РНФ8
| РНФ8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RNF8 , белок 8 безымянного пальца | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 611685 ; МГИ : 1929069 ; Гомологен : 2944 ; Генные карты : RNF8 ; ОМА : RNF8 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Е3 убиквитин-белковая лигаза RNF8 представляет собой фермент , который у человека кодируется RNF8 геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] RNF8 проявляет активность как в отношении функций иммунной системы, так и в отношении функций иммунной системы. [ 8 ] и в репарации ДНК.
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, содержит мотив RING-пальца и домен FHA . Было показано, что этот белок взаимодействует с несколькими убиквитин-конъюгирующими ферментами класса II (E2), включая UBE2E1 /UBCH6, UBE2E2 и UBE2E3 , и может действовать как убиквитинлигаза (E3) при убиквитинировании некоторых ядерных белков. Сообщалось об альтернативных вариантах сплайсированных транскриптов, кодирующих различные изоформы. [ 7 ]
RNF8 способствует восстановлению повреждений ДНК посредством трех путей восстановления ДНК: гомологичной рекомбинационной репарации (HRR), [ 9 ] негомологическое соединение концов (NHEJ), [ 10 ] [ 11 ] и эксцизионная репарация нуклеотидов (NER). [ 10 ] Повреждение ДНК считается основной причиной рака , а нарушение репарации ДНК может вызвать мутации, ведущие к раку. [ 12 ] Дефицит RNF8 предрасполагает мышей к раку. [ 13 ] [ 14 ]
Ремоделирование хроматина
[ редактировать ]После возникновения двухцепочечного разрыва ДНК хроматин должен быть расслаблен , чтобы обеспечить восстановление ДНК либо с помощью HRR , либо с помощью NHEJ . Существует два пути, которые приводят к релаксации хроматина: один инициируется PARP1 , а другой - γH2AX (фосфорилированная форма белка H2AX ) (см. Ремоделирование хроматина ). Ремоделирование хроматина, инициируемое γH2AX, зависит от RNF8, как описано ниже.
Вариант гистонов H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [ 15 ] В месте двухцепочечного разрыва ДНК протяженность хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований. [ 15 ]
γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение нескольких секунд после облучения белок «Медиатор контрольной точки повреждения ДНК 1» ( MDC1 ) специфически присоединяется к γH2AX. [ 16 ] [ 17 ] Это сопровождается одновременным накоплением белка RNF8 и белка репарации ДНК NBS1, которые связываются с MDC1 . [ 18 ] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с CHD4 . белком [ 19 ] компонент комплекса ремоделирования нуклеосом и деацетилазы NuRD .
RNF8 в гомологичной рекомбинационной репарации
[ редактировать ]Резекция концов ДНК является ключевым шагом в репарации HRR, который приводит к образованию 3'-выступов, которые обеспечивают платформу для рекрутирования белков, участвующих в репарации HRR. Комплекс MRN , состоящий из Mre11 , Rad50 и NBS1 , выполняет начальные этапы этой концевой резекции. [ 20 ] RNF8 убиквитинирует NBS1 (как до, так и после повреждения ДНК), и это убиквитинирование необходимо для эффективной гомологичной рекомбинационной репарации. [ 9 ] Убиквитинирование NBS1 с помощью RNF8, однако, не требуется для роли NBS1 в другом процессе репарации ДНК, подверженном ошибкам репарации ДНК , опосредованной микрогомологией . [ 9 ]
RNF8, по-видимому, играет и другие роли в HRR. RNF8, действуя как убиквитинлигаза, моноубиквитинирует γH2AX, чтобы привязать молекулы репарации ДНК к повреждениям ДНК. [ 21 ] В частности, активность RNF8 необходима для привлечения BRCA1 для репарации гомологичной рекомбинации. [ 22 ]
RNF8 в негомологичном соединении концов
[ редактировать ]Белок Ku собой димерный белковый комплекс, гетеродимер двух полипептидов Ku70 Ku80 и представляет . Белок Ku образует кольцевую структуру. Ранним шагом в восстановлении негомологичного конца ДНК при двухцепочечном разрыве является скольжение белка Ku (с его кольцевой белковой структурой) по каждому концу разорванной ДНК . Два белка Ku, по одному на каждом сломанном конце, связываются друг с другом и образуют мостик. [ 23 ] [ 24 ] Это защищает концы ДНК и формирует платформу для дальнейшей работы ферментов репарации ДНК. После того, как разорванные концы воссоединились, два белка Ku все еще окружают теперь неповрежденную ДНК и больше не могут соскользнуть с конца. Белки Ku необходимо удалить, иначе они приведут к потере жизнеспособности клеток. [ 25 ] Удаление белка Ku осуществляется либо путем убиквитинирования Ku80 RNF8, что позволяет ему высвободиться из кольца белка Ku, [ 26 ] или же NEDD8 способствовал убиквитинированию белка Ku, вызывая его высвобождение из ДНК. [ 25 ]
RNF8 в эксцизионной репарации нуклеотидов
[ редактировать ]УФ -индуцированное образование димеров пиримидина в ДНК может привести к гибели клеток, если повреждения не будут устранены. В большинстве случаев восстановление этих повреждений осуществляется путем эксцизионной репарации нуклеотидов. [ 27 ] После УФ-облучения RNF8 рекрутируется в участки УФ-индуцированного повреждения ДНК и убиквитинирует хроматина компонент гистон H2A. Эти реакции обеспечивают частичную защиту от УФ-излучения. [ 10 ] [ 28 ]
Нарушение сперматогенеза
[ редактировать ]Сперматогенез – это процесс, при котором сперматозоиды образуются из сперматогониальных стволовых клеток путем митоза и мейоза . Основная функция мейоза — гомологичная рекомбинационная репарация этой ДНК зародышевой линии . [ нужна ссылка ] RNF8 играет важную роль в передаче сигнала о наличии двухцепочечных разрывов ДНК. У мышей-самцов с нокаутом гена RNF8 нарушен сперматогенез, по-видимому, из-за дефекта гомологичной рекомбинационной репарации. [ 13 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что RNF8 взаимодействует с альфа-рецептором ретиноида X. [ 29 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000112130 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000090083 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Исикава К., Нагасе Т., Суяма М., Миядзима Н., Танака А., Котани Х., Номура Н., Охара О (июнь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro» . Исследование ДНК . 5 (3): 169–76. дои : 10.1093/dnares/5.3.169 . ПМИД 9734811 .
- ^ Секи Н., Хаттори А., Сугано С., Сузуки Ю., Накагавара А., Охира М., Мурамацу М., Хори Т., Сайто Т. (январь 1999 г.). «Выделение, тканевая экспрессия и хромосомное присвоение нового человеческого гена, который кодирует белок с мотивом безымянного пальца» . Журнал генетики человека . 43 (4): 272–4. дои : 10.1007/s100380050088 . ПМИД 9852682 .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: белок 8 безымянного пальца RNF8» .
- ^ Рамачандран С., Чахван Р., Непал Р.М., Фридер Д., Паньер С., Роа С., Захин А., Дюрошер Д., Шарфф М.Д., Мартин А. (2010). «Каскад убиквитинлигазы RNF8/RNF168 облегчает рекомбинацию переключения классов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (2): 809–14. Бибкод : 2010PNAS..107..809R . дои : 10.1073/pnas.0913790107 . ПМК 2818930 . ПМИД 20080757 .
- ^ Перейти обратно: а б с Лу К.С., Труонг Л.Н., Асланян А., Ши Л.З., Ли Ю, Хван П.Ю., Ко К.Х., Хантер Т., Йейтс-младший, Бернс М.В., Ву Х (2012). «Белок RING-пальца RNF8 убиквитинирует Nbs1, способствуя восстановлению двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологичной рекомбинации» . Ж. Биол. Хим . 287 (52): 43984–94. дои : 10.1074/jbc.M112.421545 . ПМЦ 3527981 . ПМИД 23115235 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мартейн Дж.А., Беккер-Йенсен С., Майланд Н., Ланс Х., Швертман П., Гурдин А.М., Дантума Н.П., Лукас Дж., Вермюлен В. (2009). «Убиквитинирование H2A, индуцированное эксцизионной репарацией нуклеотидов, зависит от MDC1 и RNF8 и демонстрирует универсальную реакцию на повреждение ДНК» . Дж. Клеточная Биол . 186 (6): 835–47. дои : 10.1083/jcb.200902150 . ПМЦ 2753161 . ПМИД 19797077 .
- ^ Фэн Л., Чен Дж (2012). «Лигаза E3 RNF8 регулирует удаление KU80 и восстановление NHEJ» . Нат. Структура. Мол. Биол . 19 (2): 201–6. дои : 10.1038/nsmb.2211 . ПМЦ 3888515 . ПМИД 22266820 .
- ^ Кастан М.Б. (апрель 2008 г.). «Реакция на повреждение ДНК: механизмы и роль в заболеваниях человека: лекция на премию Мемориала ГСГ Клоуза 2007 г.» . Молекулярные исследования рака . 6 (4): 517–24. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . ПМИД 18403632 .
- ^ Перейти обратно: а б Ли Л, Халаби М.Дж., Хакем А., Кардосо Р., Эль Гамрасни С., Хардинг С., Чан Н., Бристоу Р., Санчес О., Дюрошер Д., Хакем Р. (2010). «Дефицит Rnf8 нарушает рекомбинацию переключения классов, сперматогенез и целостность генома и предрасполагает к раку» . Дж. Эксп. Мед . 207 (5): 983–97. дои : 10.1084/jem.20092437 . ПМЦ 2867283 . ПМИД 20385750 .
- ^ Халаби М.Дж., Хакем А., Ли Л., Эль Гамрасни С., Венкатесан С., Ханде П.М., Санчес О., Хакем Р. (2013). «Синергетическое взаимодействие Rnf8 и p53 в защите от геномной нестабильности и онкогенеза» . ПЛОС Генет . 9 (1): e1003259. дои : 10.1371/journal.pgen.1003259 . ПМК 3561120 . ПМИД 23382699 .
- ^ Перейти обратно: а б Рогаков Е.П., Пильч Д.Р., Орр А.Х., Иванова В.С., Боннер В.М. (1998). «Двухцепочечные разрывы ДНК индуцируют фосфорилирование гистона H2AX по серину 139» . Ж. Биол. Хим . 273 (10): 5858–68. дои : 10.1074/jbc.273.10.5858 . ПМИД 9488723 .
- ^ Майланд Н., Беккер-Йенсен С., Фауструп Х., Меландер Ф., Бартек Дж., Лукас С., Лукас Дж. (2007). «RNF8 убиквитилирует гистоны в местах двухцепочечных разрывов ДНК и способствует сборке репарационных белков» . Клетка . 131 (5): 887–900. дои : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . ПМИД 18001824 .
- ^ Стуки М., Клэппертон Дж.А., Мохаммад Д., Яффе М.Б., Смердон С.Дж., Джексон С.П. (2005). «MDC1 напрямую связывает фосфорилированный гистон H2AX, регулируя клеточные реакции на двухцепочечные разрывы ДНК» . Клетка . 123 (7): 1213–26. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.038 . ПМИД 16377563 .
- ^ Чепмен-младший, Джексон С.П. (2008). «Фосфозависимые взаимодействия между NBS1 и MDC1 опосредуют сохранение хроматина комплекса MRN в местах повреждения ДНК» . Представитель ЭМБО . 9 (8): 795–801. дои : 10.1038/embor.2008.103 . ПМК 2442910 . ПМИД 18583988 .
- ^ Луистербург М.С., Акс К., Акерманн Л., Вигант В.В., Беккер-Йенсен С., Ларсен Д.Х., Ханна К.К., ван Аттикум Х., Майланд Н., Дантума Н.П. (2012). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в разворачивании структуры хроматина высшего порядка» . ЭМБО Дж . 31 (11): 2511–27. дои : 10.1038/emboj.2012.104 . ПМЦ 3365417 . ПМИД 22531782 .
- ^ Лю Т, Хуан Дж (2016). «Резекция концов ДНК: факты и механизмы» . Геномика Протеомика Биоинформатика . 14 (3): 126–30. дои : 10.1016/j.gpb.2016.05.002 . ПМЦ 4936662 . ПМИД 27240470 .
- ^ Ямамото Т., Тайра Нихира Н., Йогосава С., Аоки К., Такеда Х., Савасаки Т., Ёсида К. (2017). «Взаимодействие между RNF8 и DYRK2 необходимо для привлечения молекул репарации ДНК к двухцепочечным разрывам ДНК» . ФЭБС Летт . 591 (6): 842–853. дои : 10.1002/1873-3468.12596 . ПМИД 28194753 .
- ^ Ходж К.Д., Исмаил И.Х., Эдвардс Р.А., Хура Г.Л., Сяо А.Т., Тайнер Дж.А., Хендзель М.Дж., Гловер Дж.Н. (2016). «Убиквитинлигаза RNF8 E3 стимулирует конъюгирующую активность Ubc13 E2, которая необходима для передачи сигнала о разрыве двойной цепи ДНК и рекрутирования опухолевого супрессора BRCA1» . Ж. Биол. Хим . 291 (18): 9396–410. дои : 10.1074/jbc.M116.715698 . ПМЦ 4850281 . ПМИД 26903517 .
- ^ Джонс Дж. М., Геллерт М., Ян В. (2001). «Мост Ку через сломанную ДНК» . Структура . 9 (10): 881–4. дои : 10.1016/s0969-2126(01)00658-x . ПМИД 11591342 .
- ^ Рултен С.Л., Гранди Г.Дж. (2017). «Номологичное соединение концов: общие сайты взаимодействия и обмен множеством факторов в процессе репарации ДНК». Биоэссе . 39 (3): 1600209. doi : 10.1002/bies.201600209 . ПМИД 28133776 . S2CID 205477344 .
- ^ Перейти обратно: а б Браун Дж.С., Лукащук Н., Щанецка-Клифт М., Бриттон С., Ле Сейдж С., Калсу П., Бели П., Галанти Ю., Джексон С.П. (2015). «Неддилирование способствует убиквитилированию и высвобождению Ku из участков повреждения ДНК» . Представитель ячейки . 11 (5): 704–14. дои : 10.1016/j.celrep.2015.03.058 . ПМЦ 4431666 . ПМИД 25921528 .
- ^ Постоу Л., Геною С., Ву Э.М., Крутчинский А.Н., Хаит Б.Т., Фунабики Х (2008). «Удаление Ku80 из ДНК посредством убиквитилирования, индуцированного разрывом двойной цепи» . Дж. Клеточная Биол . 182 (3): 467–79. дои : 10.1083/jcb.200802146 . ПМК 2500133 . ПМИД 18678709 .
- ^ Дуки Т., фон Кошембар А., Кадет Дж. (2017). «Понимание репарации ДНК димеров пиримидина, индуцированных УФ-излучением, хроматографическими методами» . Фотохим. Фотобиол . 93 (1): 207–215. дои : 10.1111/php.12685 . ПМИД 27935042 .
- ^ Сакасаи Р., Тиббетс Р. (2008). «RNF8-зависимая и RNF8-независимая регуляция 53BP1 в ответ на повреждение ДНК» . Ж. Биол. Хим . 283 (20): 13549–55. дои : 10.1074/jbc.M710197200 . ПМИД 18337245 .
- ^ Такано Ю, Адачи С, Окуно М, Муто Ю, Ёсиока Т, Мацусима-Нишиваки Р, Цуруми Х, Ито К, Фридман С.Л., Мориваки Х, Кодзима С, Окано Ю (апрель 2004 г.). «Белок RING-пальца, RNF8, взаимодействует с альфа-рецептором ретиноида X и усиливает его стимулирующую транскрипцию активность» . Журнал биологической химии . 279 (18): 18926–34. дои : 10.1074/jbc.M309148200 . ПМИД 14981089 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Бональдо М.Ф., Леннон Дж., Соарес М.Б. (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к открытию генов» . Геномные исследования . 6 (9): 791–806. дои : 10.1101/гр.6.9.791 . ПМИД 8889548 .
- Сузуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Ито К., Адачи С., Иваками Р., Ясуда Х., Муто Ю., Секи Н., Окано Ю. (май 2001 г.). «Удлиненные по N-концу человеческие ферменты, конъюгирующие убиквитин (E2), опосредуют убиквитинирование белков RING-пальца, ARA54 и RNF8» . Европейский журнал биохимии . 268 (9): 2725–32. дои : 10.1046/j.1432-1327.2001.02169.x . ПМИД 11322894 .
- Такано Ю, Адачи С, Окуно М, Муто Ю, Ёсиока Т, Мацусима-Нишиваки Р, Цуруми Х, Ито К, Фридман С.Л., Мориваки Х, Кодзима С, Окано Ю (апрель 2004 г.). «Белок RING-пальца, RNF8, взаимодействует с альфа-рецептором ретиноида X и усиливает его стимулирующую транскрипцию активность» . Журнал биологической химии . 279 (18): 18926–34. дои : 10.1074/jbc.M309148200 . ПМИД 14981089 .
- Ленер Б., Сандерсон К.М. (июль 2004 г.). «Схема взаимодействия белков для деградации мРНК человека» . Геномные исследования . 14 (7): 1315–23. дои : 10.1101/гр.2122004 . ПМК 442147 . ПМИД 15231747 .
- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Колас Н.К., Чепмен Дж.Р., Накада С., Иланко Дж., Чахван Р., Суини Ф.Д., Панье С., Мендес М., Вильденхайн Дж., Томсон Т.М., Пеллетье Л., Джексон С.П., Дюрошер Д. (декабрь 2007 г.). «Оркестровка реакции на повреждение ДНК с помощью убиквитинлигазы RNF8» . Наука . 318 (5856): 1637–40. Бибкод : 2007Sci...318.1637K . дои : 10.1126/science.1150034 . ПМК 2430610 . ПМИД 18006705 .
галерея PDB |
|---|
Внешние ссылки
[ редактировать ]- RNF8 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)