аквасома
 |
Аквасомы представляют собой самоорганизующиеся системы наночастиц- носителей лекарств, состоящие из трех слоев: керамического ядра, олигомерной оболочки и загруженной биохимически активной молекулы . Аквасомы используются для адресной доставки лекарств для достижения конкретных терапевтических эффектов, они биосовместимы , биоразлагаемы и стабильны. Благодаря своей структуре аквасомы способны доставлять несколько типов субстратов и могут использоваться для таких целей, как доставка антигенов , инсулина и гемоглобина .
Аквасомы были впервые исследованы Коссовским и соавт. в 1996 году в экспериментах, предлагающих их использование в системах доставки антигенов, лекарств и гемоглобина. [2] В этом первоначальном исследовании аквасомы описывались как самоорганизующиеся, с новым процессом модификации поверхности, позволяющим иммобилизовать лекарства на поверхности. [2] Исследование было направлено на решение проблемы молекулярной денатурации полипептидных фармацевтических препаратов. [2] Коссовский и др. предположили, что эта система сможет бороться с физическими и химическими агентами разложения, влияющими на биоактивные молекулы, сохраняя при этом молекулярную структуру лекарства. [2]
Со времени этого первоначального исследования понимание состава и применения аквасом возросло. После синтеза каждого отдельного слоя аквасомы самособираются в трехслойные частицы. Трехслойная структура позволяет аквасомам доставлять и высвобождать плохо растворимые лекарства контролируемым образом. Доставка этих плохо растворимых препаратов в аквасомы повышает их растворимость, биодоступность и стабильность. Эти препараты адсорбируются на поверхности аквасомы, образуя ее третий слой, который придает аквасоме биоактивные свойства.
Структура
[ редактировать ]Аквасомы образуют трехслойную структуру, состоящую из ядра, покрытого полигидроксиолигомером , на которое нанесено лекарственное средство. Биохимически активные молекулы способны взаимодействовать с покрытым ядром посредством различных сил Ван-дер-Ваала , энтропийных сил , а также ионных и нековалентных связей . [3] Структура аквасом позволяет им переносить различные субстраты (химические вещества), что облегчает такие применения, как доставка и защита белков и пептидов , а также доставка нуклеиновых кислот для применения в генной терапии . [1]
Твердое ядро аквасом, изготовленное из керамического или полимерного материала, объясняется структурной стабильностью самой наночастицы и может привести к улучшению растворимости и биосовместимости лекарства. [1] Также было показано, что различные конструкции ядра влияют на свойства контролируемого высвобождения молекулы лекарственного средства. Обычно используемым материалом сердцевины является керамический фосфат кальция , который естественным образом встречается в организме. [1] Гидроксиапатит , который содержится в кости, является еще одним широко используемым материалом ядра. Было показано, что ядра гидроксиапатита способствуют адресной доставке инкапсулированных антигенов гепатита В внутриклеточно. [1]
Второй слой аквасом — углеводная оболочка, на которой адсорбируется лекарственный препарат. Благодаря действию углеводов как дегидропротектора, [ необходимо определение ] Было показано, что он действует как естественный стабилизатор, сохраняя конформацию (форму) легких наркотиков . [1] Дегидропротекторное свойство углеводной оболочки также обеспечивает защиту биохимически активной молекулы от обезвоживания и деградации белка . [1]
Размер аквасом колеблется от 60 до 300 нанометров, что объясняет их характеристику как наночастиц-переносчиков лекарств. [2] Наноразмерность аквасом придает им высокое соотношение площади поверхности к объему. Чем меньше ядро, тем выше отношение площади поверхности к объему, что увеличивает емкость аквасомы по загрузке лекарственного средства. [3] Аквасомы обладают водоподобными свойствами благодаря наличию углеводной оболочки, что позволяет им защищать и сохранять хрупкие биологические молекулы. Размер частиц аквасом увеличивается в зависимости от соотношения концентрации ядра к оболочке из-за наличия свободных поверхностных частиц ядра для материала покрытия. [1]
Процесс самосборки аквасом в их трехслойную структуру достигается за счет нековалентных и ионных связей, а также физико-химических свойств их компонентов. Наночастицы фосфата кальция образуются до того, как углеводная оболочка адсорбируется на поверхности ядра посредством электростатических взаимодействий . Затем к структуре добавляются слои для достижения желаемого размера, а сшитые полимеры способствуют дальнейшей стабилизации. Процесс обработки ультразвуком во время реакции динатрий гидрофосфата и хлорида кальция для получения фосфата кальция влияет на процесс самосборки аквасом за счет увеличения поверхностной свободной энергии подготовленного ядра. Этот процесс сборки позволяет создавать аквасомы для конкретных приложений доставки лекарств. [3]
Структура аквасом может способствовать контролируемому высвобождению лекарства, стабильности лекарства и его внутриклеточному нацеливанию. Другие широко используемые системы доставки лекарств на основе наночастиц включают ниосомы , липосомы и везосомы , составы которых способствуют различным свойствам получаемых наночастиц по сравнению с аквасомами. Ниосомы состоят из неионогенных поверхностно-активных веществ и двухслойных структур, что позволяет им инкапсулировать гидрофильные и гидрофобные лекарства. Липосомы состоят из фосфолипидов и имеют двухслойную структуру, аналогичную ниосомам, и могут доставлять токсичные или плохо растворимые лекарства. Везосомы имеют структуру ядро-оболочка, аналогичную аквасомам, но содержат липидное двухслойное ядро и полимерную оболочку, тогда как аквасомы состоят из керамического или полимерного ядра и углеводной оболочки. Везосомы используются для инкапсуляции агентов визуализации и помощи в методах визуализации, таких как МРТ . [4] [5]
Подготовка
[ редактировать ]
Три основные единицы аквасом изготавливаются вместе в соответствии с самосборкой — термодинамически управляемым процессом, который организует субъединицы системы таким образом, что в результате получается наименьшая доступная свободная энергия Гиббса , известная как ΔG. Самосборка как процесс смешивания обеспечивает высокую точность и контроль размеров в нанометровом масштабе, что особенно актуально для аквасом, существующих в этом масштабе размеров. Три слоя аквасом можно синтезировать по-разному, используя различные методы в зависимости от предполагаемых функций или желаемого терапевтического эффекта. [1] Общая схема изготовления аквасом предполагает последовательный синтез нанокристаллического ядра с последующим нанесением полигидрокси- покрытия и завершением интеграции биоактивных молекул. Весь этот процесс включает в себя несколько периодических этапов, включающих селективную фильтрацию и очистку для удаления побочных продуктов и выделения желаемых продуктов для дальнейшей обработки. [1]
Основной слой
[ редактировать ]Ядро аквасомы может быть изготовлено как из керамических, так и из полимерных материалов. Примеры таких полимеров включают акрилаты и желатин . Однако, поскольку керамические материалы более упорядочены из-за их естественной кристаллической структуры, их чаще предпочитают в качестве типа материала для сердцевины. [1] Некоторые из наиболее распространенных керамических материалов, используемых при формировании ядра аквасомы, включают оксид олова , фосфат кальция и даже алмаз . Еще одной характеристикой керамических материалов является улучшенное связывание углеводного слоя благодаря высокой поверхностной энергии, присутствующей на упорядоченной поверхности. Сродство связывания углеводного слоя также снижает поверхностное натяжение его связи с керамическим ядром. [2] Первые аквасомы, изготовленные с нанокристаллическим ядром из керамического материала, подробно описаны Коссовски и др. в 1996 году. [2] Керамические наночастицы фосфата кальция ( брушит ) были впервые получены методом осаждения из раствора и обработки ультразвуком . [2] Методы осаждения являются наиболее распространенными методами, используемыми при синтезе ядра аквасомы, поскольку они обеспечивают контроль над однородностью и чистотой осажденных продуктов, которые являются важными конструктивными особенностями структуры ядра. [1] После подготовки ядер их разделяют центрифугированием , а затем промывают для удаления любых побочных солевых продуктов процесса осаждения из раствора. Наконец, промытые керны пропускают через фильтр Millipore для избирательного выделения частиц керна определенного размера. [2]
Углеводный слой
[ редактировать ]После синтеза и очистки ядра на его поверхность добавляется углеводный слой. Обычными материалами покрытия обычно являются полигидроксиолигомеры , такие как целлобиоза , цитрат , лактоза и сахароза . [2] Этот слой, по-видимому, важен для свойств аквасом, поскольку он влияет на некоторые характеристики лекарств, включая адсорбцию, молекулярную стабильность и конформацию (форму), а также действует как дегидропротектор. [1] [ необходимо определение ] Добавление углеводного слоя к поверхности нанокристаллического ядра обычно осуществляется путем пассивной адсорбции посредством инкубации. [ нужны разъяснения ] и ультразвуковая обработка . Аналогично обработке ядра углеводный слой подвергается центрифугированию, промывке и дальнейшей обработке ультразвуком с последующей сушкой нагретым воздухом. [1]
Слой биоактивных молекул
[ редактировать ]Наконец, интересующая биоактивная молекула загружается в углеводный слой. Этот процесс обычно происходит посредством лиофилизации или пассивной адсорбции, после чего охарактеризуют полностью функционализированную аквасому. [1]
Характеристика
[ редактировать ]Осаждение из раствора в качестве основного метода синтеза позволяет получить наночастицы однородного размера, что может быть полезно для контроля определенных физических свойств, таких как поверхностное натяжение и плотность упаковки атомов в структуре кристаллической решетки . [1] Наиболее распространенные методы характеристики распределения наночастиц по размерам и морфологии ядра в аквасомах включают сканирующую электронную микроскопию (SEM) и просвечивающую электронную микроскопию (TEM). [ нужна ссылка ] В исследовании Коммимени и соавт. В 2012 году исследователи применили ПЭМ, чтобы убедиться, что керамические частицы имеют сферическую форму и находятся в приемлемом для аквасом нанодиапазоне. [6] Размер углеводного покрытия также можно охарактеризовать с помощью SEM и TEM, но инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (FTIR). для проверки наличия покрытия обычно используется [ нужна ссылка ] В исследовании Коммимени и соавт. в 2020 году FTIR использовался для подтверждения наличия покрытия путем анализа полос ИК-спектров, соответствующих функциональным группам ядра или сахарной оболочки. [6]
Биоактивное лекарство, загруженное в аквасому, можно охарактеризовать различными способами в зависимости от молекулярной классификации лекарства. В Коссовском и др. в 1996 году, когда изучалось влияние инсулина как интересующего биологически активного препарата, было использовано мечение иммунозолотом. С помощью этого метода удалось наблюдать различную эффективность связывания инсулина углеводными оболочками. [2]
Приложения
[ редактировать ]
Доставка лекарств
[ редактировать ]Структура аквасом обеспечивает двойную доставку лекарств или доставку двух лекарств одновременно. Эта практика направлена на повышение терапевтической эффективности и снижение побочных эффектов вводимых лекарств. Такие системы могут быть полезны при лечении пациентов, страдающих множеством заболеваний. Проблемы двойной доставки лекарств включают независимый контроль скорости высвобождения каждого из лекарств, загруженных в систему. В исследовании Дамеры и др., проведенном в 2019 году, аквасомы использовались для доставки бычьего сывороточного альбумина (БСА) в сочетании с одним из трех терапевтических препаратов ( кумарин 153 , варфарин и ибупрофен высвобождать биоактивную молекулу и гидрофобный ), что позволяло одновременно препарат. . [7] Дамера и др. предположили, что двойная доставка лекарств обеспечивается за счет слоя биоактивных молекул аквасомы, представляющего собой BSA. Этот слой BSA взаимодействовал с гидрофобными терапевтическими лекарствами, и было показано, что сила связывающих взаимодействий влияет на поведение высвобождения лекарств. Таким образом, двойная доставка лекарств с помощью аквасом является перспективной для лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями наряду с гипоальбуминемией , поскольку альбумин из БСА может лечить гипоальбуминемию, в то время как дополнительное лекарство лечит само заболевание. [7]
Доставка гемоглобина
[ редактировать ]Аквасомы были исследованы как переносчики гемоглобина по всему организму. В исследовании 2002 года, проведенном Хопаде, Хопаде и Джайном, аквасомы использовались в качестве заменителей эритроцитов, при этом гемоглобин был прикреплен к поверхности олигомера . Аквасомы в этом приложении продемонстрировали минимальную токсичность при содержании гемоглобина 80%, снабжая кровь и кислород аналогично обычным эритроцитам. [8] аквасомы гемоглобина со сферическими ядрами из гидроксиапатита Было показано, что сохраняют сродство к кислороду и кооперативность эритроцитов в течение 30 дней у крыс in vivo, не вызывая гемолиза или свертывания крови , демонстрируя потенциальную способность в качестве эффективных переносчиков кислорода. Кроме того, аквасомы защищали гемоглобин от деградации, сохраняя при этом функцию гемоглобина. Будущие исследования аквасом как носителей гемоглобина могут изучить контролируемое высвобождение самих аквасом, чтобы имитировать типичные свойства выделения кислорода, чтобы помочь в биомедицинских приложениях, которые требуют специфического нацеливания и доставки гемоглобина. [8]
Доставка инсулина
[ редактировать ]Аквасомы с керамическим ядром из фосфата кальция могут быть полезны для фармацевтического введения субстратов, таких как инсулин , где действие лекарства конформационно специфично . В исследовании 2000 года, проведенном Черианом и др., дисахариды , такие как трегалоза, использовались для покрытия ядра перед тем, как инсулин был загружен на покрытые ядра посредством адсорбции . [9] Крыс-альбиносов использовали в качестве испытуемых для тестирования этих составов инсулина аквасом и исследовали эффективность различных молекул углеводной оболочки на аквасомах. Было показано, что частицы, покрытые пиридоксаль-5-фосфатом, более эффективно снижают уровень глюкозы в крови по сравнению с частицами, покрытыми трегалозой или целлобиозой , что может быть связано с их различиями в структурной стабильности. [9] Использование этих наночастиц для доставки инсулина in vivo кроликам продемонстрировало, что инсулинсодержащие аквасомы демонстрируют более медленное высвобождение и пролонгированную активность по сравнению со стандартным раствором инсулина. [9] Подобно своей роли в переносе гемоглобина, углеводный слой аквасом может отвечать за способность защищать инсулин от деградации при подкожном введении, как это было у протестированных крыс-альбиносов. Также было показано, что аквасомы выделяют инсулин контролируемым образом, имитируя типичное высвобождение инсулина из поджелудочной железы . [9]
Ограничения
[ редактировать ]Потенциальной проблемой доставки лекарств на основе аквасом может быть токсичность из-за резкого высвобождения лекарств, если они плохо всасываются углеводной оболочкой. [1] Создание аквасом также может оказаться дорогостоящим, особенно из-за их поэтапного синтеза. Во время производства аквасом необходимо уделять пристальное внимание настройке толщины каждого слоя, а выщелачивание и агрегация при длительном хранении аквасом могут происходить . Физиологическая проблема, которую представляют аквасомы, заключается в том, что при попадании в кровоток они могут захватываться неспецифически. [ необходимо определение ] что приводит к опсонизации и фагоцитарному клиренсу иммунной системы. Чтобы предотвратить это, поверхности аквасом можно покрыть полиэтиленгликолем ( ПЭГ), чтобы блокировать опсонина связывание за счет стерических препятствий ; однако влияние ПЭГилирования на высвобождение лекарства из аквасом недостаточно изучено для клинического применения. [1] Деградация полимеров в различных физиологических средах может со временем изменить стабильность и загрузку лекарств в аквасомах, поскольку их поверхностные свойства напрямую влияют на высвобождение лекарства. Аквасомы также могут быть сложными для масштабирования и подготовки, поскольку сложно обеспечить постоянное качество рецептуры. Необходимы дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать эффективность и безопасность аквасом при клиническом использовании. [1]
Будущее
[ редактировать ]Дальнейшие достижения в исследованиях аквасом требуют дополнительного изучения их высвобождения лекарств in vivo и их направленности. Такие применения, как доставка дитранола для лечения псориаза и пероральная доставка бромелайна для лечения воспалительных заболеваний, таких как рак, показывают многообещающие результаты in vitro и ex vivo . Однако такие применения не исследованы in vivo, что ограничивает их клиническое применение. Применение аквасом в качестве носителей гемоглобина, вакцин и инсулина было протестировано in vivo на моделях мелких животных, таких как крысы, мыши и кролики, но в современной литературе отсутствуют испытания in vivo на более продвинутых моделях животных, что не позволяет использовать их в качестве лечения человека. условия. Аквасомы являются многообещающими механизмами доставки лекарств благодаря их способности стабилизировать и транспортировать различные субстраты, обеспечивая при этом контролируемое высвобождение лекарств. Прежде чем расширять клиническое применение аквасом, необходимо заполнить пробел, существующий в современной литературе, путем дальнейшего изучения иммунного клиренса аквасом, изучения дополнительных модификаций поверхности, таких как ПЭГилирование, и расширения тестирования лекарств in vivo. [1]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v Джагдейл, Сачин; Карекар, Симран (август 2020 г.). «Взгляд на аквасому с высоты птичьего полета: формулировка и применение» . Журнал науки и технологий доставки лекарств . 58 : 101776. doi : 10.1016/j.jddst.2020.101776 . ISSN 1773-2247 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Коссовский Н.; Гельман А.; Раджгуру, С.; Нгуен, Р.; Спонслер, Э.; Гнатышин, HJ; Чоу, К.; Чунг, А.; Торрес, М.; Земанович Дж.; Краудер, Дж.; Бамаджян, П.; Ли, К.; Филипос, Дж.; Аммонс, Д. (1 мая 1996 г.). «Контроль молекулярных полиморфизмов с помощью структурированного углевода/керамического средства доставки — аквасом» . Журнал контролируемого выпуска . Материалы седьмого международного симпозиума по последним достижениям в области систем доставки лекарств. 39 (2): 383–388. дои : 10.1016/0168-3659(95)00169-7 . ISSN 0168-3659 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Банерджи, Шритома; Сен, Калян Кумар (01 февраля 2018 г.). «Аквасомы: новый носитель лекарств в виде наночастиц» . Журнал науки и технологий доставки лекарств . 43 : 446–452. дои : 10.1016/j.jddst.2017.11.011 . ISSN 1773-2247 .
- ^ Нсайрат, Хамди; Хатер, Дима; Сайед, Усама; Оде, Фадва; Аль-Баваб, Абир; Альшаер, Уолхан (13 мая 2022 г.). «Липосомы: строение, состав, виды и клиническое применение» . Гелион . 8 (5): e09394. Бибкод : 2022Heliy...809394N . дои : 10.1016/j.heliyon.2022.e09394 . ISSN 2405-8440 . ПМЦ 9118483 . ПМИД 35600452 .
- ^ Гарбави, Махмуд; Амани, Джафар; Хейри-Манджили, Хамидреза; Данафар, Хосейн; Шарафи, Али (11 декабря 2018 г.). «Ниосома: многообещающий наноноситель для естественной доставки лекарств через гематоэнцефалический барьер» . Достижения фармакологических наук . 2018 : 6847971. doi : 10.1155/2018/6847971 . ISSN 1687-6334 . ПМК 6311792 . ПМИД 30651728 .
- ^ Перейти обратно: а б Комминень, Шривани; Ахмад, Самина; Венгала, Павани; Субраманьям, CVS (май 2012 г.). «Покрытые сахаром керамические наноносители для пероральной доставки гидрофобных лекарств: формулировка, оптимизация и оценка» . Разработка лекарств и промышленная фармация . 38 (5): 577–586. дои : 10.3109/03639045.2011.617884 . ISSN 0363-9045 . ПМИД 21961937 .
- ^ Перейти обратно: а б Дамера, Дипти Приянка; Кая, Шравани; Джанардханам, Лила Сай Локеш; Алим, Ск; Венуганти, Венката Вамси Кришна; Наг, Амит (21 октября 2019 г.). «Синтез, детальная характеристика и применение двойной доставки лекарств в аквасомах, нагруженных BSA» . ACS Прикладные биоматериалы . 2 (10): 4471–4484. дои : 10.1021/acsabm.9b00635 . ISSN 2576-6422 . ПМИД 35021407 .
- ^ Перейти обратно: а б Хопаде, AJ; Хопаде, Сурекха; Джайн, Н.К. (8 июля 2002 г.). «Развитие аквасом гемоглобина из сферических ядер гидроксиапатита осаждается в присутствии поли(амидоаминового) дендримера полугенерации» . Международный фармацевтический журнал . 241 (1): 145–154. дои : 10.1016/S0378-5173(02)00235-1 . ISSN 0378-5173 . ПМИД 12086730 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Чериан, Анита К.; Рана, AC; Джайн, Санджай К. (январь 2000 г.). «Самособранные, стабилизированные углеводами керамические наночастицы для парентеральной доставки инсулина» . Разработка лекарств и промышленная фармация . 26 (4): 459–463. дои : 10.1081/DDC-100101255 . ISSN 0363-9045 . ПМИД 10769790 .