Аналептик
Аналептик – в медицине стимулятор нервной системы центральной . Термин «аналептик» обычно относится к стимуляторам дыхания (например, доксапраму ). Аналептики — это стимуляторы центральной нервной системы (ЦНС), которые включают широкий спектр лекарств, используемых для лечения депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности ( СДВГ ) и угнетения дыхания . Аналептики также можно использовать в качестве противосудорожных средств , при этом низкие дозы вызывают у пациентов повышенное внимание, беспокойство и учащенное дыхание . [ 1 ] Основное медицинское применение этих препаратов – в качестве средства восстановления после анестезии или для лечения неотложной депрессии дыхания . [ 2 ] Другими препаратами этой категории являются преткамид , пентилентетразол и никетамид . Никетамид в настоящее время отменен из-за риска судорог. Аналептики недавно стали использоваться для лучшего понимания лечения передозировки барбитуратов . С помощью агентов исследователи смогли лечить оглушение и угнетение дыхания. [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]
На протяжении всей истории аналептики использовались для двух основных целей: помочь пациентам более эффективно восстановиться после наркоза и справиться с респираторным дистрессом и апноэ, особенно у младенцев.
Восстановление после анестезии
[ редактировать ]Аналептики можно использовать для ускорения выздоровления от пропофола , ремифентанила и севофлюрана . В клинических условиях аналептики, такие как доксапрам, использовались, чтобы помочь пациентам лучше восстановиться после наркоза, а также для устранения некоторых потенциальных негативных побочных эффектов сильнодействующих анестетиков.
Управление респираторным дистрессом
[ редактировать ]Три наиболее распространенных клинических аналептических применения кофеина — лечение астмы , апноэ недоношенных и бронхолегочной дисплазии у новорожденных. [ 4 ] Кофеин является слабым бронходилятатором , что объясняет облегчение последствий астмы. Некоторые предварительные исследования показывают, что кофеин снижает заболеваемость церебральным параличом и задержкой когнитивных функций, но необходимы дополнительные исследования. [ 5 ] Официально апноэ недоношенных описывается как остановка дыхания более чем на 15–20 секунд, обычно сопровождающаяся брадикардией и гипоксией . [ 6 ] Такая остановка дыхания обусловлена недоразвитием у недоношенных детей центра управления дыханием – продолговатого мозга .
Обширные исследования также показывают, что кофеин значительно снижает возникновение бронхолегочной дисплазии, которая представляет собой хроническое заболевание легких, обусловленное потребностью в дополнительном кислороде после 36-недельного постменструального периода. [ 6 ] Бронхолегочная дисплазия часто встречается у младенцев с низкой массой тела при рождении (<2500 г) и очень низкой массой тела при рождении (<1500 г), которым были подключены аппараты искусственной вентиляции легких для лечения респираторного дистресс-синдрома . В настоящее время методы лечения бронхолегочной дисплазии не известны, поскольку считается, что риски лечения перевешивают необходимость использования аппарата искусственной вентиляции легких. Кофеин только снижает возникновение.
Теофиллин больше не используется в качестве респираторного аналептика у новорожденных. Теофиллин имеет очень узкий терапевтический индекс, поэтому его дозировку необходимо контролировать путем прямого измерения уровня теофиллина в сыворотке, чтобы избежать токсичности.
Механизм действия
[ редактировать ]Аналептики представляют собой разнообразную группу лекарств, которые действуют различными химическими путями; аналептики действуют через четыре основных механизма стимуляции дыхания. Аналептики могут действовать как блокаторы калиевых каналов , ампакины , агонисты рецепторов серотонина и аденозина антагонисты .
Двумя распространенными блокаторами калиевых каналов являются доксапрам и GAL-021 . Оба действуют на калиевые каналы в каротидных тельцах . Эти клетки отвечают за восприятие низких концентраций кислорода и передачу информации в ЦНС, что в конечном итоге приводит к усилению дыхания. Блокирование калиевых каналов на мембранах этих клеток эффективно деполяризует мембранный потенциал , что, в свою очередь, приводит к открытию потенциалзависимых кальциевых каналов и высвобождению нейромедиаторов. Это начинает процесс передачи сигнала в ЦНС. Доксапрам блокирует протекающие калиевые каналы в семействе калиевых каналов тандомного порового домена, в то время как GAL-021 блокирует BK-каналы или большие калиевые каналы, которые активируются изменением электронного потенциала мембраны или увеличением внутреннего кальция. [ 7 ]
Ампакины являются второй распространенной формой аналептиков, которая вызывает другой механизм аналептического ответа. Они связываются с рецепторами AMPA или альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионатными рецепторами в составе пре-Бетцингеровского комплекса . Пре-Бетцингеровский комплекс входит в состав вентральной дыхательной группы и индукция долговременных потенциалов в постсинаптической мембране этих нейронов приводит к увеличению частоты дыхания. Эндогенным лигандом рецептора AMPA является глутамат , а ампакины отражают взаимодействие глутамата с рецепторами. Связывание лиганда приводит к открытию рецепторов AMPA и позволяет ионам натрия проникать в клетку, что приводит к деполяризации и передаче сигнала . На данный момент CX717 является наиболее успешным ампакином в испытаниях на людях и имеет очень мало побочных эффектов. [ 7 ]
Третий общий механизм, которым пользуются аналептики, — это действие агонистов рецепторов серотонина. Буспирон и мозаприд успешно усиливают дыхание у животных путем связывания с рецепторами серотонина, которые представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , которые при активации индуцируют каскад вторичных мессенджеров, и в данном случае этот каскад приводит к аналептической реакции. [ 7 ]
Что касается дыхания, кофеин действует как конкурентный антагонист аденозина . Исследователи обнаружили это, вводя аденозин или его производные, и обнаружили, что эффекты были противоположны эффектам кофеина. Известно, что повышенный уровень аденозина вызывает угнетение спонтанной электрической активности нейронов, торможение нейротрансмиссии и снижение высвобождения нейротрансмиттеров. Аденозин подавляет дыхательный импульс, блокируя электрическую активность дыхательных нейронов. [ 8 ] Кофеин, как антагонист аденозина, стимулирует эти дыхательные нейроны, вызывая увеличение минутного объема дыхания .
Доксапрам
[ редактировать ]Доксапрам представляет собой внутривенный стимулятор ЦНС и дыхания, который обычно используется для лечения угнетения дыхания, вызванного анестезией или хронической обструктивной болезнью легких . Его также можно использовать для лечения неонатального апноэ , но оно может быть опасным, поэтому следует соблюдать осторожность. Доксапрам использовался для лечения угнетения дыхания при передозировке наркотиков , но для многих лекарств он неэффективен. Побочные эффекты доксапрама редки, но при передозировке гипертензии , тахикардии , тремора , спастичности и гиперактивных рефлексов . наблюдалось возникновение [ 9 ]
Метилксантины, кофеин и теофиллин
[ редактировать ]
Встречающиеся в природе соединения кофеин и теофиллин структурно классифицируются как метилированные ксантины . Побочные эффекты, обычно наблюдаемые при использовании ксантинов, включают нервное возбуждение, чрезмерную энергичность и бессонницу . Менее распространенные побочные эффекты могут включать диурез , раздражение желудочно-кишечного тракта и редко звон в ушах . В высоких дозах они также могут вызывать психологическую зависимость . [ 9 ]
История
[ редактировать ]После их появления в начале 20-го века аналептики использовались для изучения новой опасной для жизни проблемы передозировки барбитуратов . До 1930-х годов природные стимуляторы, такие как камфора и кофеин . для лечения передозировки барбитуратами использовались [ 10 ] Между 1930 и 1960 годами синтетические аналептики, такие как никетамид , пентилентетразол , бемегрид , амфетамин и метилфенидат , заменили встречающиеся в природе соединения при лечении передозировки барбитуратов . В последнее время аналептики стали использовать для лечения СДВГ из-за более эффективных способов лечения передозировки барбитуратов. [ 11 ]
Одним из первых широко применяемых аналептиков был стрихнин , вызывающий возбуждение ЦНС путем антагонизма тормозного нейромедиатора глицина . [ 1 ] Стрихнин относится к категории противосудорожных средств наряду с пикротоксином и бикукуллином , хотя эти противосудорожные средства ингибируют рецепторы ГАМК , а не глицина. Стрихнин использовался до начала 20 века, когда было обнаружено, что он является высокотоксичным противосудорожным средством. Стрихнин теперь доступен в качестве родентицида и в качестве примеси в таких наркотиках, как героин . [ 1 ] Два других конвульсанта противодействуют рецепторам ГАМК, но ни один из них сегодня широко не доступен. [ 1 ]
Использование доксапрама у людей сокращается, хотя он является эффективным стимулятором ЦНС и дыхания, в первую очередь из-за того, что анестетики более короткого действия становятся все более распространенными, а также потому, что некоторые исследования показали потенциальные побочные эффекты у младенцев. [ 2 ] [ 12 ] Некоторые исследования недоношенных детей показали, что доксапрам вызывает снижение мозгового кровотока и увеличение потребности мозга в кислороде. Это привело к тому, что у этих младенцев был более высокий риск развития задержки умственного развития, чем у младенцев, не получавших препарат. [ 2 ] Таким образом, доксапрам был исключен из многих методов лечения людей из-за его потенциальной опасности.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Янг, Саймон; Кэмпбелл, Райан (январь 2015 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы: базовая фармакология и значение для анестезии и интенсивной терапии». Анестезия и интенсивная терапия . 16 (1): 21–25. дои : 10.1016/j.mpaic.2014.10.005 .
- ^ Jump up to: а б с Хеггем, Бретань (июль 2011 г.). «Доксапрам». Журнал медицины экзотических домашних животных . 20 (3): 237–240. дои : 10.1053/j.jepm.2011.04.011 .
- ^ Ким, Ю.Дж.; Ли, Х; Ким, Швейцария; Ли, Джорджия; Байк, HJ; Хан, Джи (2012). «Влияние флумазенила на восстановление после анестезии и биспектральный индекс после общей анестезии севофлураном/фентанилом у пациентов, не получавших предварительное лечение» . Корейский журнал анестезиологии . 62 (1): 19–23. дои : 10.4097/kjae.2012.62.1.19 . ПМЦ 3272523 . ПМИД 22323949 .
- ^ Нелиг, Астрид (2 июня 1992 г.). «Кофеин и центральная нервная система: механизмы действия, биохимические, метаболические и психостимулирующие эффекты». Обзоры исследований мозга . 17 (2): 139–170. дои : 10.1016/0165-0173(92)90012-б . ПМИД 1356551 . S2CID 14277779 .
- ^ Шмидт, Барбара (8 ноября 2007 г.). «Долгосрочные эффекты кофеиновой терапии при апноэ недоношенных» . Медицинский журнал Новой Англии . 357 (19): 1893–1902. дои : 10.1056/nejmoa073679 . ПМИД 17989382 .
- ^ Jump up to: а б Шмидт, Барбара (18 мая 2006 г.). «Кофеиновая терапия апноэ недоношенных» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (20): 2112–2121. дои : 10.1056/nejmoa054065 . ПМИД 16707748 . S2CID 22587234 .
- ^ Jump up to: а б с Ван дер Шир, Рутгер; Розиврит, Марго; Ван Велзен, Моник; Дахан, Альберт; Нистер, Марике (2014). «Обращение угнетения дыхания, вызванного опиоидами, с помощью неопиоидных препаратов» . Отчеты F1000Prime . 6 (79): 79 дои : 10.12703/P6-79 . ПМЦ 4173639 . ПМИД 25343036 .
- ^ Нелиг, Астрид (2 июня 1992 г.). «Кофеин и центральная нервная система: механизмы действия, биохимические, метаболические и психостимулирующие эффекты». Обзоры исследований мозга . 17 (2): 139–170. дои : 10.1016/0165-0173(92)90012-б . ПМИД 1356551 . S2CID 14277779 .
- ^ Jump up to: а б Ки, Джойс Л.; Хейс, Эвелин; МакКьюстион, Линда Э. (2012). Фармакология: подход к сестринскому процессу (7-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. стр. 289–291 . ISBN 978-1437717112 .
- ^ Вакс, ПМ (1997). «Использование аналептиков в клинической токсикологии: историческая оценка» . Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 35 (2): 203–209. дои : 10.3109/15563659709001195 . ISSN 0731-3810 . ПМИД 9120893 .
- ^ Вакс, ПМ (1997). «Использование аналептиков в клинической токсикологии: историческая оценка». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология . 35 (2): 203–9. дои : 10.3109/15563659709001195 . ПМИД 9120893 .
- ^ Маклеод, Джеймс; Хьюитт, Мэтью; Голдер, Фрэнсис (1 ноября 2013 г.). «Дыхательные стимуляторы в послеоперационном периоде» . Респираторная физиология и нейробиология . 189 (2): 395–402. дои : 10.1016/j.resp.2013.06.010 . ПМИД 23791825 .