эти результаты были связаны только с высокой дозой генипозида (более 574 мг/кг). [ 19 ] Исследование повторного дозирования показало, что генипозид безопасен в дозировке 24,3 мг/кг или менее. [ 19 ]
Острая нефротоксичность наблюдалась после перорального введения генипозида (доза 1,2 г/кг) крысам с желтухой . повышение уровня азота мочевины крови и креатинина в сыворотке крови. Обнаружено [ 20 ]
Длительный пероральный прием китайской травяной жидкости, содержащей генипозид, может играть роль в патогенезе идиопатического мезентериального флебосклероза. [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ CID 387043706 от PubChem
- ^ Jump up to: а б Чжоу YX, Чжан RQ, Рахман К, Цао ZX, Чжан Х, Пэн С (апрель 2019 г.). «Разнообразная фармакологическая активность и потенциальная лечебная польза генипозида» . Доказательная дополнительная и альтернативная медицина . 2019 : 4925682. doi : 10.1155/2019/4925682 . ПМК 6500620 . ПМИД 31118959 .
- ^ Jump up to: а б с Шан М., Ю С., Ян Х., Го С., Сяо В., Ван Цз. и др. (октябрь 2017 г.). «Обзор фитохимии, фармакологии, фармакокинетики и токсикологии генипозида, натурального продукта» . Молекулы . 22 (10): 1689. doi : 10,3390/molecules22101689 . ПМК 6151614 . ПМИД 28994736 .
- ^ Ли Н, Ли Л, Ву Х, Чжоу Х (апрель 2019 г.). «Антиоксидантные свойства и молекулярные механизмы, лежащие в основе терапевтических эффектов, опосредованных генипозидами, при сахарном диабете и сердечно-сосудистых заболеваниях» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2019 : 7480512. doi : 10.1155/2019/7480512 . ПМК 6476013 . ПМИД 31089416 .
- ^ Лю В, Ли Г, Хёльшер С, Ли Л (2015). «Нейропротекторное действие генипозида на патологию болезни Альцгеймера» . Обзоры в области нейронаук . 26 (4): 371–83. дои : 10.1515/revneuro-2015-0005 . ПМИД 25879319 . S2CID 32753663 .
- ^ Гао С., Лю Ю., Цзян Ю., Дин Дж. и др. (2014). «Генипозид улучшает дефицит обучающей памяти, уменьшает фосфорилирование τ и уменьшает апоптоз через путь GSK3 β на модели крыс с болезнью Альцгеймера, индуцированной стрептозотоцином» . Мозговая патология . 24 (3): 261–269. дои : 10.1111/bpa.12116 . ПМК 8029432 . ПМИД 24329968 . S2CID 38096561 .
- ^ Jump up to: а б Цай Л., Ли Р., Тан В.Дж., Мэн Дж., Ху XY, Ву Т.Н. (август 2015 г.). «Антидепрессантоподобный эффект генипозида на хроническую непредсказуемую депрессию, вызванную легким стрессом, у крыс путем регуляции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники». Европейская нейропсихофармакология . 25 (8): 1332–41. дои : 10.1016/j.euroneuro.2015.04.009 . ПМИД 25914157 . S2CID 45890530 .
- ^ Холсбур Ф., Барден Н. (апрель 1996 г.). «Антидепрессанты и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная регуляция» . Эндокринные обзоры . 17 (2): 187–205. дои : 10.1210/edrv-17-2-187 . ПМИД 8706631 .
- ^ Инь Ф, Лю Дж, Чжэн Икс, Го Л, Сяо Х (2010). «Генипозид индуцирует экспрессию гемоксигеназы-1 посредством передачи сигналов PI3K/Nrf2 для повышения антиоксидантной способности первичных нейронов гиппокампа» . Биологический и фармацевтический вестник . 33 (11): 1841–6. дои : 10.1248/bpb.33.1841 . ПМИД 21048309 .
- ^ Хэ Т, Шен Х, Чжу Дж, Чжу Ю, Хэ Ю, Ли З, Лу Х (август 2019 г.). «Генипозид ослабляет вызванное кадмием окислительное стрессовое повреждение посредством передачи сигналов Nrf2 в остеобластах» . Отчеты о молекулярной медицине . 20 (2): 1499–1508. дои : 10.3892/ммр.2019.10396 . ПМК 6625402 . ПМИД 31257486 .
- ^ Ван Р., Ву Х, Чен Дж., Ли СП, Дай Л., Чжан З.Р., Ван Вай (апрель 2017 г.). «Исследование противовоспалительных эффектов и механизмов генипозида на крысах с коллаген-индуцированным артритом». Фитотерапевтические исследования . 31 (4): 631–637. дои : 10.1002/ptr.5775 . ПМИД 28127805 . S2CID 41542274 .
- ^ Дай ММ, Ву Х, Ли Х, Чен Дж, Чен Цзюй, Ху С.Л. и др. (2014). «Эффекты и механизмы действия генипозида на крыс с адъювантным артритом». Иммунофармакол . 20 (1): 46–53. дои : 10.1016/j.intimp.2014.02.021 . ПМИД 24583144 .
- ^ Jump up to: а б Ву С.Ю., Ван Г.Ф., Лю ZQ, Рао Дж.Дж., Люй Л., Сюй В. и др. (февраль 2009 г.). «Влияние генипозида, гипогликемического глюкозида, на регулирующие ферменты печени у мышей с диабетом, вызванное диетой с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином» . Акта Фармакологика Синика . 30 (2): 202–8. дои : 10.1038/aps.2008.17 . ПМК 4002460 . ПМИД 19122671 .
- ^ Петерсен К.Ф., Лоран Д., Ротман Д.Л., Клайн Г.В., Шульман Г.И. (март 1998 г.). «Механизм, с помощью которого глюкоза и инсулин ингибируют чистый гликогенолиз в печени у людей» . Журнал клинических исследований . 101 (6): 1203–9. дои : 10.1172/JCI579 . ПМК 508673 . ПМИД 9502760 .
- ^ Ян М., Чен XY, Чжан ХИ и др. (январь 2010 г.). «Фармакокинетика генипозида при 4 путях введения». Китайский журнал новых лекарств . 19 (9): 746–749+754.
- ^ Ван Ф., Цао Дж., Хао Дж. и др. (ноябрь 2013 г.). «Фармакокинетика, биодоступность и распределение генипозида в тканях после внутривенного и перорального введения крысам». Биофарм. Утилизация наркотиков . 35 (2): 97–103. дои : 10.1002/bdd.1869 . ПМИД 24122743 . S2CID 44774570 .
- ^ Ли Ю, Цай В, Цай Ц, Че Ю, Чжао Б, Чжан Дж (2015). «Комплексная характеристика метаболитов генипозида in vitro и in vivo у крыс с использованием сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометром с линейной ионной ловушкой-Orbitrap». Ксенобиотика; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 46 (4): 357–68. дои : 10.3109/00498254.2015.1079746 . ПМИД 26330181 . S2CID 32443681 .
- ^ Ямано Т., Цудзимото Ю., Нода Т., Симидзу М., Омори М., Морита С., Ямада А. (июль 1990 г.). «Гепатотоксичность генипозида у крыс». Пищевая и химическая токсикология . 28 (7): 515–9. дои : 10.1016/0278-6915(90)90122-4 . ПМИД 2210524 .
- ^ Jump up to: а б Дин Ю, Чжан Т, Тао Дж.С., Чжан Л.И., Ши-младший, Цзи Джи (март 2012 г.). «Потенциальная гепатотоксичность генипозида, основного иридоидного гликозида в сушеных спелых плодах Gardenia jasminoides (Zhi-zi)». Исследование натуральных продуктов . 27 (10): 929–33. дои : 10.1080/14786419.2012.673604 . ПМИД 22456001 . S2CID 2310392 .
- ^ Ченг С., Чжан Ю, Ли Х.Ф., Вэй Дж.П. (2015). «Исследование острой гепатотоксичности и нефротоксичности генипозида на желтушных крысах». Китайский журнал экспериментальных традиционных медицинских формул (на китайском языке) : 174–178 . : 10.13422/j.cnki.syfjx.2015040174 .
- ^ Вэнь Ю, Чэнь ЮВ, Мэн А.Х., Чжао М., Фан Ш., Ма Ю.Ц. (июнь 2021 г.). «Идиопатический мезентериальный флебосклероз, связанный с длительным пероральным приемом генипозида» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 27 (22): 3097–3108. дои : 10.3748/wjg.v27.i22.3097 . ПМЦ 8192294 . ПМИД 34168411 .