Ядерный белок в ген яичко
Ядерный белок в гене яичков (т.е. ген nutm1 ) кодирует (т.е. направляет синтез) 1 132- аминокислотный белок, называемый гайком [ 1 ] это выражается почти исключительно в яичках , яичниках , [ 2 ] и ресничный ганглион (то есть парасимпатический ганглион нервных клеток, расположенных сразу за глаз). [ 3 ] Белок орехов облегчает ацетилирование хроматина яичка (т.е. ДНК-белковые пучки) с помощью гистон ацетилтрансферазы EP300 в сперматидах (клетки, которые разразились в сперматозоиды ). Это ацетилирование является формой ремоделирования хроматина , которое связывает сперматидный хроматин, критическую стадию, необходимую для нормального поведения сперматогенеза , то есть созревание сперматидов в сперму . [ 4 ] У самцов мышей, у которых отсутствовал ген мыши Nutm1 с использованием метода нокаута генов , имели аномально небольшие яички, в которых отсутствовали сперму в их эпидидимисе кауда (то есть хвост эпидидимиса , который содержит сперму у плодородных самцов) и были совершенно стерильными. [ 5 ] Эти результаты показывают, что ген NUTM1 необходим для развития нормальной фертильности у самцов мышей, и предполагает, что ген NUTM1 может играть аналогичную роль у мужчин. [ 1 ] [ 5 ]
Ген NUTM1 расположен в полосе 14 на длинной (или «Q») руке хромосомы 15 . В начале 1990 -х этот ген был вовлечен в развитие некоторых эпителиальных клеток раков , которые: а) произошли в средних структурах молодых людей, б) были быстро смертельными, и в) состоял из плохо дифференцированных (то есть не похожая на какую -либо конкретную клетку тип), незрелые клетки, содержащие BRD4-NUTM1 ген слияния . BRD4 -это бромдоменсодержащий ген белка 4. Ген слияния - это аномальный ген, состоящий из частей из двух разных генов, которые образуются в результате крупномасштабной генной мутации, такой как хромосомная транслокация , интерстициальная делеция или инверсия . Ген слияния BRD4 -NUTM1 -это транслокация, которая кодирует слитый белок , который объединил большую часть кодирующей области белка гена NUTM1 с большой частью гена BRD4 , расположенной в полосе 13 в короткой (т.е. Q »). Хромосома 19 . Эта транслокация отмечена как t (15; 19) (Q13, p13.1). [ 2 ]
Белок BRD4 распознает ацетилированные остатки лизина на белках и тем самым участвует в регуляции репликации ДНК , транскрипции ДНК и, следовательно, ключевых клеточных процессов, участвующих в развитии новообразований (т.е. злокачественные или доброкачественные ткани). [ 6 ] Продукт гена слияния BRD4-NUTM1 , белка Brd4-Nut, стимулирует экспрессию как минимум 4 соответствующих генов, MYC , TP63 , SOX2 , [ 4 ] и myb [ 7 ] в культивируемых клетках. Все четыре из этих генов являются онкогенами , т. Е. Гены, которые при сверхэкспрессии и/или чрезмерно активных способствуют развитию определенных видов рака. Сверхэкспрессия генов MYC и SOX2 также может действовать, чтобы поддерживать клетки в недифференцированном состоянии стволовых клеток , сходных с клетками в новообразованиях, обусловленных геном слияния BRD4 -NUTM1 . Общепринято, что белок Brd4-Nut способствует этим новообразованиям, поддерживая их неопластические клетки в постоянно недифференцированном пролиферативном состоянии. [ 4 ] Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения и расширения этих взглядов и определения того, способствует ли какая-либо из сверхэкспрессированных генных продуктов белка Brd4-Nut в области развития и/или прогрессирования, или может служить мишеням для лечения, новообразования, связанных с BRD4-NUTM1 Gene Fusion. Эти вопросы также применяются к широкому диапазону новообразований, которые в последнее время были связаны с геном NUTM1 , слитым с другими генами. [ 4 ] [ 7 ]
Новообразования, связанные с генами слияния nutm1
[ редактировать ]Ореховая карцинома
[ редактировать ]Ореховая карцинома - редкая, очень агрессивная злокачественная опухоль. Первоначально он рассматривался как встречающийся в средних областях верхних дыхательных путей , верхних пищеварительных трактов и средостения (т.е. центральное отделение грудной полости ) молодых людей и, в меньшей степени, дети и дети. Поэтому это было названо ореховой средней гранулемы. Однако последующие исследования определили эти карциномы на основе наличия гена слияния ореха в их злокачественных клетках. Как определено, эта злокачественная опухоль возникает у людей всех возрастов и, в то время как чаще всего развивается в цитируемых респираторных, желудочно -кишечных и средостенных областях, иногда развивается в слюнных железах, поджелудочной железе, мочевой мочевой пузыре, ( IE позади полюсного ретроперитонеуме брюшная полость ), [ 8 ] Эндометрий , почки, яичники и другие органы. [ 9 ] Следовательно, название этого расстройства было изменено из карциномы орехового карциномы на карциному ореха со стороны Всемирной организации здравоохранения, 2015. [ 10 ] Ореховые карциномы характеризуются гистологически как опухоли, содержащие Примитивные эпителиоидные клетки (то есть полученные из активированных макрофагов и напоминающие эпителиальные клетки ), смешанные с очагами кератинизации (т.е. ткани, которые богаты кератиновыми волокнами); Ореховые карциномы считаются вариантами плоскоклеточных карцином . [ 11 ] Исследования показали, что ~ 66 TP 80% галочных карцином содержит ген слияния Brd4-NUTM1 , в то время как оставшиеся карциномы орехов, иногда называемые вариантами орехов, включают BRD3-NUTM1 (~ 10-25% случаев). [ 1 ] [ 12 ] или, редко, NSD3 -NUTM1 , ZNF532 -NUTM1, или ZNF592 -NUTM1 Gene Fusion. Считается, что последние гены слияния способствуют карциномах орехов в манерах, по крайней мере, несколько похожи на ген слияния Brd4-NUTM1 . [ 1 ]
Острый лимфобластический лейкоз
[ редактировать ]Острый лимфобластный лейкоз (все) представляет собой рак крови злокачественных В-лимфоцитов (называемые ВСЕБ-клетками) или Т-лимфоциты (называемые Т-клетками), которые обычно встречаются у детей и маленьких детей. В трех популяционных репрезентативных когортных исследованиях перестройка гена NUTM1 (т. Е. Гены слияния) произошли у 0,28–0,86% пациентов с педиатриями с B-клетками. Среди в общей сложности 71 случая, заполненные NUTM1, были идентифицированы 10 партнеров NUTM1: ACIN1 -NUTM1 (24 случая), BRD9 -NUTM1 (10 случаев), CUX1 -NUTM1 (15 случаев), ZNF618 -NUTM1 (9 случаев; ZNF618 (15 случаев), ZNF618 -NUTM1 ; является геном слияния белка цинк белка 618) и (в 1-4 случаях в каждом) AFF1 -NUTM1 , C17ORF78 -NUTM1 (C17ORF78 также называется ATAD5 ), CHD4 -NUTM1 , RUNX1 -NUTM1 , IKZF1 -NUTM1 и SLC12A6 - Nutm1 Genes. [ 13 ] У людей с этими Nutm1 лейкозами, ассоциированными с геном Nutm1 . , были заметно лучшие прогнозы, чем у тех, у кого был отрицательный B-клеточный B-клеточный ген [ 13 ] Считается, что цитируемые гены слияния способствуют развитию и/или прогрессированию этих случаев , связанных с геном Nutm1 , связанными с всеми случаями, но молекулярный механизм (ы) для этого неизвестен. Некоторые гены Hoxa , особенно Hoxa9 , активируются [ Сломан якорь ] В этих случаях Nutm1 , связанными со всеми случаями , связанных с геном [ 14 ] а также в случаях Nutm1 Fusion Gene-негативного всех. [ 15 ] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, способствует ли сверхэкспрессия одного или нескольких генов HOXA в B-клеточку, ассоциированную с геном NUTM1 , все. [ 14 ]
Порома и Покарцинома
[ редактировать ]Порома представляет собой доброкачественную, относительно распространенную опухоль кожи , которая имеет клеточные признаки, сходные с чертами пота в воздуховоде . Эта опухоль обычно встречается в виде одиночного узла без стебля на подошвах и ладонях, но может возникнуть в любой области, где есть потные железы. Порокарцинома (также называемая эккриной -пориканциномой и злокачественной поромой Eccrine) является чрезвычайно редким злокачественным аналогом Poromas. Это может возникнуть в результате давней Поромы, но чаще, по -видимому, развивается независимо от любого предшественника. Опухоли порокарциномы преимущественно обжигают пожилых людей. Исследование 104 опухолей Poroma выявило гены слияния YAP1 -NUTM1 и WWTR1 -NUTM1 в 21 случаях и 1 случае, соответственно, в то время как в одном и том же исследовании 11 случаев опухолей порикарциномы обнаружило ген слияния YAP1 -NUTM1 в 6 случаях. Экспрессия белка NUTM1 (слияния) наблюдалась в 25 случаях порокарциномы, но не в широком диапазоне других типов опухолей кожи. Исследования культивируемых иммортализованных дермальных кератиноцитов человека (т.е. HDK) и эмбриона мыши фибробласта NIH-3T3 Клеточные линии обнаружили, что гены слияния YAP1 -NUTM1 и WWTR1 -NUTM1 транскрипционного энхансера стимулировали независимый от якорной основы рост клеток NIH-3T3 и активировали репортерный ген-репортер . [ 16 ] Семейство Tead у млекопитающих включает в себя четыре члена, TEAD1 , TEAD2 , TEAD3 и TEAD4 , которые являются факторами транскрипции , IE белки, которые регулируют экспрессию различных генов. Было обнаружено, что белки семейства Tead способствуют развитию, прогрессированию и/или метастазированию различных типов рака [ 17 ] [ 18 ] и, основываясь на только что процитированных исследованиях, [ 17 ] считаются, что делают это в поримах и пориканциномах. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этой связи и определения того, могут ли факторы транскрипции семейства TEAD быть полезными целями для лечения Porocarcarcinomes. [ 1 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Саркомы
[ редактировать ]В дополнение к генам слияния NUTM1 в приведенных выше карциномах, недавние исследования обнаружили гены слияния NUTM1 в злокачественных новообразованиях с недифференцированными клетками веретена , круглыми клетками и эпителиоидными клетками , которые рассматриваются как саркомы . [ 11 ] Саркомы с nutm1 генами слияния , как правило, a) встречаются в некоторых местах, и в противном случае развивались саркомы, и в B) в B) состоящие опухолевые клетки, которые экспрессируют ген Nutm1 , слитый с одним из генов семейства генов Mads-Box (то есть Mxd4 , Mga или Mxd1 GNE ), или, альтернативно, ген Brd4, Znf532 или CIC . [ 12 ] В недавнем обзоре перечислены саркомы, связанные с геном, связанные с геном NUTM1: [ 11 ]
- Колоректальные саркомы: шесть случаев, все с геном слияния MXD4 -NUTM1 .
- Саркомы легких: четыре случая, по одному с Brd4 -NUTM1, MDX4 -NUTM1, CIC -NUTM1, или MGA -NUTM1 . геном
- Саркома для почек: три случая, два с Brd4 -NUTM1 и один с геном слияния CIC -NUTM1 .
- Саркомы конечностей: два случая саркомы стопы, один с MGA-NUTM1 и один с X-NUTM1 (т. Е. x указывает, что партнер Fusion не идентифицирован) ген слияния; два случая сарком бедра, один с BRD4-NUTM1 , а другой с MGA-NUTM1 геном слияния ; и один случай саркомы ARM с геном слияния BCORL1-NUTM1 (BCORL1 является корепрессором BCL6, например, 1 ген).
- Саркомы для костей: один случай саркомы нижней челюсти с геном слияния ZNF532-NUTM1 и по одному случаю из височной кости и затылочной кости саркомы (оба из которых также были в близлежащих тканях головного мозга) с геном слияния CIC-NUTM1 .
- Другие сайты: по одному случаю: саркома желудка с геном слияния MXD1-NUTM1 ; мозга Саркома с теменной корой с Brd4-NUTM1 геном слияния ; мозговая дура саркома с геном слияния MGA-NUTM1 ; саркома кожи головы с геном слияния cic-nutm1 ; паравертебральная саркома с геном CIC-NUTM1 ; Плевральная саркома с геном слияния MGA-NUTM1 ; эпидуральная саркома с CIC-NUTM1 геном мозга с боковым желудочком ; Саркома с геном слияния CIC-nutm1 ; мозга Саркома с теменной корой с Brd4-NUTM1 геном слияния ; и яичник с геном слияния MXD4-NUTM1 .
В целом, эти саркомы, ассоциированные с генами Nutm1 , имеют очень плохие прогнозы и требуют дальнейшего изучения, чтобы определить роль этих генов слияния в развитии и прогрессировании соответствующих их сарком. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и McEvoy CR, Fox SB, Prall OW (июнь 2020 г.). «Новые сущности в новообразованных новообразованиях NUTM1». Гены, хромосомы и рак . 59 (6): 375–385. doi : 10.1002/gcc.22838 . HDL : 11343/275458 . PMID 32060986 . S2CID 211122796 .
- ^ Jump up to: а беременный Французский CA, Miyoshi I, Kubonishi I, Grier HE, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (январь 2003 г.). «Brd4-Nut Fusion Oncogene: новый механизм агрессивной карциномы». РАНКА . 63 (2): 304–7. PMID 12543779 .
- ^ Luo W, Stevens TM, Stafford P, Miettinen M, Gatalica Z, Vranic S (ноябрь 2021 г.). «NUTM1-режущие новообразования-гетерогенная группа примитивных опухолей с расширяющимся спектром гистологии и молекулярных изменений-обновленного обзора» . Текущая онкология . 28 (6): 4485–4503. doi : 10.3390/curroncol28060381 . PMC 8628659 . PMID 34898574 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый EAGEN KP, French CA (февраль 2021 г.). «Наручение BRD4 с орехом при карциноме» . Онкоген . 40 (8): 1396–1408. doi : 10.1038/s41388-020-01625-0 . PMC 7914217 . PMID 33452461 .
- ^ Jump up to: а беременный Sleeta H, Barral S, Buchou T, Tan M, Couté Y, Charbonnier G, Reynoird N, Boussuago F, Gérard M, Zhu M, Bargier L, Putchier D, Chuffart F, Bourova-Fline E, Picaud S, Filippakopoulos P, Goudarzi A, Ibrahim Z, Panne D, Rousseaux S, Zhao Y, Khochbin S (сентябрь 2018 г.). «Орех направляет p300-зависимое гиперацетилирование H4 по всему геному в злых зародышевых клетках» (PDF) . Сотовые отчеты . 24 (13): 3477–3487.e6. Doi : 10.1016/j.celrep.2018.08.069 . PMID 30257209 . S2CID 52842598 .
- ^ Jin W, Tan H, Wu J, He G, Liu B (январь 2022 г.). «Двухцелевые ингибиторы белка 4 (BRD4), содержащего бромодомен (BRD4) в терапии рака: текущая ситуация и будущие направления». Drug Discovery сегодня . 27 (1): 246–256. doi : 10.1016/j.drudis.2021.08.007 . PMID 34438075 . S2CID 237323653 .
- ^ Jump up to: а беременный Hakun MC, Gu B (февраль 2021 г.). «Проблемы и возможности в исследованиях рака орехов» . Гены . 12 (2): 235. doi : 10.3390/genes12020235 . PMC 7915910 . PMID 33562801 .
- ^ Chatzopoulos K, Boland JM (январь 2021 г.). «Обновление генетически определенных новообразований легких: рак орехов и грудного SMARCA4-дефицитного недифференцированных опухолей». Virchows Archiv . 478 (1): 21–30. doi : 10.1007/s00428-020-03011-3 . PMID 33409598 . S2CID 230796170 .
- ^ Virarkar M, Mallery M, Saleh M, Ramani NS, Morani AC, Bhosale P (2021). «Клиническая, рентгенографическая, патологическая характеристика и результаты выживания ядерного белка карциномы яичков». Журнал компьютерной томографии . 45 (3): 431–441. doi : 10.1097/rct.00000000000011163 . PMID 34297512 . S2CID 235128455 .
- ^ Трэвис В.Д., Брэмбилла Е., Николсон А.Г., Ятабе Й., Остин Дж.Х., Бизли М.Б., Чириак Л.Р., Дачич С., Духиг Е., Файдер Д.Б., Гейзингер К., Хирш Ф.Р., Ишикава Ю., Керр К.М., Ногучи М., Пелоси Г., Пауэлл Кальэль Ка. , TSAO MS, Wistuba I (сентябрь 2015 г.). «Всемирная организация здравоохранения 2015 года классификация опухолей легких: влияние генетических, клинических и радиологических достижений с момента классификации 2004 года» . Журнал грудной онкологии . 10 (9): 1243–1260. doi : 10.1097/jto.0000000000000630 . PMID 26291008 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Van Treeck BJ, Thangaiah JJ, Torres-Mora J, Stevens TM, Rothermundt C, Fassan M, Loupakis F, Diebold J, Hornick JL, Halling KC, Folpe AL (август 2021). «Кореолетальная саркома NUTM1: клинико-патологически и генетически отличительная злокачественная новообразование с плохим прогнозом» . Современная патология . 34 (8): 1547–1557. doi : 10.1038/s41379-021-00792-z . PMID 33714983 . S2CID 232220296 .
- ^ Jump up to: а беременный Фолп Ал (январь 2022 г.). « Я не могу не отставать!»: Обновленная информация о достижениях в области патологии мягких тканей, возникающих после публикации классификации мировой организации здравоохранения 2020 года и опухолей мягких тканей и костей ». Гистопатология . 80 (1): 54–75. doi : 10.1111/his.14460 . PMID 34958510 . S2CID 245503535 .
- ^ Jump up to: а беременный Бур Дж. М., Валсекки М.Г., Хорманн Ф.М., Антич Жилиова М., Шваб С., Каззанига Г., Арфуиль С., Каве Х, Аттарбаши А., Стрел С., Эшерч Г., Имамура Т., Оки К, Грюбер Т. , Lammens T, Lambert F, Li CK, Carrillo de Santa Pau и, Hoffmann S, Möricke A, Harrison CJ, Den Boer ML, De Lorenzo P, Stam RW, Bergmann AK, Pieters R (Octaber 2021). «Благоприятный результат, поддержанный NUTM1, предшественник младенцев и педиатрических В-клеток Острый лимфобластический лейкоз в совместном международном исследовании» . Лейкемия . 35 (10): 2978–2982. Doi : 10.1038/s41375-021-01333-y . PMC 8478641 . PMID 34211097 .
- ^ Jump up to: а беременный Li J, Dai Y, Wu L, Zhang M, Ouyang W, Huang J, Chen S (июнь 2021 г.). «Появляющиеся молекулярные подтипы и терапевтические мишени в B-клеточных предшественниках острый лимфобластический лейкоз» . Границы медицины . 15 (3): 347–371. doi : 10.1007/s11684-020-0821-6 . PMID 33400146 . S2CID 230663983 .
- ^ Zhang H, Liu B, Cheng J, Ma H, Li Z, Xi Y (май 2020). «Идентификация коэкспрессированных генов, связанных с перестройкой MLL у педиатрической острого лимфобластного лейкоза» . Отчеты о биологии . 40 (5). doi : 10.1042/bsr20200514 . PMC 7953500 . PMID 32347296 .
- ^ Jump up to: а беременный Sekine S, Kiyono T, Ryo E, Ogawa R, Wakai S, Ichikawa H, Suzuki K, Arai S, Tsuta K, Ishida M, Sasijima Y, Goshima N, Yamazaki N, Mori T (май 2019). «С мелие слияния YAP1-MAML2 и YAP1-NUTM1 при вероятности и поракакарциноме» . Журнал клинических исследований . 129 (9): 3827-3832. Doi : 10.1172 / jci126185 . PMC 6715383 . PMID 31145701 .
- ^ Jump up to: а беременный в Dey A, Varelas X, Guan KL (июль 2020 г.). «Нацеливание на путь бегемота при раке, фиброзе, заживлении ран и регенеративной медицине» . Природные обзоры. Открытие наркотиков . 19 (7): 480–494. doi : 10.1038/s41573-020-0070-z . PMC 7880238 . PMID 32555376 .
- ^ Jump up to: а беременный HUH HD, Kim DH, Jeong HS, Park HW (июнь 2019 г.). «Регуляция факторов транскрипции TEAD в биологии рака» . Ячейки 8 (6): 600. doi : 10.3390/cells8060600 . PMC 6628201 . PMID 31212916 .