Глиоксалазная система

Система глиоксалазы представляет собой набор ферментов, которые выполняют детоксикацию метилглаксала , и других реактивных альдегидов которые продуцируются в качестве нормальной части метаболизма . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Эта система была изучена как у бактерий , так и у эукариот . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Эта детоксикация осуществляется последовательным действием двух тиол-зависимых ферментов; Во-первых, глиоксалаза I , которая катализирует изомеризацию спонтанно образующегося гемитиоацетального аддукта между глутатионом и 2-оксоальдегидами (такими как метилглаксаль) в S-2-гидроксиацилглютатион. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Во-вторых, глиоксалаза в гидролизующих этих тиолестеров, и в случае метилгликсального катаболизма продуцирует D-лактат и GSH от SD-лактоил-глютатион. ^{[ 7 ]}

Эта система показывает многие из типичных особенностей ферментов, которые распоряжаются эндогенными токсинами. Во -первых, в отличие от удивительного диапазона субстрата многих ферментов, участвующих в ксенобиотическом метаболизме , он показывает узкую специфичность субстрата. ^{[ 3 ]} Во -вторых, внутриклеточные тиоли необходимы как часть его ферментативного механизма, а в -третьих, система действует для переработки реактивных метаболитов обратно в форму, которая может быть полезна для клеточного метаболизма.

Обзор пути гликсалазы

Глиоксалаза I (Glo1), глиоксалаза II (Glo2) и уменьшенный глутатион (GSH). У бактерий существует дополнительный фермент, который функционирует, если нет GSH, он называется третьим белком гликоксалазы, глиоксалазой 3 (GLO3). GLO3 еще не был найден у людей. ^{[ 2 ]}^{[ 8 ]}

Путь начинается с метилглиоксала (Mg), который продуцируется из негментативных реакций с DHAP или G3P, продуцируемым в гликолизе. Затем метилглаксаль превращается в SD-лактоилглютатион ферментом Glo1 с каталитическим количеством GSH, из которого гидролизуется в нетоксичный D-лактат через GLO2, в течение которого GSH реформируется снова поглощать Glo1 с новой молекулой Mg. ^{[ 2 ]} D-лактат в конечном итоге становится метаболизированным в пируват . ^{[ 8 ]}

Регулирование

Существует несколько небольших индукторов молекул, которые могут индуцировать путь гликоксалазы, либо способствуя функции GLO1, чтобы увеличить превращение Mg в D-лактат, которые называются активаторами Glo1, либо путем непосредственного снижения уровней Mg или уровней субстрата Mg, которые называются мастерски Полем Активаторы GLO1 включают в себя синтетический лекарственный канесартан или природные соединения ресвератрол , физетин , бинарную комбинацию транс-ришвератрола и геспетина (TRES-step), мангиферина , изотиоцианата алила , амин, а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а-а -ах- аломгере, ах-аломрете , ах-аломрете , а также ахжине, ах-аломрете, ахжине, ах- фенотилзотиацианата, сульфорафана и метила-метила , а также аломрете, ах-аломне , ахжине, ахжине , ах-я. , и Бенфотиамин . Существует также малая молекула пиридоксамина , который действует как активатор Glo1 и мусорщик Mg. ^{[ 8 ]}

Многие ингибиторы GLO1 были обнаружены, поскольку активность GLO1, как правило, продвигается в раковых клетках, таким образом, GLO1 служит потенциальной терапевтической мишенью для лечения противоракового лечения и находится в центре многих исследований, касающихся его регуляции в опухолевых клетках. ^{[ 8 ]}

Медицинские применения/фармакология

Гипергликемия , побочный эффект, вызванный диабетом, объединяется с окислительным стрессом для создания передовых конечных продуктов гликирования (возраст), которые могут привести к диабетической ретинопатии (RD) и вызывать такие симптомы, как слепота у взрослых. ^{[ 9 ]}

Манипулирование системой гликсалазы у сетчатки мышей показала, что существует потенциал для нацеливания системы гликсалазы для использования в качестве терапевтического лечения RD за счет снижения выработки возрастов. ^{[ 9 ]}

Окислительный стресс может привести к ухудшению неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера , Паркинсон и Спектр аутистического спектра . Флавоноиды , тип антиоксиданта, который борется с окислительным стрессом в организме, помогает снизить производство радикальных форм кислорода (АФК) в основном путем предотвращения образования свободных радикалов, но также частично путем стимулирования пути гликсалазы посредством увеличения транскрипции GSH, но также частично способствуя пропаганду гликсалазы путем увеличения транскрипции GSH, но также частично пропагандируя путь гликсалазы посредством увеличения транскрипции GSH. и компонентные субъединицы GSH для увеличения внутриклеточных уровней GSH. ^{[ 10 ]}

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле гликсалазы

Хотя путь гликоксалазы является основной метаболической системой, которая также было снижает уровни метилглаксала в клетке, также было обнаружено, что другие ферменты преобразуют метилгликоксаль в нежигающие виды: в частности, 99% Mg обрабатывается метаболизмом гликоксалаза, в то время как меньше 1%. метаболизируется в гидроксиацетон с помощью альдо-кето редуктаз (AKR) или в пируват альдегидными дегидрогеназами (ALDH). ^{[ 8 ]} Было обнаружено, что другие реакции продуцируют Mg, который также питается в пути гликсалазы. Эти реакции включают катаболизм треонина и ацетона , окисление липидов перекисное , аутооксидирование глюкозы . и деградацию гликированных белков ^{[ 8 ]}

Смотрите также

Антиоксидант - соединение, которое ингибирует окисление других молекул
Усовершенствованный гликатный конечный продукт - белки или липиды, которые становятся гликированными в результате воздействия

Ссылки

^ Вандер Ягт Д.Л. (1989). «15. Система гликсалазы». В Dolphin D, Poulson R, Avramovic O (Eds.). Глутатион: химические, биохимические и медицинские аспекты. Часть а . Коэнзименты и кофакторы. Уайли. С. 597–641. ISBN 9780471097846 Полем OCLC 18222786 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Фаррера, Доминик; Галлиган, Джеймс (сентябрь 2022 г.). «Семейство генов глиоксалазы человека в отношении здоровья и болезней» . Химические исследования в области токсикологии . 35 (10): 1766–1776. doi : 10.1021/acs.chemrestox.2c00182 . PMC 10013676 . PMID 36048613 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Dixon DP, Cummins L, Cole DJ, Edwards R (июнь 1998 г.). «Глутатион-опосредованные системы детоксикации на растениях». Современное мнение о биологии растений . 1 (3): 258–66. doi : 10.1016/s1369-5266 (98) 80114-3 . PMID 10066594 .
^ Inoue Y, Kimura A (1995). «Метилглаксаль и регуляция его метаболизма в микроорганизмах». Достижения в области микробной физиологии . 37 : 177–227. doi : 10.1016/s0065-2911 (08) 60146-0 . ISBN 9780120277377 К. PMM 8540421 .
^ Thornalley PJ (декабрь 2003 г.). «Глиоксалаза I-структура, функция и критическая роль в ферментативной защите от гликирования». Биохимическое общество транзакций . 31 (Pt 6): 1343–8. doi : 10.1042/bst0311343 . PMID 14641060 .
^ Creighton DJ, Hamilton DS (март 2001 г.). «Краткая история гликсалазы I и то, что мы узнали о ионо-зависимых, катализируемых ферментами изомеризациями». Архивы биохимии и биофизики . 387 (1): 1–10. doi : 10.1006/abbi.2000.2253 . PMID 11368170 .
^ Вандер Ягт Д.Л. (май 1993 г.). «Глиоксалаза II: молекулярные характеристики, кинетика и механизм». Биохимическое общество транзакций . 21 (2): 522–7. doi : 10.1042/bst0210522 . PMID 8359524 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Он Y, Zhou C, Huang M, Tang C, Liu X, Yue Y, et al. (Ноябрь 2020 г.). «Система глиоксалазы: систематический обзор его биологической активности, связанных с ним дисессов, методов скрининга и регуляторов малых молекул» . Биомедицина и фармакотерапия . 131 : 110663. DOI : 10.1016/j.biopha.2020.110663 . PMID 32858501 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Aragonès G, Rowan S, G Francisco S, Yang W, Weinberg J, Taylor A, Bejarano E (октябрь 2020 г.). "Глиоксалоза как терапевтическая мишень против диабетической ретинопатии " Антиоксиданты 9 (11): 1062. doi : 10.3390/antiox9111062 . 7692619PMC PMID 33143048
^ Франдсен младший, Нараянасами П (апрель 2018 г.). «Нейропротекция через флавоноид: усиление пути гликоксалазы» . Окислительно -восстановительная биология . 14 : 465–473. doi : 10.1016/j.redox.2017.10.015 . PMC 5680520 . PMID 29080525 .

[1] Вандер Ягт Д.Л. (1989). «15. Система гликсалазы». В Dolphin D, Poulson R, Avramovic O (Eds.). Глутатион: химические, биохимические и медицинские аспекты. Часть а . Коэнзименты и кофакторы. Уайли. С. 597–641. ISBN 9780471097846 Полем OCLC 18222786 .

[:3-2] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Фаррера, Доминик; Галлиган, Джеймс (сентябрь 2022 г.). «Семейство генов глиоксалазы человека в отношении здоровья и болезней» . Химические исследования в области токсикологии . 35 (10): 1766–1776. doi : 10.1021/acs.chemrestox.2c00182 . PMC 10013676 . PMID 36048613 .

[:0-3] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Dixon DP, Cummins L, Cole DJ, Edwards R (июнь 1998 г.). «Глутатион-опосредованные системы детоксикации на растениях». Современное мнение о биологии растений . 1 (3): 258–66. doi : 10.1016/s1369-5266 (98) 80114-3 . PMID 10066594 .

[4] Inoue Y, Kimura A (1995). «Метилглаксаль и регуляция его метаболизма в микроорганизмах». Достижения в области микробной физиологии . 37 : 177–227. doi : 10.1016/s0065-2911 (08) 60146-0 . ISBN 9780120277377 К. PMM 8540421 .

[5] Thornalley PJ (декабрь 2003 г.). «Глиоксалаза I-структура, функция и критическая роль в ферментативной защите от гликирования». Биохимическое общество транзакций . 31 (Pt 6): 1343–8. doi : 10.1042/bst0311343 . PMID 14641060 .

[6] Creighton DJ, Hamilton DS (март 2001 г.). «Краткая история гликсалазы I и то, что мы узнали о ионо-зависимых, катализируемых ферментами изомеризациями». Архивы биохимии и биофизики . 387 (1): 1–10. doi : 10.1006/abbi.2000.2253 . PMID 11368170 .

[7] Вандер Ягт Д.Л. (май 1993 г.). «Глиоксалаза II: молекулярные характеристики, кинетика и механизм». Биохимическое общество транзакций . 21 (2): 522–7. doi : 10.1042/bst0210522 . PMID 8359524 .

[:1-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Он Y, Zhou C, Huang M, Tang C, Liu X, Yue Y, et al. (Ноябрь 2020 г.). «Система глиоксалазы: систематический обзор его биологической активности, связанных с ним дисессов, методов скрининга и регуляторов малых молекул» . Биомедицина и фармакотерапия . 131 : 110663. DOI : 10.1016/j.biopha.2020.110663 . PMID 32858501 .

[:2-9] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Aragonès G, Rowan S, G Francisco S, Yang W, Weinberg J, Taylor A, Bejarano E (октябрь 2020 г.). "Глиоксалоза как терапевтическая мишень против диабетической ретинопатии " Антиоксиданты 9 (11): 1062. doi : 10.3390/antiox9111062 . 7692619PMC PMID 33143048

[10] Франдсен младший, Нараянасами П (апрель 2018 г.). «Нейропротекция через флавоноид: усиление пути гликоксалазы» . Окислительно -восстановительная биология . 14 : 465–473. doi : 10.1016/j.redox.2017.10.015 . PMC 5680520 . PMID 29080525 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]