Система поддержки печени

Система поддержки печени
Специальность	гепатология

Система поддержки печени или диахизис — это тип терапевтического устройства , помогающего выполнять функции печени. Такие системы ориентированы либо на удаление накапливающихся токсинов ( диализ печени ), либо на обеспечение дополнительной замены метаболических функций печени за счет включения в аппарат гепатоцитов ( биоискусственное устройство печени ). Эта система находится на стадии испытаний, чтобы помочь людям с острой печеночной недостаточностью (ОПН) или острой печеночной недостаточностью при хронической.

Основные функции печени включают удаление токсичных веществ из крови, производство белков крови , хранение энергии в виде гликогена и секрецию желчи . Гепатоциты , выполняющие эти задачи, могут быть убиты или повреждены в результате заболевания, что приводит к острой печеночной недостаточности (ОПН), которую можно наблюдать как у человека с ранее больной печенью, так и у здорового человека.

Этимология

• Слово диахис происходит от греческого слова διάχυσησ, что означает « распространение ».
• Слово диализ происходит от греческого слова διάλυσις, что означает « растворение ».

Печеночная недостаточность

Classification for hepatic insufficiency

При острой и острой печеночной недостаточности клиническая картина развивается быстро с прогрессирующей энцефалопатией и полиорганной дисфункцией, такой как гипердинамическое кровообращение , коагулопатия , острое повреждение почек и дыхательная недостаточность , тяжелые метаболические изменения и отек мозга , которые могут привести к смерти мозга. В этих случаях смертность без трансплантации печени (ТП) колеблется в пределах 40-80%. ЛТ является единственным эффективным методом лечения таких пациентов, хотя для достижения хороших результатов он требует точных показаний и сроков. Тем не менее, по оценкам, из-за нехватки органов для трансплантации печени треть пациентов с ОПЧН умирают в ожидании трансплантации.

С другой стороны, пациент с хроническим заболеванием печени может страдать от острой декомпенсации функции печени после провоцирующего события, такого как кровотечение из варикозно расширенных вен, сепсис и чрезмерное употребление алкоголя, среди прочего, что может привести к состоянию, называемому «острая хроническая болезнь печени». отказ (ACLF).

Оба типа печеночной недостаточности, ALF и ACLF, потенциально могут быть обратимыми, и функциональность печени может вернуться к уровню, аналогичному уровню до инсульта или провоцирующего события.

ЛТ показала улучшение прогноза и выживаемости в тяжелых случаях ОПЧ. Тем не менее, стоимость и нехватка доноров побудили исследователей искать новые поддерживающие методы лечения, которые могут стать «мостом» к процедуре трансплантации. Стабилизируя клиническое состояние пациента или создавая правильные условия, которые могли бы позволить восстановить собственные функции печени, можно улучшить как детоксикацию, так и синтез после эпизода ОПН или ОКП.

Были разработаны три различных типа поддерживающей терапии: биоискусственные, искусственные и гибридные системы поддержки печени (таблица 2).

Таблица 2. Системы поддержки печени

Био-искусственный	Искусственный	Гибриды
ВЫ ЖИВЕТЕ Экстракорпоральное устройство для помощи печени	МАРС Система рециркуляции молекулярного адсорбента	Гепат-Ассист
БЛСС Биоискусственная система поддержки печени	Прометей ФПСА Система фракционированного плазменного разделения и адсорбции	ТЕКЛА-ХАЛСС TECA-гибридная искусственная система поддержки печени
RFB Биореактор с радиальным потоком	СПАД Однопроходной альбуминовый диализ	МЭЛС Модульная экстракорпоральная поддержка печени
АМК-БАЛ Биоискусственная печень	КОРЗИНА Селективная плазмофильтрационная терапия	-

Биоискусственные устройства печени

Система поддержки печени
Специальность	внутренняя медицина

Биоискусственные устройства печени — это экспериментальные экстракорпоральные устройства, в которых используются линии живых клеток для обеспечения детоксикации и поддержки синтеза поврежденной печени. Биоискусственная печень (БАЛ) Hepatassist 2000 использует свиные гепатоциты, тогда как в системе ELAD используются гепатоциты, полученные из клеточных линий гепатобластомы человека C3A. Оба метода могут привести к улучшению степени печеночной энцефалопатии и биохимических показателей при фульминантной печеночной недостаточности (ФПН). Потенциальные побочные эффекты, которые были зарегистрированы, включают иммунологические проблемы (передача эндогенного ретровируса свиней), инфекционные осложнения и трансмиграцию опухоли.

Другими биологическими печеночными системами являются биоискусственная поддержка печени (BLSS) и биореактор с радиальным потоком (RFB). Детоксикационная способность этих систем низка, и поэтому их необходимо использовать в сочетании с другими системами для смягчения этого недостатка. Сегодня его использование ограничено центрами, имеющими большой опыт их применения.

Биоискусственное устройство печени (BAL) представляет собой систему искусственной экстракорпоральной поддержки печени (ELS) для человека, страдающего острой печеночной недостаточностью (ОПН) или острой хронической печеночной недостаточностью (ACLF). Фундаментальное различие между искусственными системами и системами BAL заключается во включении гепатоцитов в реактор, часто работающий параллельно с контурами очистки, используемыми в искусственных системах ELS. Общая конструкция различных систем БАЛ различается, но они в основном следуют одной и той же базовой структуре: кровь или плазма пациента проходят через искусственный матрикс, в котором находятся гепатоциты. Плазму часто отделяют от крови пациента для повышения эффективности системы, а устройство можно подключить к устройствам искусственного диализа печени, чтобы еще больше повысить эффективность устройства при фильтрации токсинов. Включение в реактор функционирующих гепатоцитов позволяет восстановить некоторые синтетические функции, которых недостает печени больного.

История

Ранняя история

Первое биоискусственное устройство для печени было разработано в 1993 году доктором Ахиллесом А. Деметриу в Медицинском центре Сидарс-Синай. Биоискусственная печень помогла 18-летней женщине из Южной Калифорнии выжить без собственной печени в течение 14 часов, пока она не получила человеческую печень, используя пластиковый цилиндр длиной 20 дюймов и шириной 4 дюйма, наполненный целлюлозными волокнами и клетками печени свиньи. . Кровь выводилась за пределы тела пациента и через искусственную печень, а затем возвращалась в организм.

назвал его изобретением года Работа доктора Кеннета Мацумары над BAL привела к тому, что в 2001 году журнал Time . Вместо разработки отдельного оборудования для каждой функции печени использовались клетки печени, полученные от животного . Структура и функции первого устройства также напоминают современные BAL. Клетки печени животных суспендируются в растворе, а кровь пациента обрабатывается полупроницаемой мембраной , которая пропускает токсины и белки крови, но ограничивает иммунологический ответ.

Разработка

Достижения в области биоинженерии за десятилетие после работы Мацумары привели к улучшению мембран и систем прикрепления гепатоцитов. Источники клеток теперь включают первичные гепатоциты свиньи, первичные гепатоциты человека, гепатобластому человека (С3А), иммортализованные клеточные линии человека и стволовые клетки .

Использовать

Целью устройств типа BAL является не постоянное замещение функций печени , а выполнение вспомогательных функций. либо позволить печени правильно регенерировать при острой печеночной недостаточности , либо восстановить функции печени человека до тех пор, пока не станет возможной трансплантация .

Функция

БАЛ по существу представляют собой биореакторы со встроенными гепатоцитами печени ( клетками ), которые выполняют функции нормальной печени . Они перерабатывают насыщенную кислородом плазму крови , которая отделена от других компонентов крови . Разрабатываются несколько типов BAL, включая системы из полых волокон и системы с плоскими мембранными листами.

В этих устройствах используются различные типы гепатоцитов. Свиные гепатоциты часто используются из-за простоты приобретения и стоимости; однако они относительно нестабильны и несут риск межвидовой передачи заболеваний. Первичные человеческие гепатоциты, полученные из донорских органов, представляют собой ряд проблем, связанных с их стоимостью и сложностью получения, особенно с учетом текущего отсутствия трансплантируемых тканей. Кроме того, были подняты вопросы о тканях, собранных у пациентов, передающих злокачественные новообразования или инфекции через устройство BAL. В устройствах БАЛ также используются несколько линий человеческих гепатоцитов, включая линии опухолевых клеток C3A и HepG2, но из-за их происхождения из гепатом они обладают потенциалом передачи злокачественных опухолей пациенту. Продолжаются исследования по культивированию новых типов человеческих гепатоцитов, способных увеличить продолжительность жизни и эффективность в биореакторе по сравнению с используемыми в настоящее время типами клеток, которые не представляют риска передачи злокачественных новообразований или инфекции, например, клеточная линия HepZ, созданная Вернером. и др. .

Полые волоконные системы

Подобно диализу почек , в системах с полыми волокнами используется картридж с полыми волокнами. Гепатоциты суспендируются в гелеобразном растворе, таком как коллаген , который вводится в ряд полых волокон. В случае коллагена суспензия затем превращается в гель внутри волокон, обычно за счет изменения температуры. Затем гепатоциты сжимают гель, прикрепляясь к коллагеновому матриксу, уменьшая объем суспензии и создавая пространство для потока внутри волокон. Питательная среда циркулирует по волокнам, поддерживая клетки. Во время использования плазма удаляется из крови пациента. Плазма пациента подается в пространство вокруг волокон. Волокна, состоящие из полупроницаемой мембраны, облегчают перенос токсинов, питательных веществ и других химических веществ между кровью и взвешенными клетками. Мембрана также препятствует проникновению иммунных тел, таких как иммуноглобулины , в клетки, предотвращая отторжение иммунной системы.

Системы на основе криогеля

В настоящее время биореакторы с полыми волокнами являются наиболее распространенной конструкцией для клинического использования из-за их капиллярной сети, обеспечивающей легкую перфузию плазмы между популяциями клеток. Однако эти структуры имеют свои ограничения: проблемы конвекционного транспорта, градиенты питания, неравномерный посев, неэффективная иммобилизация клеток и снижение роста гепатоцитов, ограничивающие их эффективность в конструкциях БАЛ. В настоящее время исследователи изучают возможность использования криогелей для замены полых волокон в качестве компонентов-носителей клеток в системах БАЛ.

Криогели представляют собой супермакропористые трехмерные полимеры, полученные при минусовых температурах путем замораживания раствора предшественников криогеля и растворителя. Во время этого процесса замораживания развиваются поры: по мере охлаждения раствора криогеля растворитель начинает образовывать кристаллы. Это приводит к увеличению концентрации предшественников криогеля в растворе, инициируя процесс криогелеобразования и образуя полимерные стенки. По мере нагревания криогеля кристаллы растворителя тают, оставляя полости, образующие поры. Поры криогеля имеют размер от 10 до 100 мкм, образуя взаимосвязанную сеть, имитирующую капиллярную систему с очень большим соотношением площади поверхности к объему, поддерживающую большое количество иммобилизованных клеток. Транспорт, опосредованный конвекцией, также поддерживается криогелями, обеспечивая равномерное распределение питательных веществ и удаление метаболитов, преодолевая некоторые недостатки систем с полыми волокнами. Каркасы криогеля демонстрируют хорошую механическую прочность и биосовместимость, не вызывая иммунного ответа, что повышает их потенциал для долгосрочного включения в устройства БАЛ или in vitro . использования Еще одним преимуществом криогелей является их гибкость для использования в различных задачах, включая разделение и очистку веществ, а также действие в качестве внеклеточного матрикса для роста и пролиферации клеток. Иммобилизация специфических лигандов на криогелях позволяет адсорбировать определенные вещества, что позволяет использовать их в качестве вариантов лечения токсинов. для выделения гемоглобина из крови, и как локализованный и устойчивый метод доставки лекарств.

Разработка эффективной биоискусственной печени (БАЛ) остается сложной задачей, поскольку требует сложной оптимизации клеточной колонизации, проектирования каркаса из биоматериала и динамики жидкости БАЛ. Развивая предыдущие исследования, указывающие на его потенциал в качестве устройства для перфузии крови для детоксикации, в некоторых исследованиях изучалось применение криогелей, содержащих поли(2-гидроксиэтилметакрилат) (pHEMA)-альгинат, в качестве каркасов для БАЛ. Эти криогели, включающие альгинат для смягчения белкового загрязнения и функционализированные RGD-содержащим пептидом для усиления адгезии гепатоцитов, представляют собой многообещающее направление для разработки каркаса БАЛ. Методы описания внутреннего потока внутри пористой матрицы криогеля, такие как Particle Image Velocimetry (PIV), позволяют визуализировать динамику потока. PIV-анализ выявил характеристики ламинарного потока в порах криогеля, что побудило к разработке многослойного биореактора, состоящего из разнесенных дисков криогеля, для оптимизации массообмена кровь/гепатоциты. По сравнению с конфигурацией колонки, многоуровневый биореактор продемонстрировал значительно повышенное производство альбумина и мочевины, а также усиление колонизации и пролиферации клеток с течением времени.

Недавние разработки в области биоискусственной печени (БАЛ) с использованием живых клеток печени продемонстрировали многообещающие достижения в области поддержки и регенерации печени. Эти разработки направлены на использование различных источников клеток, каркасных материалов и конструкций биореакторов для повышения функциональности и жизнеспособности систем BAL. Ключевые достижения включают в себя:

Источники клеток. Исследователи изучили различные источники клеток для БАЛ, включая первичные гепатоциты, гепатоцитоподобные клетки, полученные из стволовых клеток, и иммортализованные клеточные линии печени. Были предприняты усилия по оптимизации условий культивирования клеток для поддержания жизнеспособности и функциональности клеток в системах BAL.

Материалы каркаса: каркасы из биоматериалов играют решающую роль в обеспечении структурной поддержки и облегчении прикрепления и пролиферации клеток в системах БАЛ. Недавние исследования изучали использование природных и синтетических материалов, таких как гидрогели, альгинат и децеллюляризированные каркасы печени, для создания биомиметической среды, способствующей росту и функционированию клеток печени.

Конструкции биореакторов. Инновационные конструкции биореакторов были разработаны для повышения производительности систем БАЛ за счет оптимизации массопереноса, динамики жидкости и взаимодействия клеток и матрикса. Эти конструкции включают биореакторы на основе перфузии, микрофлюидные устройства и трехмерные (3D) биопечатные конструкции, цель которых имитировать физиологическое микроокружение печени и способствовать функционированию и выживанию клеток печени.

Функциональная оценка. Достижения в области биоаналитических методов позволили исследователям более точно оценить функциональность клеток печени в системах БАЛ. Эти методы включают измерение секреции специфичных для печени биомаркеров, таких как альбумин, мочевина и желчные кислоты, а также оценку метаболической активности, метаболизма лекарств и способности к детоксикации.

Клинические исследования

Было проведено множество клинических исследований с использованием биореакторов с полыми волокнами. В целом они многообещающи, но не предоставляют статистически значимых доказательств, подтверждающих их эффективность. Обычно это происходит из-за присущих конструкции ограничений, вызывающих проблемы конвекционного транспорта, градиенты питания, неравномерный посев, неэффективную иммобилизацию клеток и снижение роста гепатоцитов. На момент написания статьи ни одно устройство на основе криогеля не проходило клинических испытаний. Однако результаты лабораторных исследований оказались многообещающими. и, надеюсь, скоро начнутся испытания.

ГепатАссист

HepatAssist , разработанный в Медицинском центре Сидарс-Синай, представляет собой устройство БАЛ , содержащее гепатоциты свиньи в биореакторе из полых волокон. Эти полупроницаемые волокна действуют как капилляры, обеспечивая перфузию плазмы через устройство и через гепатоциты, окружающие волокна. Система включает угольную колонку, которая действует как фильтр, удаляя дополнительные токсины из плазмы.

Деметриу и др. провели крупное рандомизированное многоцентровое контролируемое исследование безопасности и эффективности устройства HepatAssist. В исследование был включен 171 пациент с ОПН, возникшей в результате вирусного гепатита, передозировки парацетамола или других осложнений препарата, первичной нефункционализации (ПНФ) или неопределенной этиологии, которые случайным образом были распределены в экспериментальную или контрольную группы. Исследование показало, что к первичной конечной точке через 30 дней после госпитализации наблюдался повышенный уровень выживаемости у пациентов с БАЛ по сравнению с пациентами из контрольной группы (71% против 62%), но разница была незначительной. Однако, когда из результатов исключаются пациенты с PNF, смертность пациентов, получавших БАЛ, снижается на 44%, что является статистически значимым преимуществом. Исследователи отметили, что исключение пациентов с ПНФ оправдано из-за ранней ретрансплантации и отсутствия внутричерепной гипертензии, поэтому HepatAssist принесет мало пользы этой группе. Что касается вторичной конечной точки, времени до смерти, у пациентов с ОПЧ известной этиологии наблюдалась значительная разница между БАЛ и контрольной группой, при этом пациенты с БАЛ выживали дольше. Однако для пациентов неизвестной этиологии существенной разницы не было.

Выводы исследования показывают, что такое устройство имеет потенциально важное значение при использовании в качестве лечебной меры. Хотя общие результаты не были статистически значимыми, если принять во внимание этиологию пациентов, в группе БАЛ наблюдалось статистически значимое снижение смертности по сравнению с контрольной группой. Это говорит о том, что, хотя устройство не может быть применимо к пациентам в качестве общего средства лечения дисфункции печени, оно может дать преимущество, если учитывать гетерогенность пациентов, и использовать его у пациентов специфической этиологии.

Устройство экстракорпоральной помощи печени

Экстракорпоральное устройство помощи печени (ELAD) — это система лечения, основанная на клетках человека. Катетер удаляет кровь у пациента, а генератор ультрафильтрата отделяет плазму от остальной крови. Затем эта плазма проходит через отдельный контур, содержащий картриджи, заполненные клетками C3A, а затем возвращается в основной контур и снова поступает к пациенту.

Томпсон и др. провели крупное открытое исследование, оценивая эффективность ELAD у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, приводящим к ACLF. В их исследовании приняли участие пациенты, прошедшие скрининг в 40 центрах США, Великобритании и Австралии, всего было зарегистрировано 203 пациента. Затем пациенты были рандомизированы на группы ELAD (n=96) или стандартной медицинской помощи (n=107) с равномерным распределением пациентов по полу, шкале MELD и уровням билирубина. Из 96 пациентов в группе ELAD 45 завершили полный курс лечения в течение 120 часов, остальные не смогли пройти полный курс лечения по ряду причин, включая отзыв согласия или серьезные нежелательные явления, хотя 37 завершили курс лечения >72 часов. лечение, причем результаты показывают минимальную разницу в смертности между теми, кто получил лечение в течение >72 часов или полных 120 часов. Исследование не смогло достичь своей цели: не было обнаружено статистически значимого улучшения показателей смертности среди пациентов, получавших лечение ELAD, по сравнению с теми, кто получал стандартную помощь, через 28 и 91 день (76,0% против 80,4% и 59,4% против 61,7% соответственно). Измерения биомаркеров показали значительное снижение уровня билирубина и щелочной фосфатазы у пациентов с ELAD, хотя ни одно из улучшений не привело к повышению показателей выживаемости. Результаты для пациентов с показателем MELD <28 показали тенденцию к улучшению выживаемости по ELAD, тогда как у пациентов с MELD >28 выживаемость по ELAD снизилась. У этих пациентов наблюдался повышенный уровень креатинина из-за почечной недостаточности, что указывает на причину, по которой ELAD снижает шансы на выживание по сравнению со стандартным лечением. В отличие от искусственных устройств ELS и HepatAssist, ELAD не включает в себя какие-либо фильтрационные устройства, такие как угольные колонны и обменные смолы. Следовательно, он не может заменить фильтрационную способность почек и не может компенсировать полиорганную недостаточность при более тяжелых проявлениях ACLF, что приводит к увеличению смертности.

Хотя результаты исследования не могут предоставить убедительных доказательств того, что устройство BAL, такое как ELAD, улучшает исход тяжелой формы ACLF, оно все же предполагает, что оно может помочь выживанию пациентов с менее тяжелой формой заболевания. У пациентов с MELD <28 положительный эффект наблюдался через 2–3 недели после лечения, что позволяет предположить, что, хотя устройства C3A, включающие BAL, не способны обеспечить кратковременную помощь, как устройства для фильтрации искусственного альбумина, вместо этого они обеспечивают более долгосрочную помощь при лечении. восстановление печени пациента.

Рандомизированное исследование 3 фазы применения устройства ELAD у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом не показало положительного влияния на общую выживаемость и развитие и было прекращено.

Диализ печени

Искусственные системы поддержки печени предназначены для временной замены нативных функций детоксикации печени и используют альбумин в качестве молекулы-поглотителя для выведения токсинов, участвующих в физиопатологии пораженной печени. Большинство токсинов, накапливающихся в плазме пациентов с печеночной недостаточностью, связаны с белками, и поэтому традиционные методы почечного диализа , такие как гемофильтрация , гемодиализ или гемодиафильтрация, не способны их адекватно устранить.

Диализ печени оказался многообещающим для пациентов с гепаторенальным синдромом . Он аналогичен гемодиализу и основан на тех же принципах, но гемодиализ не удаляет токсины, связанные с альбумином , которые накапливаются при печеночной недостаточности. Подобно биоискусственному устройству печени , это форма искусственной экстракорпоральной поддержки печени.

Важнейшей проблемой клинического синдрома печеночной недостаточности является накопление токсинов, не выведенных пораженной печенью . Основываясь на этой гипотезе, удаление липофильных , связанных с альбумином веществ, таких как билирубин , желчные кислоты , метаболиты ароматических аминокислот со средней длиной цепи , жирные кислоты и цитокины, должно быть полезным для клинического течения пациента с печеночной недостаточностью. Это привело к разработке устройств искусственной фильтрации и абсорбции.

Диализ печени проводят врачи, хирурги и специализированные медсестры, прошедшие подготовку в области гастроэнтерологической медицины и хирургии, а именно гепатологии , вместе со своими коллегами из отделения интенсивной терапии или интенсивной терапии и отделения трансплантации, которое отвечает за закупку и имплантацию новой печени. или его часть (доля), если и когда она станет доступной вовремя и пациент будет иметь на это право. Из-за необходимости в этих специалистах, а также относительной новизны процедуры в определенных областях, она обычно доступна только в более крупных больницах, таких как учебные больницы травматологических центров I уровня, связанные с медицинскими школами.

Среди различных методов альбуминового диализа однопроходной альбуминовый диализ (SPAD) показал некоторые положительные результаты при очень высокой стоимости; Было высказано предположение, что снижение концентрации альбумина в диализате, по-видимому, не влияет на детоксикационную способность процедуры. Тем не менее, наиболее широко используемые сегодня системы основаны на гемодиализе и адсорбции. В этих системах используются традиционные методы диализа с альбуминсодержащим диализатом, который позже регенерируется с помощью адсорбционных колонок, заполненных активированным углем и ионообменными смолами.В настоящее время существуют две системы искусственной экстракорпоральной поддержки печени: система рециркуляции молекулярных адсорбентов (MARS) от Gambro и фракционированное разделение и адсорбция плазмы (FPSA), выпускаемая на рынок под названием Prometheus (PROM) от Fresenius Medical Care . Из двух методов лечения MARS на сегодняшний день является наиболее часто изучаемой и клинически используемой системой.

Прогноз/выживаемость

Хотя этот метод находится в зачаточном состоянии, прогноз для пациентов с печеночной недостаточностью остается осторожным. Диализ печени в настоящее время считается лишь переходом к трансплантации или регенерации печени (в случае острой печеночной недостаточности ). и, в отличие от почечного диализа (при почечной недостаточности ), не может поддерживать пациента в течение длительного периода времени (от месяцев до лет).

Устройства

Устройства искусственной детоксикации, которые в настоящее время проходят клиническую оценку, включают однопроходной альбуминовый диализ (SPAD), систему рециркуляции молекулярного адсорбента (MARS), систему Prometheus и Dialive.

Однопроходной альбуминовый диализ (SPAD)

Однопроходной альбуминовый диализ (SPAD) — это простой метод альбуминового диализа с использованием стандартных аппаратов заместительной почечной терапии без дополнительной системы перфузионного насоса: кровь пациента течет через контур с высокопоточным гемодиафильтром из полых волокон, идентичным тому, который используется в MARS. система. Другая сторона этой мембраны очищается противонаправленным потоком раствора альбумина, который выбрасывается после прохождения фильтра. Гемодиализ можно проводить по первому контуру через те же высокопоточные полые волокна.

Система рециркуляции молекулярных адсорбентов

Система рециркуляции молекулярных адсорбентов (МАРС) является самой известной системой экстракорпорального диализа печени. Он состоит из двух отдельных контуров диализа. Первый контур состоит из человеческого сывороточного альбумина , контактирует с кровью пациента через полупроницаемую мембрану и имеет два фильтра для очистки альбумина после того, как он поглотил токсины из крови пациента. Второй контур состоит из аппарата для гемодиализа и используется для очистки альбумина в первом контуре перед его рециркуляцией в полупроницаемую мембрану, контактирующую с кровью пациента.

Сравнение SPAD, MARS и CVVHDF

SPAD, MARS и непрерывная вено-венозная гемодиафильтрация (CVVHDF) сравнивались in vitro с точки зрения детоксикационной способности. SPAD и CVVHDF показали значительно большее снижение содержания аммиака по сравнению с MARS. Никаких существенных различий между SPAD, MARS и CVVHDF в отношении других водорастворимых веществ не наблюдалось. Однако SPAD обеспечил значительно большее снижение билирубина , чем MARS. Билирубин служит важным маркером для веществ, связанных с альбумином (нерастворимых в воде). Что касается снижения желчных кислот, существенных различий между SPAD и MARS не наблюдалось. Был сделан вывод, что детоксикационная способность SPAD аналогична или даже выше по сравнению с более сложным и, следовательно, более дорогим MARS.

Альбуминовый диализ является дорогостоящей процедурой: для семичасового лечения MARS необходимо примерно 300 евро за 600 мл раствора человеческого сывороточного альбумина (20%), 1740 евро за набор для лечения MARS и 125 евро за одноразовые расходные материалы, используемые в диализном аппарате. быть потраченным. Стоимость этой терапии составляет примерно 2165 евро. Однако для проведения SPAD в соответствии с протоколом Sauer et al. требуется 1000 мл раствора человеческого альбумина (20%) и стоимость 500 евро. Также необходимо приобрести высокопоточный диализатор стоимостью около 40 евро и трубки (125 евро). Общая стоимость лечения SPAD составляет примерно 656 евро — 30% от стоимости столь же эффективного сеанса терапии MARS. Расходы на монитор MARS, необходимые для эксплуатации одноразовых расходных материалов MARS, не включены в этот расчет.

Прометей

Система «Прометей» ( Fresenius Medical Care, Бад-Хомбург , Германия) представляет собой устройство, основанное на сочетании альбумина адсорбции с высокопоточным гемодиализом после селективной фильтрации фракции альбумина через специальный полисульфоновый фильтр (AlbuFlow). Это было изучено в группе из одиннадцати пациентов с гепаторенальным синдромом (острая-хроническая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность). Лечение в течение двух дней подряд в течение более четырех часов значительно улучшало уровни конъюгированного билирубина в сыворотке крови, желчных кислот, аммиака, холинэстеразы, креатинина, мочевины и pH крови. Было доказано, что Прометей является безопасным поддерживающим средством для пациентов с печеночной недостаточностью.

Диалайв

Dialive (Yaqrit Limited, Лондон, Великобритания) включает удаление и замену альбумина, а также удаление эндотоксина. Он находится на « Уровне технологической готовности » (TRL) 5, что означает, что он проверен в условиях заболевания.

Система МАРС

MARS был разработан группой исследователей из Университета Ростока (Германия) в 1993 году и позже коммерциализирован для клинического использования в 1999 году. Система способна заменить детоксикационную функцию печени, минимизируя при этом неудобства и недостатки ранее использовавшихся устройств.

Предварительные исследования in vivo показали способность системы эффективно удалять билирубин, соли желчных кислот, свободные жирные кислоты и триптофан, а также важные физиологические белки, такие как альбумин, альфа-1-гликопротеин, альфа-1-антитрипсин, альфа-2-макроглобулин, трансферрин, глобулин. тирозин и гормональная система не затрагиваются. Кроме того, MARS-терапия в сочетании с CRRT/HDF может помочь вывести цитокины, действующие как воспалительные и иммунологические медиаторы при гепатоцеллюлярном повреждении, и, следовательно, может создать правильную среду для содействия гепатоцеллюлярной регенерации и восстановлению естественной функции печени.

Компоненты системы МАРС

Комбинированные мониторы MARS и PrismaFlex

MARS — это система экстракорпорального гемодиализа, состоящая из трех различных контуров: крови, альбумина и низкопоточного диализа. В системе кровообращения используется двухпросветный катетер и обычное устройство для гемодиализа, чтобы перекачивать кровь пациента в MARS FLUX, биосовместимый полисульфоновый диализатор с высоким потоком. При площади мембраны 2,1 м ² MARSFLUX толщиной 100 нм и пороговой величиной 50 кДа необходим для удержания альбумина в диализате . Кровь подвергается диализу против раствора диализата человеческого сывороточного альбумина (HSA), который позволяет детоксикации крови как водорастворимых , так и связанных с белками токсинов за счет присутствия альбумина в диализате (альбуминовый диализ). Затем диализат альбумина регенерируется в замкнутом контуре контура MARS, проходя через волокна фильтра diFLUX с низким потоком, для очистки водорастворимых токсинов и обеспечения электролитно-кислотно-щелочного баланса с помощью стандартной диализной жидкости. Затем диализат альбумина проходит через две разные адсорбционные колонки; Связанные с белками вещества удаляются с помощью устройства diMARS AC250, содержащего активированный уголь, а анионные вещества удаляются с помощью устройства DiaMARS IE250, наполненного холестирамином, анионообменной смолой. После этого раствор альбумина готов инициировать новый цикл детоксикации крови пациента, который можно поддерживать до тех пор, пока обе адсорбционные колонки не насытятся, что устраняет необходимость непрерывного введения альбумина в систему во время лечения (рис. 1).

Albumin dialysis circuit

Рисунок 1: Система MARS

Результаты, опубликованные в литературе с помощью системы MARS

Систематический обзор литературы с 1999 г. по июнь 2011 г. проводился по следующим базам данных:

1. Специализируется на систематических обзорах: Cochrane Library Plus и базе данных Центра обзоров и распространения NHS (HTA, DARE и NHSEED).
2. Общие базы данных: Medline, Pubmed и Embase.
3. Базы данных текущих клинических испытаний и исследовательских проектов: Реестр клинических испытаний (Национальные институты здравоохранения, EE.UU.) и текущие исследовательские проекты служб здравоохранения.
4. Общие поисковые системы: Scholar Google.

Влияние лечения MARS на печеночную энцефалопатию (ПЭ)

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) представляет собой одно из наиболее серьезных внепеченочных осложнений, связанных с дисфункцией печени. Нервно-психические проявления ПЭ влияют на сознание и поведение.

Данные свидетельствуют о том, что HE развивается по мере накопления некоторых нейротоксинов и нейроактивных веществ, образующихся после распада гепатоцеллюлярных клеток, в головном мозге вследствие портосистемного шунта и ограниченной детоксикационной способности печени. В число вовлеченных веществ входят аммиак, марганец, ароматические аминокислоты, меркаптаны, фенолы, жирные кислоты со средней длиной цепи, билирубин, эндогенные бензодиазепины и др.
Связь между нейротоксичностью аммиака и HE была впервые описана в исследованиях на животных Павловым и соавт.
Впоследствии несколько исследований на животных или людях подтвердили, что соотношение концентраций аммиака более 2 мМ между мозгом и кровотоком вызывает HE и даже коматозное состояние, когда значение превышает 5 мМ. Некоторые исследователи также сообщили о снижении уровня аммиака в сыворотке крови после лечения MARS (таблица 3).

Таблица 3. Клинические исследования, показывающие некоторое улучшение лечения ПЭ после лечения MARS

Ссылки	Число пациентов	Возраст (лет) [иметь. ±SD]	Уход Часов/пациент	Аммиак До МАРС (мкг/дл)	Аммиак Пост-МАРС (мкг/дл)	п
Авад и др. (1999)	9	38±5	73.2	130	64	<0,05
Новелли и др. (2002)	10	42±12	51.2	247	126	<0,003
Шмидт и др. (2001)	8	43±5	10.0	150	121	<0,05
Соркайн и др. (2001)	8	47±16	28.1	280	65	<0,005

Уровни марганца и меди в сыворотке крови повышаются у пациентов с острой или острой хронической печеночной недостаточностью. Тем не менее, только у пациентов с хронической печеночной дисфункцией наблюдаются двусторонние магнитно-резонансные изменения на Globos Pallidus, вероятно, потому, что у этого типа пациентов избирательно наблюдается более высокая проницаемость мозговых оболочек.Дисбаланс между ароматическими аминокислотами и аминокислотами с разветвленной цепью (индекс Фишера), традиционно участвующими в генезе HE, может быть нормализовано после лечения MARS. Эффекты заметны даже через 3 часа лечения, и это снижение индекса Фишера сопровождается улучшением HE.

Novelli G и др. опубликовали свой трехлетний опыт работы с MARS, анализируя влияние лечения на церебральном уровне у 63 пациентов, сообщив об улучшении шкалы комы Глазго (GCS) для всех наблюдаемых у всех пациентов. У последних 22 пациентов церебральное перфузионное давление контролировалось с помощью допплерографии (средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии), что позволило установить четкую связь между клиническим улучшением (особенно неврологическим) и улучшением артериальной церебральной перфузии. Это исследование подтверждает другие результаты, демонстрирующие аналогичное увеличение перфузии головного мозга у пациентов, получавших MARS.

Совсем недавно несколько исследований показали значительное улучшение HE у пациентов, получавших MARS. В исследованиях Heemann et al. и Сен и др. улучшение HE считалось, когда степень энцефалопатии снижалась на одну или несколько степеней по сравнению с базальными значениями; в рандомизированном контролируемом исследовании Hassenein et al. улучшение считалось, когда наблюдалось снижение на два балла. В последнее было включено 70 больных с острой или хронической печеночной недостаточностью и энцефалопатией III и IV степени. Аналогично, Крамер и др. оценили улучшение HE, когда наблюдалось улучшение пиковой задержки N70 на электроэнцефалограммах.Сен и др. 44 наблюдали значительное снижение показателя Чайлд-Пью (p<0,01) через 7 дней после лечения MARS без каких-либо существенных изменений в контрольной группе. Тем не менее, когда они рассмотрели Модель оценки конечной стадии заболевания печени (MELD), было зафиксировано значительное снижение в обеих группах, MARS и контрольной группе (p<0,01 и p<0,05 соответственно).Аналогичным образом, в нескольких сериях случаев также сообщается об улучшении степени HE при терапии MARS.

Влияние лечения MARS на нестабильную гемодинамику

Гемодинамическая нестабильность часто связана с острой печеночной недостаточностью вследствие эндогенного накопления вазоактивных веществ в крови. Это характеризуется системной вазодилатацией, снижением системного сосудистого сопротивления, артериальной гипотензией и увеличением сердечного выброса, что приводит к гипердинамическому кровообращению.
Было показано, что во время терапии MARS индекс системного сосудистого сопротивления и среднее артериальное давление увеличиваются и улучшаются.
Шмидт и др. сообщили о лечении 8 пациентов с диагнозом острая печеночная недостаточность, которых лечили MARS в течение 6 часов, и сравнивали их с контрольной группой из 5 пациентов, к которым применялись ледяные подушечки, чтобы соответствовать потерям тепла, возникшим в группе лечения во время лечения. экстракорпоральная терапия. Они анализировали гемодинамические параметры в обеих группах ежечасно. В группе MARS наблюдалось статистически значимое увеличение на 46% системного сосудистого сопротивления (от 1215 ± 437 до 1778 ± 710 дина xsx см). ⁻⁵ хм ⁻² ) по сравнению с увеличением на 6% в контрольной группе. Среднее артериальное давление также увеличилось (с 69 ± 5 до 83 ± 11 мм рт. ст., p < 0,0001) в группе MARS, тогда как в группе контроля разницы не наблюдалось. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений также снизились в группе MARS вследствие улучшения гипердинамического кровообращения. Таким образом, было показано, что при использовании MARS было получено статистически значимое улучшение по сравнению с SMT.

Каталина и др. также оценили системные и печеночные гемодинамические изменения, вызванные терапией MARS. У 4 пациентов с острой декомпенсацией хронического заболевания печени, наблюдавшихся после терапии МАРС, было измерено ослабление гипердинамического кровообращения и снижение градиента портального давления. Результаты суммированы в таблице 4.

Таблица 4: Параметры гемодинамики во время лечения MARS

ПАРАМЕТР	БАЗОВАЯ ЛИНИЯ	ПОСЛЕ ПЕРВОГО ОБРАБОТКИ.	ПОСЛЕ 2-го ЛЕЧЕНИЯ.
КАРТА (мм рт.ст.)	77.8 ± 11.7	82.7 ± 11.7	84.2 ± 8
WHVP (мм рт.ст.)	40.7 ± 5.6	34 ± 9.6	37.3 ± 5.5
ФХВП (мм рт.ст.)	17.7 ± 7.4	16.7 ± 7.5	17 ± 3.6
ХВПГ (мм рт.ст.)	23 ± 7.0	17.3 ± 9.9	20.3 ± 5.5
ПАП (мм рт. ст.)	23.7 ± 7.3	22 ± 4.8	15.7 ± 4.1
PCP (мм рт.ст.)	17.2 ± 8.3	14.5 ± 2.9	9.7 ± 7.0
рПАП (мм рт.ст.)	11.2 ± 4.6	10 ± 4.2	7.3 ± 7.6
CO(л/мин)	11.2 ± 1.6	10 ± 2.8	9.4 ± 2.1
SWRI (динас x сегмент/см 5 )	478.5 ± 105	514 ± 104.7	622 ± 198

Сокращения: САД = среднее артериальное давление; WHVP = заклиненное венозное давление в печени; FHVP = свободное печеночное венозное давление; HVPG = градиент печеночного венозного давления; PAP = давление в легочной артерии; PCP = легочное капиллярное давление; rPAP = давление в правой легочной артерии; CO = сердечный выброс; SVRI = индекс системного сосудистого сопротивления.

Стоит упомянуть и другие исследования с аналогичными результатами: Heemann et al . и Парес и др . среди других. Детлофф Т. и др . пришли к выводу, что существует статистически значимое улучшение в пользу MARS по сравнению с системой Prometheus (таблица 5).

Таблица 5. Изменения показателей гемодинамики на фоне терапии MARS

Система МАРС	КАРТА	СВРИ	СО	БР
Митцнер и др. (2000)	↑NS	-	-	-
Химанн и др. (2002)	↑S	-	-	-
Шмидт и др. (2003)	↑S	↑S	↓S	↓S
Лалеман и др. (2006)	↑S	↑S	↔	↔
Детлофф и др. (2008)	↑NS	↔	↔	↔

Сокращения: MAP: Среднее артериальное давление; SVRI: индекс системного сосудистого сопротивления; CO: Сердечный выброс; БР: Частота ударов; S: Статистически значимо, p<0,05; НС: статистически не значимо. ↑: Увеличение; ↓:Уменьшение; ↔: Никаких изменений.

Влияние лечения MARS на функцию почек

Гепаторенальный синдром является одним из наиболее серьезных осложнений у больных с острой декомпенсацией цирроза печени и повышенной портальной гипертензией. Характеризуется гемодинамическими изменениями в висцеральном, системном и почечном кровообращении. Спланхническая вазодилатация запускает выработку эндогенных вазоактивных веществ, которые вызывают почечную вазоконстрикцию и низкую скорость клубочковой фильтрации, что приводит к олигурии с сопутствующим снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность всегда прогрессирует с неблагоприятным прогнозом. с выживаемостью через 1 и 2 месяца 20 и 10% соответственно.

Пьер Версен является одним из пионеров в изучении гепаторенального синдрома у больных с нарушением функции печени.Большие усилия были предприняты в попытке улучшить прогноз для этого типа пациентов; однако немногие решили проблему. Ортотопическая трансплантация печени — единственный метод лечения, который показал улучшение острых и хронических осложнений, вызванных тяжелой печеночной недостаточностью. Сегодня возможно сочетать альбуминовый диализ с непрерывной вено-венозной гемодиафильтрацией, что дает этим пациентам большие надежды. путем оптимизации их клинического статуса.

Лечение MARS снижает уровень мочевины и креатинина в сыворотке крови, улучшая их клиренс. и даже способствует разрешению гепаторенального синдрома. Результаты подтверждены в рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном Mitzner et al. . в котором 13 пациентов с диагнозом гепаторенальный синдром I типа лечились терапией MARS. Средняя выживаемость составила 25,2±34,6 дня в группе MARS по сравнению с 4,6±1,8 днями, наблюдавшимися в контрольной группе, где применялись гемодиафильтрация и стандартная помощь (SMT). Это привело к статистически значимой разнице в выживаемости через 7 и 30 дней (р<0,05). Авторы пришли к выводу, что MARS-терапия, применяемая к пациентам с печеночной недостаточностью (шкала C по шкале Чайлд-Пью и UNOS 2A), у которых развивается гепаторенальный синдром I типа, увеличивает выживаемость по сравнению с пациентами, получавшими SMT.

Хотя механизмы, объясняющие предыдущие результаты, еще не полностью изучены, сообщалось, что наблюдалось снижение концентрации ренина в плазме у пациентов с диагнозом острой или хронической печеночной недостаточности с почечной недостаточностью, которые лечились MARS.Аналогичным образом, другие исследования показали некоторую эффективность MARS при лечении гепаторенального синдрома.
Однако были опубликованы другие ссылки, которые не показывают эффективность лечения этих типов пациентов с помощью терапии MARS. Хуру и др. . опубликовали метаанализ, основанный на 4 небольших РКИ и 2 неРКИ у пациентов с диагнозом ACLF, и пришли к выводу, что терапия MARS не приведет к значительному увеличению выживаемости по сравнению с SMT.Другое обсервационное исследование у 6 пациентов с циррозом печени, рефрактерным асцитом и гепаторенальным синдромом I типа, не ответивших на терапию вазоконстрикторами, не выявило влияния на гемодинамику после терапии MARS; однако авторы пришли к выводу, что терапия MARS может эффективно служить мостом к трансплантации печени.

Влияние лечения MARS на биохимические параметры

Общий билирубин был единственным анализируемым параметром во всех исследованиях, который всегда был снижен в группах пациентов, получавших MARS; Банайоси и др. . измеряли уровни билирубина через 14 дней после прекращения терапии MARS и наблюдали последовательное значительное снижение не только билирубина, но также креатинина и мочевины (таблица 6).

Таблица 6: Анализ биохимических параметров при терапии MARS

исследование МАРС	Элементы управления (н)	Группа МАРС (н)	Патология	МАРС Вмешательство	Билирубин	Креатинин	Альбумин	Мочевина	ВСЕ	АСТ	Аммиак	ХОРОШИЙ
Митцнер и др. (2000 )	8	5	АКЛФ (Огайо)	6 гх 3 д	↓S	↓S	↑NS	-	-	-	-	-
Химанн и др. (2002)	12	12	ACLF	6 гх 3 д	↓*	↓S	-	-	-	-	-	-
Сен и др. (2004)	9	9	ACLF+HE (Огайо)	8 ч х 7 д 4 сеанса	↓S	↓S	↔	-	-	-	↔	-
Лалеман и др. . (2006)	6	6	ШР	6-8 чх 10 д	↓S	↔	↔	↔			↔
Хассанейн и др. . (2007)	31	39	ACLF+HE (III/IV)	6 ч х 5 д	↓S	↓S	-	-	-	-	↓S	↓S
Шмидт и др. . (2003)	5	8	Альф	6 часов	↓S	↓S	↔	↓S	↓S	-	↔
Эль Банайоси и др. . (2004)	13	14	Альф	8 гх 3 д	↓S	↓S	-	-	↔	↔	-	↓S
Детлофф и др. . (2008)	8:8 Прометей	8	ACLF	-	↓S	↓S	-	-	-	-	-	-
Монтехо и др. (2009)	26	19	IHA/GD/ACLF	8 гх 3 д	↓S	↓S	↔	↓S	↓S	↓S	-	-

Сокращения; ОПН = острая печеночная недостаточность; ACLF = острая хроническая печеночная недостаточность; GD = дисфункция трансплантата; HE= печеночная энцефалопатия; АСТ: аспартатаминотрансфераза; БУН: азот мочевины крови; НС: незначительно; S: статистически значимо (р<0,05); ↓уменьшение; ↑ увеличение; ↔ без изменений; АЛТ: аланинаминотрансфераза; ч: часы; д: дни Основной целью исследования Heemann было достижение уровня билирубина ниже 15 мг/дл в течение трех дней подряд, что наблюдалось у 42% пациентов, получавших MARS®, по сравнению с 17% в контрольной группе.

Влияние терапии MARS на уровень желчных кислот в плазме оценивалось в 3 исследованиях. В исследовании Stadbauer et al. ., В частности, сообщается, что системы MARS и Prometheus в одинаковой степени снижают концентрацию желчных кислот в плазме. Химанн и др. . и Лалеман и др. . также опубликовали значительное улучшение для этих органических ионов.

Влияние лечения MARS на зуд

Зуд вызванными вирусным гепатитом С. — одно из наиболее частых клинических проявлений при холестазных заболеваниях печени и один из наиболее тревожных симптомов у больных хроническими заболеваниями печени , Для объяснения физио-патогенеза таких проявлений было сформулировано множество гипотез, включая повышение концентрации желчных кислот в плазме, аномалии в желчных протоках , увеличение центральных нейромедиаторов , связывающих опиоидные рецепторы , и т. д. Несмотря на количество ранее применявшихся препаратов, индивидуально или в сочетании (обменные смолы, гидрофильные желчные кислоты, антигистаминные препараты, антибиотики, противосудорожные препараты, антагонисты опиоидов), зарегистрированы случаи трудноизлечимого или рефрактерного зуда с резким снижением качества жизни пациентов. (т.е. нарушения сна, депрессия, попытки самоубийства...). Некупируемый зуд может быть показанием к трансплантации печени.

Показание MARS при трудноизлечимом зуде является терапевтическим вариантом, который оказался полезным для пациентов в отчаянных случаях, хотя и с высокой стоимостью. В нескольких исследованиях было подтверждено, что после лечения MARS у пациентов не возникает зуда в течение периода времени от 6 до 9 месяцев. Тем не менее, некоторые авторы пришли к выводу, что помимо хороших результатов, обнаруженных в литературе, применение терапии MARS при рефрактерном зуде требует более серьезных доказательств.

Влияние лечения MARS на выведение наркотиков и ядов

Фармакокинетика и фармакодинамика большинства препаратов могут существенно изменяться при печеночной недостаточности, что влияет на терапевтический подход и потенциальную токсичность препаратов. У этих типов пациентов шкала Чайлд-Пью представляет собой плохой прогностический фактор для оценки метаболической способности пораженной печени.

• Метаболические показатели печени зависят от нескольких факторов:
• Скорость печеночного кровотока
• цитохрома Р-450 Ферментативная активность
• Сродство к альбумину препарата
• Внепеченочный клиренс препарата

У пациентов с печеночной недостаточностью препараты, которые метаболизируются только в печени, накапливаются в плазме сразу после их введения, поэтому для снижения риска токсичности необходимо модифицировать дозировку препаратов как по концентрации, так и по временным интервалам. Также необходима коррекция дозирования тех препаратов, которые метаболизируются исключительно печенью, имеют низкое сродство к приотеинам и высокий объем распределения, например фторхинолоны ( левофлоксацин и ципрофлоксацин ).

Экстракорпоральная детоксикация с помощью альбуминового диализа увеличивает клиренс препаратов, связанных с белками плазмы (табл. 7).

Таблица 7. Лекарственные препараты, сильно связанные с белками

НПВП	Антибиотики	Анти-H2	Статины	Нейролептики
Диклофенак	Цефазолин	Омепразол	Клофибрат	хлорпромазин
Ибупрофен	Цефоперазон	Противогрибковые средства	Ловастатин	Галоперидол
Индометацин	Цефтриаксон	Амфотерицин Б	Симвастатин	Химиотерапевтические препараты
Кетопрофен	Клоксацилин	Итраконазол	Флувастатин	Хлорамбуцил
Напроксен	Оксацилин	Кетоконазол	Гипосенсоры	Этопозид
Фенилбутазон	Клиндамицин	Барбитураты	Гидралацин	Мелфалан
Пироксикам	Эритромицин	Тиопентал	Ирбесартан	D-пеницилламин
Анестетики	Тейкопланин	Бензодиазепины	Лозартан	Тамоксифен
Бупивакаин	Рифампицин	Клоназепам	Мизопростол	Опиоиды
Антагонисты кальция	Рифабутин	Диазепам	Празозин	Фентанил
Нимодипин	антидепрессант	Флунитразепам	Валсартан	Метадон
Нифедипин	Амитриптилин	Флуразепам	ACE	Нейролептики
Нитрендипин	Дезипрамин	Лоразепам	Фозинопропил	Клозапин
Антиаритмические средства	Имипрамин	Мидазолам	Хинаприл	Флуоксетин
Амиодарон	Нортриптилин	Нитразепам	Иммунодепрессоры	Рисперидон
Хинидин	Антикоагулянты	Оксапепам	Циклоспорин	Сертралин
Пропафенон	Варфарин	Темазепам	Такролимус	Золпидем
Лидокаин	противорвотные средства	Бета-блокаторы	Метилпреднизолон	Другие
Дигоксин	Ондансетрон	Карведилол	Преднизолон	Целекоксиб
Верапамил	Противоэпилектические средства	Пропранолол	Будесонид	Димедрол
Пероральные противодиабетические средства	Карбамазепин	Диуретики	-	Этинилэстрадиол
Глибенкламид	Вальпроевая кислота	Фуросемид	-	Мефлохин
-	-	Спиронолактон	-	Паклитаксел
-	-	Торсемид	-	-

Влияние MARS на выживание

В метаанализе, опубликованном Khuroo et al. . который включал 4 рандомизированных исследования улучшения выживаемости пациентов с печеночной недостаточностью, получавших MARS, по сравнению с SMT, не наблюдалось.

Однако ни в обзоре систем экстракорпоральной поддержки печени, проведенном Кокрейновским (опубликовано в 2004 г.), ни метаанализ Kjaergard et al. . была значимая разница в выживаемости, обнаруженная у пациентов с диагнозом ОПН, получавших экстракорпоральные системы поддержки печени.Тем не менее, эти обзоры включали все виды систем поддержки печени и использовали разнородный тип публикаций (резюме, клинические исследования, когортные исследования и т. д.).

Существует литература, показывающая благоприятные результаты в выживаемости пациентов с диагнозом ОПН и получавших лечение МАРС. В рандомизированном контролируемом исследовании Salibà et al. . изучали влияние терапии MARS на выживаемость пациентов с ОПЧ, ожидающих очереди на трансплантацию печени. Сорок девять пациентов получили SMT, а 53 — MARS. Они заметили, что пациенты, получившие 3 или более сеансов MARS, показали статистически значимое увеличение выживаемости без трансплантации по сравнению с другими пациентами в исследовании. Примечательно, что 75% пациентов перенесли трансплантацию печени в первые 24 часа после включения в список ожидания, и, помимо кратковременного воздействия терапии MARS, у некоторых пациентов наблюдалась лучшая тенденция выживаемости по сравнению с контрольной группой, когда они получали MARS до трансплантат.

В исследовании «случай-контроль», проведенном Montejo et al. . сообщалось, что лечение MARS не снижает смертность напрямую; однако лечение способствовало значительному улучшению выживаемости пациентов, которым была проведена трансплантация. В исследованиях Митцнера и соавт. . и Химанн и др. . им удалось продемонстрировать значимую статистическую разницу в 30-дневной выживаемости пациентов в группе MARS. Однако Эль Банайоси и др. . и Хассанейн и др. . заметили незначительное улучшение выживаемости, вероятно, из-за небольшого числа пациентов, включенных в исследования. В большинстве доступных исследований MARS, опубликованных с участием пациентов с диагнозом ОПЧ, как с трансплантацией, так и без нее, выживаемость была выше в группе MARS с некоторыми вариациями в зависимости от типа исследования: от 20 до 30%, и 60-80%. Данные обобщены в таблицах 8, 9 и 10.

Таблица 8: Исследования MARS-терапии

Исследование МАРС	Патология	Кол-во пациентов	Тип исследования	Уровень доказательности	исследовательские группы		Анализируемые переменные
					МАРС	Элементы управления
Митцнер и др. (2000)	ACLF	13	РЦТ (ЛН)	III	18	5 HD	1, 3, 4
Химанн и др. (2002)	ACLF	24	РЦТ (ЛН)	III	12	12 смт	1, 2, 3, 4, 5
Сен и др. (2004)	ACLF	18	РЦТ (ЛН)	III	9	9 СМТ	1, 3, 4, 5
Хассанейн и др. (2007)	ACLF	70	РЦТ (ГН)	II	39	31 смт	1, 2, 3, 5
Шмидт и др. (2003)	Альф	13	РЦТ (ЛН)	III	8	5 СМТ	1, 3, 4
Эль Банайоси и др. (2004)	Альф	27	РЦТ (ЛН)	III	14	13 HD	1, 3
Монтехо и др. (2009)	АКЛФ / АЛЬФ	45	Кейс-контроль	-	19	26 смт	1, 2, 3, 4, 5
Исследования МАРС-Прометей
Эвенепол и др . (2006)	ACLF	18	Серьезные дома	VIII	Сравнительная серия		1, 2, 3
Фаэнца и др. . (2008)	ACLF	57	Серьезные дома	VIII	Сравнительная серия		1, 2, 5
Криспер и др. . (2005)	ACLF	10	РЦТ (ЛН)	III	Кроссовер		1, 2, 3
Лалеман и др. . (2006)	ACLF	18	РЦТ (ЛН)	III	6	6	2, 3, 4
Штадльбауэр и др. . (2006)	ACLF	8	РЦТ (ЛН)	III	Кроссовер		1, 2, 3
Детлофф и др. . (2008)	ЕСЛД	24	РЦТ (ЛН)	III	8	8	1, 2, 3, 4

Сокращения; ACLF: острая форма хронической печеночной недостаточности; АЛФ: острая печеночная недостаточность; ESLD: терминальная стадия заболевания печени; РКИ: Рандомизированное контролируемое исследование; РКИ(LN): РКИ, небольшое количество пациентов; РКИ (HN): РКИ, большое количество пациентов; HD: Гемодиализ; SMT: Стандартное медицинское лечение; 1: Выживаемость/смертность; 2: Безопасность; 3: Биохимические параметры; 4: параметры гемодинамики; 5: Клинические параметры.

Таблица 9: Выживаемость при терапии MARS

Изучать	Патология	Контролируемое исследование	Следовать за	Выживаемость (%)
Фаэнца и др. (2008)	ACLF	Нет	Мост к LTx	7/10 (70)
			3 месяца	2/6 (33)
Криспер и др. (2005)	ACLF	Да (кроссовер)	30 дней	4/9 (44)
Штадльбауэр и др. (2006)	ACLF	Да (кроссовер)	30 дней	4/8 (50)
Лалеман и др. (2006)	ACLF	Да	7 дней	6/6 (100)
Детлофф и др. (2008)	ЕСЛД	Да	6 месяцев	5/8 (63)

Сокращения; АЛФ: острая печеночная недостаточность; ACLF: острая форма хронической печеночной недостаточности; ESLD: терминальная стадия заболевания печени; Не имеет статистической значимости.

Таблица 10: Смертность в отдельных исследованиях

Изучать	Н	Смертность МАРС (%)	Смертность Элементы управления	Время	Отношение шансов (ИЛИ)
Острая хроническая печеночная недостаточность
Митцнер и др.	13	63	100	7 дней	0.63
Химанн и др.	24	50	67	6 месяцев	0.75
Сен и др.	18	56	56	3 месяца	1
Хассанейн и др.	70	49	55	Нет.	0.89
Детлофф и др.	24	25	50	6 месяцев	0.50
Острая печеночная недостаточность
Шмидт и др.	13	38	40	Нет.	0.94
Эль Банайоси и др.	27	50	69	Нет.	0.72

Сокращения; НР: Не сообщается.

Для пациентов с диагнозом острой или хронической печеночной недостаточности, получавших терапию MARS, результаты клинических исследований показали статистически значимое снижение смертности (отношение шансов [ОШ] =0,78; доверительный интервал [ДИ] =95%: 0,58 – 1,03 р= 0,1059, рисунок 3);

border="0"

Рисунок 3: Метаанализ, показывающий влияние на выживаемость пациентов с ACLF, получавших терапию MARS.

Нестатистически значимое снижение смертности было показано у пациентов с ОПН, получавших МАРС (ОШ = 0,75 [ДИ = 95%, 0,42 – 1,35]; р = 0,3427). (рис. 4)

border="0"

Рисунок 4. Мета-анализ, показывающий влияние на выживаемость пациентов с ОПЧ, получавших терапию MARS.

Совокупные результаты привели к незначительному снижению смертности у пациентов, получавших терапию MARS. Однако небольшое количество пациентов, включенных в каждое из исследований, может быть причиной невозможности достичь достаточной статистической мощности, чтобы показать различия между обеими группами лечения. Более того, неоднородность количества сеансов MARS и тяжести заболевания печени у включенных пациентов очень затрудняет оценку влияния MARS на выживаемость.

Недавно был опубликован метаанализ выживаемости пациентов, получавших внепеченочную терапию. В результате поиска стратегий было обнаружено 74 клинических исследования: 17 рандомизированных контролируемых исследований, 5 исследований «случай-контроль» и 52 когортных исследования. В метаанализ было включено восемь исследований: три посвящены острой печеночной недостаточности, одно – терапии MARS. и пять связаны с острыми и хроническими заболеваниями, причем четыре из них связаны с MARS. Авторы пришли к выводу, что внепеченочные системы детоксикации улучшают выживаемость при острой печеночной недостаточности, тогда как результаты острой декомпенсации хронических заболеваний печени указывают на незначительное улучшение выживаемости. Кроме того, из-за возросшей потребности в трансплантации печени и повышенного риска печеночной недостаточности после обширных резекций необходимо развитие детоксикационных внепеченочных систем.

Аспекты безопасности

Безопасность, определяемая как наличие нежелательных явлений, оценивалась в нескольких исследованиях. Нежелательные явления у пациентов, получающих терапию MARS, аналогичны таковым в контрольной группе, за исключением тромбоцитопении и кровотечений, которые, по-видимому, чаще возникают при использовании системы MARS.

Химанн и др. сообщили о двух нежелательных явлениях, наиболее вероятно связанных с MARS: лихорадкой и сепсисом, предположительно возникшим из-за катетера.

В исследовании Hassanein et al. , два пациента в группе MARS отказались от исследования из-за гемодинамической нестабильности, трем пациентам потребовалось переливание тромбоцитов, превышающее средний уровень, и еще у трех пациентов наблюдалось желудочно-кишечное кровотечение.

Лалеман и др. . выявили по одному пациенту с тромбоцитопенией в группах лечения MARS и Prometheus, а также еще одного пациента с тромбозом диализного контура и гипотонией только в группе Prometheus.

Крамер и др. . (Биологический-ДТ) написали о 3 случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в интервенционной группе, два из них с летальным исходом.

Митцнер и др. . описан среди пациентов, получавших MARS, случай тромбоцитопении и второй пациент с хроническим гепатитом B, который перенес установку TIPS на 44-й день после рандомизации и умер на 105-й день от полиорганной недостаточности в результате осложнений, связанных с процедурой TIPS.

Монтехо и др. . показали, что MARS представляет собой простой метод без серьезных побочных эффектов, связанных с процедурой, а также его легко внедрить в отделениях интенсивной терапии, где используется экстракорпоральная почечная терапия.

Международный регистр MARS, содержащий данные более чем 500 пациентов (хотя и спонсируется производителем), показывает, что наблюдаемые побочные эффекты аналогичны таковым в контрольной группе. Однако у этих тяжелобольных пациентов трудно отличить осложнения самого заболевания от побочных эффектов, связанных с методом.

Экономика здравоохранения

Было обнаружено только три исследования, посвященных экономической эффективности терапии MARS.Хассанейн и др. проанализировали затраты рандомизированных пациентов с ACLF, получающих терапию MARS или стандартную медицинскую помощь. Они использовали исследование, опубликованное в 2001 году Кимом и соавт. описывающее влияние осложнений на затраты на госпитализацию пациентов с диагнозом алкогольная печеночная недостаточность. Стоимость 11 пациентов, получавших стандартную медицинскую помощь (SMT), сравнивалась с затратами на лечение MARS в дополнение к SMT (12 пациентов). В группе MARS было меньше внутрибольничной смертности и осложнений, связанных с заболеванием, при значительном снижении затрат, что компенсировало расходы, связанные с MARS (таблица 11).

Таблица 11. Анализ осложнений в зависимости от метода лечения.

	МАРС ГРУПП п=12	ГРУППА УПРАВЛЕНИЯ п=11
Внутрибольничная смертность	1/12	6/11
Ухудшение печеночной энцефалопатии (4 степень)	0/12	3/11
Ухудшение функции почек (гепаторенальный синдром)	1/12	7/11
Асцит	0/12	1/11
Варикозное кровотечение	0/12	1/11
Тяжелая гипотония	2/12	3/11
Электролитные нарушения	4/12	10/11
Коагулопатия	4/12	3/11

В контрольной группе было 5 выживших, затраты на одного пациента составили 35,904 долларов США, тогда как в группе MARS выжили 11 пациентов из 12, а затраты на одного пациента составили 32,036 долларов США, что представляет собой экономию в размере 4000 долларов США на одного пациента в пользу группы MARS.Хессель и др. опубликовали трехлетнее наблюдение за группой из 79 пациентов с ACLF, из которых 33 получали лечение MARS и 46 получали SMT. Выживаемость составила 67% для группы MARS и 63% для контрольной группы, которая снизилась до 58 и 35% соответственно через год наблюдения, а затем до 52 и 17% через три года.

Затраты на госпитализацию в группе, получавшей MARS, были выше, чем в контрольной группе (31 539 евро против 7 543 евро), и такие же прямые затраты при 3-летнем наблюдении (8 493 евро против 5 194 евро). Тем не менее, после корректировки уровня смертности, ежегодные затраты на одного пациента составили 12 092 евро для контрольной группы и 5 827 евро для группы MARS; также в последнем случае коэффициент дополнительной экономической эффективности составил 31,448 евро на каждый прибавленный год жизни (LYG), а дополнительные затраты на каждый полученный QALY составили 47 171 евро.

Два года спустя те же авторы опубликовали результаты исследования 149 пациентов с диагнозом ACLF. 67 пациентов (44,9%) получали МАРС, а 82 пациента (55,1%) были распределены на прием СМТ. Среднее время выживания составило 692 дня в группе MARS (33% через 3 года) и 453 дня в контрольной группе (15% через 3 года); результаты были достоверными (р=0,022). Разница в средней стоимости составила 19 853 евро (95% IC: 13,308-25,429): 35,639 евро для пациентов с MARS и 15,804 евро для контрольной группы. Дополнительные затраты на один LYG составили 29,985 евро (95% IC: 9,441-321,761) и 43 040 евро (95% IC: 13,551-461,856) за годы жизни с поправкой на качество (QALY).

Системы поддержки печени, такие как MARS, очень важны для стабилизации пациентов с острой или острой хронической печеночной недостаточностью и предотвращения дисфункции органов, а также для перехода к трансплантации. Хотя первоначальные внутрибольничные затраты высоки, благоприятный результат того стоит.

Показания к МАРС-терапии

Острая хроническая печеночная недостаточность

Этиология:

• Хронический вирусный гепатит
• Алкогольная болезнь печени
• Аутоиммунное заболевание
• Метаболические заболевания, такие как гемохроматоз.
• Идиопатический цирроз печени

Цели МАРС-терапии

• Рекомпенсация предыдущего хронического состояния.
• Продлить время выживания и перейти к срочной или плановой трансплантации.
• Предтрансплантационная оптимизация пациента

Показания к МАРС-терапии

• Билирубин > 15 мг/дл (255 мкмоль/л), отсутствие ответа на стандартную медицинскую помощь через 3 дня
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Печеночная энцефалопатия ≥ II

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в дни подряд.
• Непрерывное лечение при гемодинамической нестабильности (в любом случае лечебный набор необходимо заменять каждые 24 часа)

Острая печеночная недостаточность

Этиология:

• Вирусная инфекция
• Отравление (передозировка парацетамолом, грибами)
• Полиорганная дисфункция (тяжелый сепсис)
• Сосудистые заболевания (синдром Бадда-Киари)
• Гипоксический гепатит
• Печеночная недостаточность во время беременности или синдром Рея
• Неизвестная этиология

Цели МАРС-терапии

• Нативное восстановление печени.
• Переход к трансплантации печени
• Предтрансплантационная оптимизация пациента.

Показания к МАРС-терапии

• Критерии Королевского колледжа или Клиши для трансплантации печени
• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Повышенное внутричерепное давление
• Острый гипоксический гепатит с билирубином > 8 мг/дл (100 мкмоль/л)
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз
• Молниеносная болезнь Вильсона
• Острая дисфункция печени после передозировки парацетамола

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в дни подряд.
• Гипоксический гепатит. 3 восьмичасовых сеанса лечения в дни подряд
• Передозировка парацетамола: от 3 до 5 двадцатичетырехчасовых сеансов лечения.
• Отравление грибами: от 3 до 5 двадцатичетырехчасовых сеансов лечения.
• Fulminant Wilson: минимум 5 сеансов лечения по 24 часа в связи с насыщением набора для лечения медью.
• Передозировка препарата: от 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в течение нескольких дней подряд.

МАРС при дисфункции трансплантата после трансплантации печени

Этиология:

• Повреждение трансплантата при подготовке и транспортировке
• Инфекция
• Гепатотоксичные препараты
• Отторжение трансплантата
• Технические осложнения (сосудистые, желчные)
• Рецидив основного заболевания

Цели МАРС-терапии

• Восстановление и профилактика повторной трансплантации
• • Продлите время выживания и стабилизируйте состояние пациента для получения повторной трансплантации, если вышеуказанная цель не будет достигнута.

Показания к МАРС-терапии

• Первичная дисфункция трансплантата
• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Повышенное внутричерепное давление
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в дни подряд.
• Непрерывное лечение при гемодинамической нестабильности (в любом случае лечебный набор необходимо заменять каждые 24 часа)

МАРС при печеночной недостаточности после операции на печени

Этиология:

• Резекция печени при гепатоцеллюлярной карциноме
• Трансартериальная химиоэмболизация (ТАСЕ)
• Частичная резекция при трансплантации от живого донора
• Другие хирургические вмешательства

Цели МАРС-терапии

• Восстановление до регенерации печени

Показания к МАРС-терапии

• Печеночная энцефалопатия ≥ II
• Нарушение функции почек или гепаторенальный синдром.
• Прогрессирующий внутрипеченочный холестаз

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в дни подряд.
• Непрерывное лечение при гемодинамической нестабильности (в любом случае лечебный набор необходимо заменять каждые 24 часа)

МАРС при трудноизлечимом зуде при холестазе

Этиология:

• Первичный билиарный цирроз печени (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ)
• Доброкачественный внутрипеченочный холестаз (BIC)
• Билиарная атрезия

Цели МАРС-терапии

• Ослабление симптомов зуда и улучшение качества жизни пациентов.

Показания к МАРС-терапии

• Зуд, не реагирующий на SMT

График лечения:

• От 3 до 5 восьмичасовых сеансов лечения в дни подряд.
• Повторите лечение, когда симптомы возобновятся.

Противопоказания к МАРС-терапии

К терапии MARS могут применяться те же противопоказания, что и к любому другому экстракорпоральному лечению.

• Нестабильная гемодинамика со средним артериальным давлением (САД) < 55 мм рт. ст., несмотря на прием вазоконстрикторов.
• Неконтролируемое кровотечение
• Тяжелая коагулопатия
• Тяжелая тромбоцитопения

Параметры лечения

Кровоток

Тенденция заключается в использовании высоких скоростей потока, хотя она определяется техническими характеристиками комбинированного аппарата и размерами катетеров.

Периодическое лечение:

• Без нарушения функции почек рекомендуется скорость потока крови и альбумина от 150 до 250 мл/мин.

Непрерывное лечение:

• При наличии или отсутствии почечной недостаточности рекомендуется использовать скорость потока от 100 до 150 мл/мин.

Скорость потока диализата

Периодическое лечение:

• Без почечной недостаточности: 1800–3000 мл/час.
• При почечной недостаточности: 3000–6000 мл/час.

Непрерывное лечение:

• Рекомендуемая скорость потока: от 1000 до 2000 мл/час.

Замещающий расход

• По медицинским критериям и так же, как при CVVHD.

Гепариновая антикоагуляция

Как и в случае с CVVHD, это зависит от коагуляционного статуса предыдущего пациента. Во многих случаях в этом нет необходимости, если только у пациента не будет ЧТВ ниже 160 секунд. Пациентам с нормальными показателями в начале лечения можно вводить болюсную дозу гепарина от 5000 до 10 000 МЕ с последующей непрерывной перфузией, чтобы поддерживать соотношение ЧТВ от 1,5 до 2,5 или от 160 до 180 секунд.

Мониторинг

Рекомендуется сдать биохимический анализ (профиль печени и почек, ионный, глюкоза) вместе с гемограммой в конце первого сеанса и перед началом следующего.

Перед началом сеанса также необходимо провести анализ коагуляции для корректировки дозы гепарина.

В случае применения препаратов, которые могут быть выведены с помощью MARS, также рекомендуется контролировать их уровень в крови.

Конец сессии

• После завершения лечения кровь следует вернуть в соответствии с процедурой отделения.

и просветы обоих катетеров гепаринизированы

• Для следующего сеанса необходимо использовать новый комплект.
• При непрерывном лечении комплект необходимо заменять на новый каждые 24 часа.
• Лечение должно быть прекращено досрочно в связи с особыми обстоятельствами, перечисленными ниже:

1. САД ниже 40 мм рт.ст. как минимум в течение 10 минут.
2. Воздушная эмболия экстракорпорального контура
3. Трансмембранное давление (ТМР) более 600 мм рт. ст.
4. Обнаружение утечки крови в контуре альбумина
5. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром)
6. Тяжелая активная кровопотеря.

Разрешение FDA (только в США)

Федеральное управление по лекарственным средствам (FDA) в документе от 27 мая 2005 г. разрешило использование MARS-терапии для лечения передозировки и отравления наркотиками. Единственное требование состоит в том, что лекарство или яд должны поддаваться диализу и удаляться активированным углем или анионообменными смолами.

Совсем недавно, 17 декабря 2012 г., FDA одобрило терапию MARS для лечения печеночной энцефалопатии , вызванной декомпенсацией хронического заболевания печени. Клинические испытания, проведенные с лечением MARS у пациентов с HE, имеющим декомпенсацию хронического заболевания печени, продемонстрировали временный эффект от лечения MARS, позволяющий значительно снизить показатели печеночной энцефалопатии как минимум на 2 степени по сравнению со стандартной медикаментозной терапией (SMT).

MARS не показан в качестве моста к трансплантации печени. Безопасность и эффективность не были продемонстрированы в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях.

Эффективность устройства MARS у пациентов, находящихся под седативным действием, не могла быть установлена ​​в клинических исследованиях и, следовательно, не может быть предсказана у пациентов, находящихся под седативным действием.

ЛиверпульНет

LiverNet — это база данных , посвященная заболеваниям печени, которые лечат с помощью экстракорпоральной терапии. На сегодняшний день наиболее используемой системой является молекулярно-адсорбентная рециркуляционная система (МАРС), которая основана на селективном удалении связанных с альбумином молекул и токсинов из крови у пациентов с острой и остро-хронической печеночной недостаточностью. Цель состоит в том, чтобы проспективно зарегистрировать всех пациентов, проходящих лечение по всему миру с помощью системы MARS, чтобы:

1. Улучшить наше понимание клинического течения, патофизиологии и лечения этих заболеваний.
2. Оценить клиническое влияние терапии MARS на течение заболевания при различных конкретных показаниях.
3. Расширение знаний в этой чрезвычайно инновационной области, основа для совершенствования устройств поддержки печени и лечения этих пациентов в ближайшем будущем.

LiverNet — это база данных eCRF (www.livernet.net), использующая платформу SAS, которая дает центрам значительные преимущества, включая автоматические расчеты большинства систем оценки печени и отделений интенсивной терапии, мгновенные запросы в Интернете, мгновенный экспорт всех пациентов, включенных в базу данных. каждый центр в файл Excel для прямого статистического анализа и, наконец, мгновенного онлайн-статистического анализа выборочных данных по решению научного комитета. Таким образом, LiverNet является важным инструментом для прогресса в знаниях о методах поддержки печени.

См. также

• Американское общество искусственных внутренних органов
• Тканевая инженерия

Дальнейшее чтение

• Тандон Р., Фроги С. (сентябрь 2020 г.). «Системы искусственной поддержки печени» . Дж. Гастроэнтерол. Гепатол . 36 (5): 1164–1179. дои : 10.1111/jgh.15255 . ПМИД   32918840 .
• Сен С., Уильямс Р., Джалан Р. (февраль 2005 г.). «Новые показания к альбуминовому диализу». Являюсь. Дж. Гастроэнтерол . 100 (2): 468–75. дои : 10.1111/j.1572-0241.2005.40864.x . ПМИД   15667509 . S2CID   20937240 .
• Эвенепол П., Мэйс Б., Уилмер А. и др. (2003). «Детоксикационная способность и кинетика системы переработки молекулярного адсорбента. Вклад различных встроенных фильтров». Очищение крови . 21 (3): 244–52. дои : 10.1159/000070697 . ПМИД   12784051 . S2CID   12355239 .
• Митцнер С., Кламмт С., Штанге Дж., Нёльдге-Шомбург Г.Ф., Шмидт Р. (апрель 2005 г.). «[Экстракорпоральная очистка крови при тяжелой печеночной недостаточности с помощью альбумин-диализа MARS – влияние на соответствующие параметры интенсивной терапии]». Анастезиол Интенсивмед Нотфалмед Шмерцтер (на немецком языке). 40 (4): 199–206. дои : 10.1055/s-2004-826116 . ПМИД   15832238 . S2CID   259980836 .