Иммунометаболизм

Иммунометаболизм — раздел биологии , изучающий взаимодействие метаболизма и иммунологии у всех организмов . В частности, иммунометаболизм - это изучение молекулярных и биохимических основ i) метаболической регуляции иммунной функции и ii) регуляции метаболизма молекулами и клетками иммунной системы. Дальнейшая классификация включает i) системный иммунометаболизм и ii) клеточный иммунометаболизм. Иммунометаболизм включает метаболическое воспаление: хроническое системное воспаление низкой степени тяжести, вызванное метаболической дерегуляцией, вызванной ожирением или старением.

Иммунометаболизм впервые появляется в академической литературе в 2011 году, где он определяется как «новая область исследований на стыке исторически различных дисциплин иммунологии и метаболизма». В более поздней статье иммунометаболизм определяется как описание «изменений, которые происходят во внутриклеточных метаболических путях иммунных клеток во время активации». В широком смысле иммунометаболические исследования фиксируют физиологическое функционирование иммунной системы в контексте различных метаболических состояний у здоровых и больных. Эти исследования могут охватить молекулярные и клеточные аспекты функционирования иммунной системы in vitro , in situ и in vivo . в различных метаболических условиях Например, высокопролиферативные клетки, такие как раковые клетки и активирующие Т-клетки, подвергаются метаболическому перепрограммированию, увеличивая поглощение глюкозы и переходя к аэробному гликолизу во время нормоксии. Хотя аэробный гликолиз является неэффективным путем производства АТФ в покоящихся клетках, этот так называемый «эффект Варбурга» поддерживает биоэнергетические и биосинтетические потребности быстро пролиферирующих клеток.

Сигнальная и метаболическая сеть

Существует множество незаменимых сигнальных молекул, связанных с метаболическими процессами, которые играют важную роль как в гомеостазе иммунной системы, так и в иммунном ответе. Из них наиболее важными являются мишени рапамицина ( mTOR ), печеночной киназы B1 ( LKB1 ), 5'-AMP-активируемой протеинкиназы ( AMPK ), фосфоинозитид-3-киназы ( PI3K ) и протеинкиназы B ( akt ) у млекопитающих. Все вышеупомянутые молекулы вместе контролируют наиболее важные метаболические пути в клетках, такие как гликолиз , цикл Кребса или окислительное фосфорилирование . Чтобы полностью понять, как все эти молекулы и пути влияют на иммунные клетки, сначала необходимо изучить тонкое взаимодействие этих молекул.

мТОР

mTOR представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, которая обнаруживается в клетках в двух комплексах: комплексе mTOR 1 и 2 ( mTORC1 и mTORC2 ). mTORC1 активируется посредством взаимодействия с Т-клеточным рецептором ( TCR ) и кластером костимулирующих молекул дифференцировки 28 ( CD28 ). Однако он также может быть активирован факторами роста, такими как IL-7 или IL-2, а также метаболитами, такими как глюкоза или аминокислоты ( лейцин , аргинин или глютамин ). Напротив, существует больше пробелов в том, как функционирует путь mTORC2, но его активация также достигается за счет факторов роста, примером которых является IL-2.

При активации mTORC1 отрицательно регулирует аутофагию (путем ингибирования комплекса ULK ) и сдвигает клетку в сторону аэробного гликолиза, глутаминолиза (путем активации c-Myc ) и способствует синтезу липидов и ремоделированию митохондрий. mTORC2 также усиливает гликолиз, но в отличие от mTORC1 он активирует akt, что, в свою очередь, способствует отложению на мембране транспортера глюкозы 1 ( GLUT1 ). Он также дополнительно способствует, посредством других киназ, пролиферации и выживанию клеток.

PI3K-обновление

PI3K опосредует фосфорилирование фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфата ( PIP2 ) в фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат ( PIP3 ). Затем PIP3 служит основой для других белков, которые содержат домен гомологии плекстрина ( PH ). Его можно активировать, как и mTOR, через TCR, CD28 и, в отличие от mTOR, через другую костимулирующую молекулу: индуцируемый COStimulator Т-клеток ( ICOS ).

Присутствие PIP3 на мембране привлекает множество белков, включая фосфоинозитид-зависимую протеинкиназу 1 ( PDK1 ), которая после ее фосфорилирования вместе с mTORC2 активирует akt, серин/треониновую киназу. В результате akt способствует отложению на мембране GLUT1, а akt также ингибирует транскрипционный фактор forkhead box O (FoxO), инактивация которого действует синергично с вышеупомянутыми изменениями mTORC2.

ЛКБ1-АМПК

И LKB1, и AMPK представляют собой серин/треониновые киназы, действующие преимущественно противоположно вышеупомянутым молекулам. Из этих двух активация LKB1 менее изучена, поскольку она в основном зависит от клеточной локализации и многих посттрансляционных модификаций. Например, вышеупомянутый акт может стимулировать ингибирование LKB1, способствуя сохранению ядра. При активации LKB1 может активировать, помимо других мишеней, AMPK, активация которого приводит к дестабилизации mTORC1. Кроме того, он активирует комплекс ULK, фосфорилирует p53 и ацетил-КоА-карбоксилазу ( ACC ), что способствует аутофагии, остановке клеточного цикла и окислению жирных кислот соответственно. Поскольку AMPK также может активироваться посредством аденозинмонофосфата ( AMP ) или недостаточности глюкозы, он действует как сенсор голодания и, следовательно, активирует многие уже упомянутые катаболические процессы, что находится в прямом контрасте с mTOR, который активирует множество анаболических процессов.

Иммунные клетки

Вообще говоря, клетки, основной целью которых является их долгосрочное выживание или контроль воспаления, с точки зрения энергии, как правило, полагаются на цикл Кребса и окисление липидов, которые сочетаются с функциональным окислительным фосфорилированием. Среди этих клеток мы можем включить наивные Т-клетки , Т-клетки памяти , регуляторные Т-клетки ( Treg ), нестимулированные клетки врожденного иммунитета, такие как макрофаги и макрофаги М2 . Напротив, клетки, основной функцией которых является пролиферация, синтез различных молекул или распространение воспаления, часто предпочитают гликолиз в качестве источника энергии и метаболитов. Следовательно, к этим клеткам относятся, например, эффекторные Т-клетки и макрофаги М1 .

Т-клетки

Наивные Т-клетки должны находиться в постоянном состоянии покоя до тех пор, пока они не встретят родственный антиген . Состояние покоя поддерживается тонической передачей сигналов TCR и IL-7. Тоническая передача сигналов TCR необходима для поддержания активности транскрипционного фактора FoxO, что, в свою очередь, обеспечивает транскрипцию IL-7R . Это позволяет Т-клеткам выживать и размножаться с низкой скоростью. Однако во время этого тоника сигнальные белки TCR, контролирующие метаболизм, должны строго регулироваться, поскольку их активация может привести к спонтанному выходу из состояния покоя и дифференцировке в различные субпопуляции Т-клеток, примером чего является неконтролируемая активация PI3K, вызывающая развитие Th1 или Th2 .

Оба вышеупомянутых сигнала должны приводить к активации mTOR и akt, но в покоящихся Т-клетках имеется комплекс туберозного склероза ( TSC ) и гомолог фосфатазы и тензина ( PTEN ), действующие против их активации. Таким образом, наивные Т-клетки зависят преимущественно от окислительного фосфорилирования и имеют гораздо более низкое поглощение глюкозы и выработку АТФ, чем их активированные аналоги (эффекторные Т-клетки).

Выход из состояния покоя начинается, когда Т-клетка встречает родственный антиген, обычно во время инфекции. Сигнал TCR вместе с сигналом костимуляции приводит к подавлению PTEN и TSC. Это приводит к полной активации каскадов фосфорилирования mTOR и akt и многих других киназ. Эта каскадная активность приводит к поглощению глюкозы и глютамина в сочетании с более высоким гликолизом и глутаминолизом, что не только поддерживает быстрый рост клеток, но и дополнительно способствует активации mTOR. Кроме того, mTOR стимулирует синтез липидов и ремоделирование митохондрий, примером чего является повышенная экспрессия белка, связывающего регуляторные элементы стерола ( SREBP ), и митохондрий, подвергающихся делению, что заставляет их функционировать преимущественно как центры биосинтеза, а не как центры производства энергии. После активации и метаболического перепрограммирования Т-клетки конкурируют друг с другом, и, следовательно, весьма вероятно, что во время своей эффекторной фазы Т-клетки достигают точки, когда они страдают от недостатка питательных веществ. В таких случаях AMPK активируется, чтобы сбалансировать передачу сигналов mTOR и предотвратить апоптоз.

Описанная схема выхода из состояния покоя справедлива для подмножеств воспалительных Т-клеток, таких как Th1, Th2, Th17 и цитотоксических Т-клеток . Однако активность mTOR может оказаться вредной, если мы сосредоточимся на Tregs. Об этом свидетельствует тот факт, что в Treg высокая активация mTORC1 в сочетании с более высоким уровнем гликолиза приводит к сбою коммитирования линии Treg. Следовательно, в отличие от субпопуляций воспалительных клеток, Treg полагаются на окислительное фосфорилирование, подпитываемое окислением липидов. Однако важно отметить, что полное подавление гликолиза приводит к связыванию енолазы (гликолитического фермента) со сплайсинговым вариантом Foxp3, что эффективно ставит под угрозу способность периферических Treg действовать как иммуносупрессивные клетки.

После устранения инфекции большинство активированных Т-клеток погибают в результате апоптоза . Однако немногие из них выживают и превращаются в подмножества Т-клеток памяти. Для этого развития участие костимулирующих молекул, таких как CD28, по-видимому, имеет решающее значение, поскольку костимуляция проявляется в морфологии митохондрий, что обеспечивает более высокое окислительное фосфорилирование, но также сохраняет потенциал быстрого возврата к гликолизу. Более того, активация Т-клеток вызывает общее увеличение уровня ацетил-КоА, который является субстратом ацетилирования гистонов. В результате многие гены ацетилируются и, следовательно, доступны для транскрипции даже после дифференцировки на подмножества памяти, что позволяет Т-клеткам памяти быстро реэкспрессировать некоторые гены, связанные с эффекторами. Вышеупомянутые изменения позволяют Т-клеткам становиться клетками памяти, но что именно управляет дифференцировкой клеток памяти, все еще обсуждается, хотя IL-15, по-видимому, необходим для индукции памяти Т-клеток. Недавно было показано, что асимметричное деление mTORC1 во время первых делений после активации TCR стимулирует дифференцировку клеток памяти в тех клетках, которые получают меньшее количество mTORC1.

Макрофаги

Иммунометаболизм макрофагов изучается преимущественно в двух противоположных популяциях макрофагов: М1 и М2. Макрофаги М1 представляют собой провоспалительную популяцию, индуцируемую ЛПС или ИФНγ . Эта активация приводит, как и в случае Т-клеток, к увеличению поглощения гликозы и гликолиза. Что поразительно отличается, так это цикл Кребса, поскольку в случае макрофагов М1 цикл разрывается в двух местах. Первым нарушением является превращение изоцитрата в α-кетоглутарат вследствие подавления изоцитратдегидрогеназы . Накопленный цитрат впоследствии используется для синтеза липидов и итаконата , которые необходимы для функционирования макрофагов М1. Второй перерыв при переходе сукцината в фумарат происходит, вероятно, из-за образования итаконата и вызывает накопление сукцината. Это запускает выработку АФК , что стабилизирует HIF-1α . Этот фактор транскрипции дополнительно способствует гликолизу и необходим для активации воспалительных макрофагов.

Макрофаги М2 представляют собой противовоспалительные клетки, которым для индукции необходим IL-4 . Метаболизм макрофагов М2 заметно отличается от метаболизма макрофагов М1 из-за их непрерывного цикла Кребса, который после их активации подпитывается усиленным гликолизом, глутаминолизом и окислением жирных кислот. Как полностью работоспособный цикл Кребса точно транслируется на функции макрофагов М2, до сих пор плохо изучен, но активируемые пути позволяют производить промежуточные соединения (в основном ацетил-КоА и S-аденозилметионин ), которые необходимы для гистоновых модификаций генов, на которые нацелен IL-коагулянт. 4 сигнализация.

Открытие лекарств

Иммунометаболизм является областью растущих инвестиций в исследования по созданию лекарств. во многих областях медицины , таких как, например, уменьшение влияния возрастной метаболической дисфункции и ожирения на заболеваемость диабетом 2 типа / сердечно-сосудистыми заболеваниями , раком , а также инфекционные заболевания. В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что иммунометаболизм причастен к аутоиммунным расстройствам. Метаболические изменения в регуляции иммунной системы предоставили уникальную информацию о патогенезе и развитии заболеваний, а также о потенциальных терапевтических мишенях.

Иммунометаболизм – от воспаления до сепсиса

Иммунометаболический паралич, связанный с сепсисом

В настоящее время патофизиология сепсиса включает иммунометаболический паралич – состояние, характеризующееся тяжелым течением. нарушения клеточного энергетического обмена. Это явление затрагивает как острую, так и позднюю стадии. заболевания, играя решающую роль в иммунном ответе во время сепсиса.

Краткое содержание

Потенциально смертельная болезнь, известная как сепсис, возникает в результате чрезмерной реакции организма на инфекцию. Хотя на ранней стадии сепсиса наблюдается сильная воспалительная реакция, иммунометаболический паралич может появиться позже и связан с плохим прогнозом для пациента. Ши Чин Ченг и его коллеги провели недавнее исследование, изучающее сложное взаимодействие между клеточным метаболизмом и иммунным ответом при сепсисе.

Важные результаты

• 1. Переход от окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу: эффект Варбурга, возникающий в острой стадии сепсиса, характеризуется переходом от окислительного фосфорилирование до аэробного гликолиза. Один из ключевых механизмов первой активации защита хозяина от инфекций — это метаболическое изменение.

• 2. Нарушение энергетического обмена в лейкоцитах. Было показано, что у пациентов, страдающих острым сепсис выявил значительные нарушения клеточного энергетического метаболизма, что повлияло на гликолиз лейкоцитов и окислительный метаболизм. Заболевание, известное как иммунометаболическое паралич связан с нарушением способности реагировать на вторичные раздражители.

• 3. Функция IFN-γ в восстановлении гликолиза: Интерферон-гамма, или IFN-γ, исследуется в качестве возможный вариант лечения. Терапия IFN-γ частично восстанавливает гликолиз, в толерантном моноцитов, как показали тесты in vitro, демонстрируя свою способность смягчать метаболические нарушения, связанные с иммунотолерантностью.

Терапевтическое значение

В работе подчеркивается, как можно воздействовать на клеточный метаболизм при сепсисе. Хотя мало препаратов, обладающих метаболически-регуляторными свойствами, исследование подчеркивает, насколько важно понимать и лечить иммунометаболический паралич, чтобы улучшить результаты лечения людей, страдающих сепсисом.

Заключение

Подводя итог, можно сказать, что исследование, проведенное Ченгом и его коллегами, дает существенное понимание сложная взаимосвязь между иммунным ответом и клеточным метаболизмом при сепсисе. Решающую роль для иммунометаболический паралич — состояние, характеризующееся нарушением энергетического обмена — у Выявлено развитие и излечение сепсиса. Похоже, что дополнительные исследования и испытания Терапевтические подходы, направленные на клеточный метаболизм, помогут улучшить лечение сепсиса.

Внешние ссылки

• «Фокус на иммунометаболизм» , Nature , 30 апреля 2019 г.