Полиаминоксидаза

Полиаминоксидаза ферментативный (PAO) представляет собой флавопротеин , который окисляет углерод-азот-связь во вторичной аминогруппе донора полиаминов , используя молекулярный кислород в качестве акцептора. Генерализованная реакция PAO превращает три субстрата (вода, кислород и полиамин с первичными и вторичными аминогрупп) в три продукта ( перекись водорода , амино-альдегид и первичный амин). Различные PAO с различными спецификами субстрата существуют в разных организмах. Филогенетический анализ предполагает, что PAOS, вероятно, развивался один раз у эукариот и диверсифицирован с помощью дивергентной эволюции и событий дупликации генов, хотя некоторые прокариоты приобрели PAO с помощью горизонтального переноса генов . ^{[ 1 ]}

Генерализованная реакция PAO. R3 представляет собой атом водорода, за исключением ацетилированных полиаминов, где это ацетильная группа.

Известные реакции PAO
Субстрат	Амино-альдегидный продукт	Первичный продукт амина	Идентификатор EC	Кегг реакция
Спермина	3-аминопропанал	Спермидин	EC 1.5.3.16 , EC 1.5.3.17	R09076
Спермидин	3-аминопропанал	Путресцина	EC 1.5.3.17	R09077
Спермидин	4-аминобутанал	1,3-диаминопропан	EC 1.5.3.14	R01914
N1-ацетилспермин	N- (3-ацетамидопропил) -4-аминобутанал	1,3-диаминопропан	EC 1.5.3.15	НА
N1-ацетилспермин	3-ацетамидопропанал	Спермидин	EC 1.5.3.13 , EC 1.5.3.17	R03899
N1, n12-dicetylspermine	3-ацетамидопропанал	N1-ацетилспермидин	EC 1.5.3.13	НА
N1-ацетилспермидин	3-ацетамидопропанал	Путресцина	EC 1.5.3.13, EC 1.5.3.17	R09074
N8-ацетилспермидин	4-ацетамидобутанал	1,3-диаминопропан	EC 1.5.3.15	R09075

Структура и механизм

Структуры PAO из кукурузы, пивоваренных дрожжей и мышей содержат субстрат-связывающий домен и FAD-связывающий домен обеспечивает причудливый кофактор . , который не кофактор ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Активный сайт расположен на интерфейсе этих доменов.

Активные сайты в PAO различаются, но некоторые функции необходимы. Наиболее строго консервированными аминокислотными кодонами активного участка в генах PAO являются остаток K в положении 300 и ароматический остаток ( F , Y или H ) в положении 403 (числа относятся к гомологичным положениям в последовательности ZMPAO1, найденное PAO. в кукурузе). ^{[ 1 ]} K300 водородные связки до молекулы воды, которая также водородные связки до каталитического атома азота N5. При кукурузе этот комплекс модулирует окислительно -восстановительный потенциал и скорость повторного окисления кофактора и может участвовать в стабилизации сниженного кофактора или гидролиза имина. ^{[ 6 ]} Электроновое ароматическое кольцо в положении 403 может взаимодействовать с аминогрупп в субстрате. ^{[ 7 ]} Слабые взаимодействия с другими более переменными остатками активного участка участвуют в позиционировании субстратов. ^{[ 8 ]}

В активном участке причудливая окисление вторичного амина до имини , которое впоследствии вода гидролизует, давая амино-альдегид и первичный амин. Молекулярный кислород повторно окисляет причуд, генерируя перекись водорода.

Три возможных механизмах окисления полиамин с причудением на основе структуры мышиной N1-ацетилсперминоксидазы; ^{[ 9 ]} Вторичное окисленное амин должно быть в нейтральном, депротонированном состоянии. Это окисление может проходить с помощью переноса гидрида (слева), радикальной абстракции (центра) или нуклеофильной атаки с ковалентно связанным промежуточным (справа). Все три одинаково правдоподобны, учитывая структуру, и ни один из них не был подтвержден как истинный механизм.
Механизм переноса гидрида приливания полиаминов
Радикальный механизм окисления полиаминов
Нуклеофильный механизм окисления полиаминов

Механизм гидролиза имина и повторного окисления кофактора с помощью супероксидного промежуточного соединения ^{[ 10 ]}

Метаболизм

полиаминов PAO занимают центральное место в катаболизме . Различные продукты органической реакции приводят к различным метаболитам с разными судьбами. Поскольку все реакции PAO выделяют перекись водорода, PAO привязаны к метаболизму активных форм кислорода , что перекрывается с путями запрограммированной гибели клеток . ^{[ 11 ]}

Катаболизм полиамина часто активируется в опухолевых клетках млекопитающих. Молекулы ниже по течению от окисления полиаминов играют роли в пролиферации клеток. Спермидина является предшественником Supusine , который активирует изоформу 1а инициации эукариотического инициации 5A (EIF5A), которая позволяет трансляцию мРНК. Путезина оказывает влияние на комплекс MTOR 1 и эукариотический фактор инициации трансляции 4e (EIF4FE). Из -за этого множественные противоопухолевые препараты на различных стадиях клинических испытаний целевые PAO. ^{[ 12 ]}

У растений полиаминовый катаболизм тесно связан с реакциями на стресс и созреванием плодов. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Сальви, Даниэле; Тавладораки, Параскеви (2020-10-20). «Дерево жизни полиаминных оксидаз» . Научные отчеты . 10 (1): 17858. Bibcode : 202020natsr..1017858S . doi : 10.1038/s41598-020-74708-3 . ISSN 2045-2322 . PMC 7576179 . PMID 33082384 .
^ Бинда, Клаудия; Кода, Алессандро; Анджелини, Риккардо; Федерико, Родольфо; Ascenzi, Paolo; Mattevi, Andrea (1999-03-15). «U-образный каталитический туннель длиной 30 Å в кристаллической структуре полиаминоксидазы» . Структура 7 (3): 265–276. doi : 10.1016/s0969-2126 (99) 80037-9 . ISSN 0969-2126 . PMID 10368296 .
^ Хуан, Цинкиу; Лю, Кун; Хао, Куан (2005-05-13). «Кристаллические структуры FMS1 и его комплекс с спермином показывают специфичность субстрата» . Журнал молекулярной биологии . 348 (4): 951–959. doi : 10.1016/j.jmb.2005.03.008 . ISSN 0022-2836 . PMID 15843025 .
^ Шегрен, Тейв; Wassvik, Carola M.; Снайдер, Арджан; Агаард, Анна; Куманомиду, Тайчи; Барлинд, Луиза; Камински, Тим П.; Кашима, Акико; Йокота, Такехиро; Fjellström, Ola (2017-01-24). «Структура мышиной N1-ацетилсперминоксидазы выявляет молекулярные детали катаболизма полиаминового катаболизма позвоночных» . Биохимия . 56 (3): 458–467. doi : 10.1021/acs.biochem.6b01140 . ISSN 0006-2960 . PMID 28029774 .
^ Банк, данные белка RCSB. "3D View: 1H84" . Ковалентный аддукт между полиаминоксидазой и N1ethyln11 ((циклогептил) метил) 4,8diazaundecane при рН 4,6 .
^ Фиорильо, Аннарита; Федерико, Родольфо; Polticelli, Fabio; Боффи, Альберто; Маззеи, Франко; Fusco, Massimo di; Илари, Андреа; Тавладораки, Параскеви (2011). «Структура мутанта кукурузы полиаминоксидазы K300M в комплексе с природными субстратами обеспечивает снимок каталитического механизма окисления полиаминов» . Журнал FEBS . 278 (5): 809–821. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.08000.x . ISSN 1742-4658 . PMID 21205212 . S2CID 26000653 .
^ Binda, C.; Mattevi, A.; Эдмондсон, Де (2002-07-05). «Структурно-функциональные отношения у флавоэнзимзависимых окислений амина: сравнение полиаминоксидазы и моноаминоксидазы» . Журнал биологической химии . 277 (27): 23973–23976. doi : 10.1074/jbc.r200005200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12015330 .
^ Бинда, Клаудия; Анджелини, Риккардо; Федерико, Родольфо; Ascenzi, Paolo; Mattevi, Andrea (2001-03-01). «Структурные основания для связывания ингибитора и катализа в полиаминоксидазе» . Биохимия . 40 (9): 2766–2776. doi : 10.1021/bi002751j . ISSN 0006-2960 . PMID 11258887 .
^ Шегрен, Тейв; Wassvik, Carola M.; Снайдер, Арджан; Агаард, Анна; Куманомиду, Тайчи; Барлинд, Луиза; Камински, Тим П.; Кашима, Акико; Йокота, Такехиро; Fjellström, Ola (2017-01-24). «Структура мышиной N1-ацетилсперминоксидазы выявляет молекулярные детали катаболизма полиаминового катаболизма позвоночных» . Биохимия . 56 (3): 458–467. doi : 10.1021/acs.biochem.6b01140 . ISSN 0006-2960 . PMID 28029774 .
^ Ромеро, Эльвира; Гомес Кастелланос, Дж. Рубен; Гадда, Джованни; Fraaije, Marco W.; Mattevi, Andrea (2018-02-28). «Тот же субстрат, многоереации: активация кислорода в флавоэнзимах» . Химические обзоры . 118 (4): 1742–1769. Doi : 10.1021/acs.chemrev.7b00650 . ISSN 0009-2665 . PMID 29323892 .
^ Moschou, Panagiotis n.; Рубелакис-Анжелакис, Каллиопи А. (2014-03-01). «Полиамины и запрограммированная гибель клеток» . Журнал экспериментальной ботаники . 65 (5): 1285–1296. doi : 10.1093/jxb/ert373 . ISSN 0022-0957 . PMID 24218329 .
^ Казеро, Роберт А.; Мюррей Стюарт, Трейси; Пегг, Энтони Э. (ноябрь 2018 г.). «Полиаминовый метаболизм и рак: лечение, проблемы и возможности» . Природные обзоры. Рак . 18 (11): 681–695. doi : 10.1038/s41568-018-0050-3 . ISSN 1474-1768 . PMC 6487480 . PMID 30181570 .
^ Ван, Вэй; Paschalidis, Konstantinos; Фенг, Цзянь-Кан; Песня, Цзе; Лю, Джи-Хонг (2019). «Катаболизм полиаминов у растений: универсальный процесс с разнообразными функциями» . Границы в науке о растениях . 10 : 561. DOI : 10.3389/fpls.2019.00561 . ISSN 1664-462x . PMC 6513885 . PMID 31134113 .

[:02-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Сальви, Даниэле; Тавладораки, Параскеви (2020-10-20). «Дерево жизни полиаминных оксидаз» . Научные отчеты . 10 (1): 17858. Bibcode : 202020natsr..1017858S . doi : 10.1038/s41598-020-74708-3 . ISSN 2045-2322 . PMC 7576179 . PMID 33082384 .

[2] Бинда, Клаудия; Кода, Алессандро; Анджелини, Риккардо; Федерико, Родольфо; Ascenzi, Paolo; Mattevi, Andrea (1999-03-15). «U-образный каталитический туннель длиной 30 Å в кристаллической структуре полиаминоксидазы» . Структура 7 (3): 265–276. doi : 10.1016/s0969-2126 (99) 80037-9 . ISSN 0969-2126 . PMID 10368296 .

[3] Хуан, Цинкиу; Лю, Кун; Хао, Куан (2005-05-13). «Кристаллические структуры FMS1 и его комплекс с спермином показывают специфичность субстрата» . Журнал молекулярной биологии . 348 (4): 951–959. doi : 10.1016/j.jmb.2005.03.008 . ISSN 0022-2836 . PMID 15843025 .

[4] Шегрен, Тейв; Wassvik, Carola M.; Снайдер, Арджан; Агаард, Анна; Куманомиду, Тайчи; Барлинд, Луиза; Камински, Тим П.; Кашима, Акико; Йокота, Такехиро; Fjellström, Ola (2017-01-24). «Структура мышиной N1-ацетилсперминоксидазы выявляет молекулярные детали катаболизма полиаминового катаболизма позвоночных» . Биохимия . 56 (3): 458–467. doi : 10.1021/acs.biochem.6b01140 . ISSN 0006-2960 . PMID 28029774 .

[5] Банк, данные белка RCSB. "3D View: 1H84" . Ковалентный аддукт между полиаминоксидазой и N1ethyln11 ((циклогептил) метил) 4,8diazaundecane при рН 4,6 .

[6] Фиорильо, Аннарита; Федерико, Родольфо; Polticelli, Fabio; Боффи, Альберто; Маззеи, Франко; Fusco, Massimo di; Илари, Андреа; Тавладораки, Параскеви (2011). «Структура мутанта кукурузы полиаминоксидазы K300M в комплексе с природными субстратами обеспечивает снимок каталитического механизма окисления полиаминов» . Журнал FEBS . 278 (5): 809–821. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.08000.x . ISSN 1742-4658 . PMID 21205212 . S2CID 26000653 .

[7] Binda, C.; Mattevi, A.; Эдмондсон, Де (2002-07-05). «Структурно-функциональные отношения у флавоэнзимзависимых окислений амина: сравнение полиаминоксидазы и моноаминоксидазы» . Журнал биологической химии . 277 (27): 23973–23976. doi : 10.1074/jbc.r200005200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12015330 .

[8] Бинда, Клаудия; Анджелини, Риккардо; Федерико, Родольфо; Ascenzi, Paolo; Mattevi, Andrea (2001-03-01). «Структурные основания для связывания ингибитора и катализа в полиаминоксидазе» . Биохимия . 40 (9): 2766–2776. doi : 10.1021/bi002751j . ISSN 0006-2960 . PMID 11258887 .

[9] Шегрен, Тейв; Wassvik, Carola M.; Снайдер, Арджан; Агаард, Анна; Куманомиду, Тайчи; Барлинд, Луиза; Камински, Тим П.; Кашима, Акико; Йокота, Такехиро; Fjellström, Ola (2017-01-24). «Структура мышиной N1-ацетилсперминоксидазы выявляет молекулярные детали катаболизма полиаминового катаболизма позвоночных» . Биохимия . 56 (3): 458–467. doi : 10.1021/acs.biochem.6b01140 . ISSN 0006-2960 . PMID 28029774 .

[10] Ромеро, Эльвира; Гомес Кастелланос, Дж. Рубен; Гадда, Джованни; Fraaije, Marco W.; Mattevi, Andrea (2018-02-28). «Тот же субстрат, многоереации: активация кислорода в флавоэнзимах» . Химические обзоры . 118 (4): 1742–1769. Doi : 10.1021/acs.chemrev.7b00650 . ISSN 0009-2665 . PMID 29323892 .

[11] Moschou, Panagiotis n.; Рубелакис-Анжелакис, Каллиопи А. (2014-03-01). «Полиамины и запрограммированная гибель клеток» . Журнал экспериментальной ботаники . 65 (5): 1285–1296. doi : 10.1093/jxb/ert373 . ISSN 0022-0957 . PMID 24218329 .

[12] Казеро, Роберт А.; Мюррей Стюарт, Трейси; Пегг, Энтони Э. (ноябрь 2018 г.). «Полиаминовый метаболизм и рак: лечение, проблемы и возможности» . Природные обзоры. Рак . 18 (11): 681–695. doi : 10.1038/s41568-018-0050-3 . ISSN 1474-1768 . PMC 6487480 . PMID 30181570 .

[13] Ван, Вэй; Paschalidis, Konstantinos; Фенг, Цзянь-Кан; Песня, Цзе; Лю, Джи-Хонг (2019). «Катаболизм полиаминов у растений: универсальный процесс с разнообразными функциями» . Границы в науке о растениях . 10 : 561. DOI : 10.3389/fpls.2019.00561 . ISSN 1664-462x . PMC 6513885 . PMID 31134113 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

v Т и Оксидоредуктазы : CH-NH ( EC 1.5)
1.5.1: NAD or NADP acceptor	Dihydrofolate reductase Saccharopine dehydrogenase Methylenetetrahydrofolate reductase
1.5.3: oxygen acceptor	Dihydrobenzophenanthridine oxidase Sarcosine oxidase Proline oxidase
1.5.5: quinone acceptor	Electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase
1.5.99	Sarcosine dehydrogenase Cytokinin dehydrogenase

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)