Саркозиндегидрогеназа

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

Саркозиндегидрогеназа
Саркозиндегидрогеназа
Идентификаторы
Номер ЕС.	1.5.8.3
Номер CAS.	37228-65-2
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

В энзимологии , саркозиндегидрогеназа ( ЕС 1.5.8.3 — митохондриальный фермент катализирующий химическую реакцию ) N-деметилирования саркозина с образованием глицина . ^{[ 1 ]} Этот фермент принадлежит к семейству оксидоредуктаз , в частности, действующих на группу донора CH-NH с другими акцепторами. Систематическое название этого класса ферментов — саркозин:акцепторная оксидоредуктаза (деметилирующая) . Другие широко используемые названия включают саркозин-N-деметилазу , монометилглициндегидрогеназу и саркозин:(акцептор) оксидоредуктазу (деметилирующую) . Саркозиндегидрогеназа тесно связана с диметилглициндегидрогеназой , которая катализирует реакцию деметилирования диметилглицина в саркозин . И саркозиндегидрогеназа, и диметилглициндегидрогеназа используют FAD в качестве кофактора. Саркозиндегидрогеназа связана с электронпереносящим флавопротеином (ETF) с дыхательной окислительно-восстановительной цепью. ^{[ 2 ]} Общая химическая реакция, катализируемая саркозиндегидрогеназой:

саркозин + акцептор + H ₂ O

\rightleftharpoons

глицин + формальдегид + восстановленный акцептор

Структура

Кристаллической структуры саркозиндегидрогеназы не существует. Саркозиндегидрогеназа содержит ковалентно связанную группу FAD, «связанную через 8-альфа-положение изоаллоксазинового кольца с имидазолом N(3) остатка гистидина». ^{[ 3 ]} Фермент, по данным Freisell Wr. и др., также содержит негемовое железо в соотношении 1 или 2 железа на 300 000 г фермента, ^{[ 4 ]} и 0,5 моль кислоторастворимой серы, что позволяет предположить, что перенос электронов на первой стадии реакции может происходить по другому пути, чем в кластерах Fe-S. ^{[ 3 ]}

Механизм

Саркозиндегидрогеназа с саркозином в качестве субстрата следует кинетике Михаэлиса-Ментена и имеет Km 0,5 мМ и Vmax 16 ммоль/ч/мг белка. ^{[ 8 ]} Фермент конкурентно ингибируется метоксиуксусной кислотой, Ki которой составляет 0,26 мМ. ^{[ 9 ]}

Точный механизм действия саркозиндегидрогеназы неизвестен. Однако согласно общей суммарной реакции, обсуждаемой Honova.E, et al. бумага:

Саркозин + H ₂ O + O ₂ → глицин + формальдегид + H ₂ O ₂^{[ 10 ]}

первый этап реакции может включать перенос гидрида N-метильной группы саркозина на FAD, позволяя H ₂ O атаковать карбокатион с образованием промежуточного соединения 1 (см. рисунок 1). Стадия дезаминирования отсутствует. Вместо этого происходит непосредственно деметилирование N-метильной группы саркозина. ^{[ 6 ]} Сниженный ФАДГ ⁻ из первой стадии затем окисляется O ₂ с образованием H ₂ O ₂ . ^{[ 5 ]}

Деметилирование саркозина, катализируемое саркозиндегидрогеназой, может протекать как в присутствии тетрагидрофолата , так и без него . ^{[ 11 ]} Однако в анаэробных условиях и без тетрагидрофолата после N-деметилирования саркозина образуется свободный формальдегид. ^{[ 12 ]} Реакция с 1 молем саркозина и 1 молем ФАД в этих условиях дает 1 моль глицина и 1 моль формальдегида (механизм см. на рисунке 2). ^{[ 9 ]}

В присутствии тетрагидрофолата саркозиндегидрогеназа связывается с тетрагидрофолатом и превращает тетрагидрофолат в 5,10-метилентетрагидрофолат. Тетрагидрофолат здесь служит акцептором 1 углерода во время процесса деметилирования (механизм см. на рисунке 3). ^{[ 2 ]}

Функция

Саркозиндегидрогеназа — один из ферментов метаболизма саркозина, который катализирует деметилирование саркозина с образованием глицина . Ему предшествует диметилглициндегидрогеназа , которая превращает диметилглицин в саркозин. Глицин также может быть превращен в саркозин с помощью глицин-N-метилтрансферазы . ^{[ 13 ]} Поскольку глицин представляет собой реакцию, катализируемую саркозиндегидрогеназой, помимо метаболизма саркозина, фермент также косвенно связан с креатиновым циклом и дыхательной цепью в митохондриях. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} (Смотрите путь на рисунке 4). Несмотря на это, биологическое значение саркозиндегидрогеназы за пределами метаболизма саркозина до конца не известно. В исследовании наследственного гемохроматоза с использованием как дикого типа, так и мышей с дефицитом HFE (гена) , получавших диету с 2 процентами карбонильного железа, было показано, что саркозиндегидрогеназа подавляется у мышей с дефицитом HFE, но роль саркозиндегидрогеназы в метаболизме железа неизвестна. проведенный эксперимент. ^{[ 17 ]}

Актуальность заболевания

Саркозинемия

Саркозинемия — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена саркозиндегидрогеназы в локусе гена 9q33-q34. ^{[ 18 ]} Это приводит к нарушению метаболизма саркозина и вызывает накопление саркозина в крови и моче — состояние, известное как саркозинемия .

Рак простаты

Помимо саркозинемии, саркозиндегидрогеназа также играет роль в процессе прогрессирования рака простаты . Концентрация саркозина, а также урацила , кинуренина , глицерин-3-фосфата , лейцина и пролина увеличивается по мере прогрессирования рака простаты . Таким образом, саркозин можно использовать в качестве потенциального биомаркера для выявления рака простаты и для измерения прогресса заболевания. ^{[ 19 ]} Как показано в статье Шрикумара А. и др., удаление саркозиндегидрогеназы из доброкачественных простаты эпителиальных клеток увеличивает концентрацию саркозина и увеличивает инвазию раковых клеток, в то время как удаление либо диметилглициндегидрогеназы, либо глицин-N-метилтрансферазы в клетках рака простаты снижает клеточные инвазии. Это демонстрирует, что метаболизм саркозина играет ключевую роль в инвазии и миграции клеток рака простаты. Исследование Шрикумара предполагает, что саркозиндегидрогеназа и другие ферменты в путях метаболизма саркозина могут быть потенциальными терапевтическими мишенями при раке простаты. ^{[ 13 ]} Однако исследование, проведенное Дженцмиком Ф. и соавт. анализируя уровень саркозина у 92 пациентов с раком простаты, приходит к другому выводу: саркозин не может использоваться в качестве индикатора и биомаркера рака простаты. ^{[ 20 ]}

См. также

Ссылки

^ Стенкамп DJ, Хусейн М. (июнь 1982 г.). «Влияние тетрагидрофолата на снижение флавопротеина переноса электронов саркозин- и диметилглициндегидрогеназами» . Биохим. Дж . 203 (3): 707–15. дои : 10.1042/bj2030707 . ПМЦ 1158287 . ПМИД 6180732 .
^ Jump up to: ^а ^б Лейс Д., Басран Дж., Скраттон Н.С. (август 2003 г.). «Канализирование и образование« активного » формальдегида в диметилглициноксидазе» . ЭМБО Дж . 22 (16): 4038–48. дои : 10.1093/emboj/cdg395 . ПМК 175785 . ПМИД 12912903 .
^ Jump up to: ^а ^б Кук Р.Дж., Мисоно К.С., Вагнер С. (октябрь 1985 г.). «Аминокислотные последовательности флавин-пептидов диметилглициндегидрогеназы и саркозиндегидрогеназы из митохондрий печени крысы» . Ж. Биол. Хим . 260 (24): 12998–3002. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38827-0 . ПМИД 4055729 .
^ ФРИСЕЛЛ В.Р., МАККЕНЗИ К.Г. (январь 1962 г.). «Разделение и очистка саркозиндегидрогеназы и диметилглициндегидрогеназы» . Ж. Биол. Хим . 237 : 94–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)81367-9 . ПМИД 13895406 .
^ Jump up to: ^а ^б Рот Дж. П., Клинман Дж. П. (январь 2003 г.). «Катализ переноса электронов при активации О2 флавопротеинглюкозооксидазой» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (1): 62–7. дои : 10.1073/pnas.252644599 . ПМК 404145 . ПМИД 12506204 .
^ Jump up to: ^а ^б «www.jbc.org» (PDF) .
^ ХЮННЕКЕНС FM, УАЙТЛИ HR, ОСБОРН MJ (декабрь 1959 г.). «Механизмы реакций формилирования и гидроксиметилирования». J Cell Comp Физиол . 54 : 109–25. дои : 10.1002/jcp.1030540410 . ПМИД 14403792 .
^ Сато М., Охиши Н., Яги К. (апрель 1979 г.). «Идентификация ковалентно связанного флавопротеина в митохондриях печени крысы с саркозиндегидрогеназой». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 87 (3): 706–11. дои : 10.1016/0006-291X(79)92016-3 . ПМИД 454421 .
^ Jump up to: ^а ^б Портер Д.Х., Кук Р.Дж., Вагнер С. (декабрь 1985 г.). «Ферментативные свойства диметилглициндегидрогеназы и саркозиндегидрогеназы печени крыс». Арх. Биохим. Биофиз . 243 (2): 396–407. дои : 10.1016/0003-9861(85)90516-8 . ПМИД 2417560 .
^ Хонова Э., Драгота З., Хан П. (август 1967 г.). «Активность саркозиндегидрогеназы в митохондриях печени младенцев и взрослых крыс». Эксперименты . 23 (8): 632–3. дои : 10.1007/bf02144166 . ПМИД 6051684 . S2CID 32369212 .
^ Виттвер А.Дж., Вагнер С. (август 1980 г.). «Идентификация фолат-связывающего белка митохондрий как диметилглициндегидрогеназы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 77 (8): 4484–8. дои : 10.1073/pnas.77.8.4484 . ПМК 349868 . ПМИД 6159630 .
^ МИТОМА С., ГРИНБЕРГ Д.М. (май 1952 г.). «Исследование механизма биосинтеза серина» . Ж. Биол. Хим . 196 (2): 599–614. дои : 10.1016/S0021-9258(19)52395-X . ПМИД 12981004 .
^ Jump up to: ^а ^б Шрикумар А., Пуассон Л.М., Раджендиран Т.М. и др. (февраль 2009 г.). «Метаболомные профили определяют потенциальную роль саркозина в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 457 (7231): 910–4. дои : 10.1038/nature07762 . hdl : 2027.42/62661 . ПМЦ 2724746 . ПМИД 19212411 .
^ Jump up to: ^а ^б Висс М., Каддура-Даук Р. (июль 2000 г.). «Креатин и метаболизм креатинина». Физиол. Преподобный . 80 (3): 1107–213. дои : 10.1152/physrev.2000.80.3.1107 . ПМИД 10893433 .
^ Jump up to: ^а ^б Глорьё Ф.Х., Скривер Ч.Р., Делвин Э., Мохьюддин Ф. (ноябрь 1971 г.). «Транспорт и метаболизм саркозина при гиперсаркозинемическом и нормальном фенотипах» . Дж. Клин. Инвестируйте . 50 (11): 2313–22. дои : 10.1172/JCI106729 . ПМК 292173 . ПМИД 5096515 .
^ Jump up to: ^а ^б Муленаар С.Х., Погги-Бах Дж., Энгельке У.Ф. и др. (апрель 1999 г.). «Дефект диметилглициндегидрогеназы, новая врожденная ошибка метаболизма: исследование ЯМР-спектроскопии» . Клин. Хим . 45 (4): 459–64. дои : 10.1093/клинчем/45.4.459 . ПМИД 10102904 .
^ Петрак Дж., Мысливцова Д., Халада П. и др. (2007). «Характер экспрессии железо-независимого специфического белка в печени мышей с дефицитом HFE». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол . 39 (5): 1006–15. doi : 10.1016/j.biocel.2007.01.021 . ПМИД 17376729 .
^ Эшенбреннер М., Йорнс М.С. (август 1999 г.). «Клонирование и картирование кДНК саркозиндегидрогеназы человека, дефектного флавофермента у пациентов с саркозинемией». Геномика . 59 (3): 300–8. дои : 10.1006/geno.1999.5886 . ПМИД 10444331 .
^ Баум CE, Прайс Д.К., Фигг В.Д. (март 2010 г.). «Саркозин как потенциальный биомаркер рака простаты и терапевтическая мишень» . Рак Биол. Там . 9 (5): 341–2. дои : 10.4161/cbt.9.5.11310 . ПМЦ 2874119 . ПМИД 20150759 .
^ Йентцмик Ф., Стефан С., Лейн М. и др. (февраль 2011 г.). «Саркозин в тканях рака простаты не является дифференциальным метаболитом, определяющим агрессивность рака простаты и биохимическое прогрессирование». Дж. Урол . 185 (2): 706–11. дои : 10.1016/j.juro.2010.09.077 . ПМИД 21168877 .

Дальнейшее чтение

ФРИСЕЛЛ В.Р., МАККЕНЗИ К.Г. (1962). «Разделение и очистка саркозиндегидрогеназы и диметилглициндегидрогеназы» . Ж. Биол. Хим . 237 : 94–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)81367-9 . ПМИД 13895406 .
ХОСКИНС Д.Д., МАККЕНЗИ К.Г. (1961). «Потребность в солюбилизации и переносе электронов во флавопратеине митохондриальной саркозиндегидрогеназы и диметилглициндегидрогеназы» . Ж. Биол. Хим . 236 : 177–83. дои : 10.1016/S0021-9258(18)64450-3 . ПМИД 13716069 .

[s0179-1] Стенкамп DJ, Хусейн М. (июнь 1982 г.). «Влияние тетрагидрофолата на снижение флавопротеина переноса электронов саркозин- и диметилглициндегидрогеназами» . Биохим. Дж . 203 (3): 707–15. дои : 10.1042/bj2030707 . ПМЦ 1158287 . ПМИД 6180732 .

[nature-2] Jump up to: ^а ^б Лейс Д., Басран Дж., Скраттон Н.С. (август 2003 г.). «Канализирование и образование« активного » формальдегида в диметилглициноксидазе» . ЭМБО Дж . 22 (16): 4038–48. дои : 10.1093/emboj/cdg395 . ПМК 175785 . ПМИД 12912903 .

[nonheme-3] Jump up to: ^а ^б Кук Р.Дж., Мисоно К.С., Вагнер С. (октябрь 1985 г.). «Аминокислотные последовательности флавин-пептидов диметилглициндегидрогеназы и саркозиндегидрогеназы из митохондрий печени крысы» . Ж. Биол. Хим . 260 (24): 12998–3002. дои : 10.1016/S0021-9258(17)38827-0 . ПМИД 4055729 .

[s13895406-4] ФРИСЕЛЛ В.Р., МАККЕНЗИ К.Г. (январь 1962 г.). «Разделение и очистка саркозиндегидрогеназы и диметилглициндегидрогеназы» . Ж. Биол. Хим . 237 : 94–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)81367-9 . ПМИД 13895406 .

[FADox-5] Jump up to: ^а ^б Рот Дж. П., Клинман Дж. П. (январь 2003 г.). «Катализ переноса электронов при активации О2 флавопротеинглюкозооксидазой» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (1): 62–7. дои : 10.1073/pnas.252644599 . ПМК 404145 . ПМИД 12506204 .

[mech-6] Jump up to: ^а ^б «www.jbc.org» (PDF) .

[THF-7] ХЮННЕКЕНС FM, УАЙТЛИ HR, ОСБОРН MJ (декабрь 1959 г.). «Механизмы реакций формилирования и гидроксиметилирования». J Cell Comp Физиол . 54 : 109–25. дои : 10.1002/jcp.1030540410 . ПМИД 14403792 .

[s454421-8] Сато М., Охиши Н., Яги К. (апрель 1979 г.). «Идентификация ковалентно связанного флавопротеина в митохондриях печени крысы с саркозиндегидрогеназой». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 87 (3): 706–11. дои : 10.1016/0006-291X(79)92016-3 . ПМИД 454421 .

[s2417560-9] Jump up to: ^а ^б Портер Д.Х., Кук Р.Дж., Вагнер С. (декабрь 1985 г.). «Ферментативные свойства диметилглициндегидрогеназы и саркозиндегидрогеназы печени крыс». Арх. Биохим. Биофиз . 243 (2): 396–407. дои : 10.1016/0003-9861(85)90516-8 . ПМИД 2417560 .

[honova-10] Хонова Э., Драгота З., Хан П. (август 1967 г.). «Активность саркозиндегидрогеназы в митохондриях печени младенцев и взрослых крыс». Эксперименты . 23 (8): 632–3. дои : 10.1007/bf02144166 . ПМИД 6051684 . S2CID 32369212 .

[identity-11] Виттвер А.Дж., Вагнер С. (август 1980 г.). «Идентификация фолат-связывающего белка митохондрий как диметилглициндегидрогеназы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 77 (8): 4484–8. дои : 10.1073/pnas.77.8.4484 . ПМК 349868 . ПМИД 6159630 .

[s599-12] МИТОМА С., ГРИНБЕРГ Д.М. (май 1952 г.). «Исследование механизма биосинтеза серина» . Ж. Биол. Хим . 196 (2): 599–614. дои : 10.1016/S0021-9258(19)52395-X . ПМИД 12981004 .

[review-13] Jump up to: ^а ^б Шрикумар А., Пуассон Л.М., Раджендиран Т.М. и др. (февраль 2009 г.). «Метаболомные профили определяют потенциальную роль саркозина в прогрессировании рака простаты» (PDF) . Природа . 457 (7231): 910–4. дои : 10.1038/nature07762 . hdl : 2027.42/62661 . ПМЦ 2724746 . ПМИД 19212411 .

[path1-14] Jump up to: ^а ^б Висс М., Каддура-Даук Р. (июль 2000 г.). «Креатин и метаболизм креатинина». Физиол. Преподобный . 80 (3): 1107–213. дои : 10.1152/physrev.2000.80.3.1107 . ПМИД 10893433 .

[path2-15] Jump up to: ^а ^б Глорьё Ф.Х., Скривер Ч.Р., Делвин Э., Мохьюддин Ф. (ноябрь 1971 г.). «Транспорт и метаболизм саркозина при гиперсаркозинемическом и нормальном фенотипах» . Дж. Клин. Инвестируйте . 50 (11): 2313–22. дои : 10.1172/JCI106729 . ПМК 292173 . ПМИД 5096515 .

[path3-16] Jump up to: ^а ^б Муленаар С.Х., Погги-Бах Дж., Энгельке У.Ф. и др. (апрель 1999 г.). «Дефект диметилглициндегидрогеназы, новая врожденная ошибка метаболизма: исследование ЯМР-спектроскопии» . Клин. Хим . 45 (4): 459–64. дои : 10.1093/клинчем/45.4.459 . ПМИД 10102904 .

[iron-17] Петрак Дж., Мысливцова Д., Халада П. и др. (2007). «Характер экспрессии железо-независимого специфического белка в печени мышей с дефицитом HFE». Межд. Дж. Биохим. Клеточная Биол . 39 (5): 1006–15. doi : 10.1016/j.biocel.2007.01.021 . ПМИД 17376729 .

[science-18] Эшенбреннер М., Йорнс М.С. (август 1999 г.). «Клонирование и картирование кДНК саркозиндегидрогеназы человека, дефектного флавофермента у пациентов с саркозинемией». Геномика . 59 (3): 300–8. дои : 10.1006/geno.1999.5886 . ПМИД 10444331 .

[biomarker-19] Баум CE, Прайс Д.К., Фигг В.Д. (март 2010 г.). «Саркозин как потенциальный биомаркер рака простаты и терапевтическая мишень» . Рак Биол. Там . 9 (5): 341–2. дои : 10.4161/cbt.9.5.11310 . ПМЦ 2874119 . ПМИД 20150759 .

[counter-20] Йентцмик Ф., Стефан С., Лейн М. и др. (февраль 2011 г.). «Саркозин в тканях рака простаты не является дифференциальным метаболитом, определяющим агрессивность рака простаты и биохимическое прогрессирование». Дж. Урол . 185 (2): 706–11. дои : 10.1016/j.juro.2010.09.077 . ПМИД 21168877 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

v т и Оксидоредуктазы : CH-NH ( EC 1,5)
1.5.1: NAD or NADP acceptor	Dihydrofolate reductase Saccharopine dehydrogenase Methylenetetrahydrofolate reductase
1.5.3: oxygen acceptor	Dihydrobenzophenanthridine oxidase Sarcosine oxidase Proline oxidase
1.5.5: quinone acceptor	Electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase
1.5.99	Sarcosine dehydrogenase Cytokinin dehydrogenase

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)