РАД52

РАД52
Доступные структуры ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB показывать Список идентификационных кодов PDB 1H2I, 1KN0
Идентификаторы
Псевдонимы	RAD52 , гомолог RAD52, белок репарации ДНК
Внешние идентификаторы	Опустить : 600392 ; МГИ : 101949 ; Гомологен : 31118 ; Генные карты : RAD52 ; ОМА : RAD52 – ортологи
показывать Местоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 12 (human) Band 12p13.33 Start 911,736 bp End 990,053 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 6 (mouse) Band 6 F1|6 56.86 cM Start 119,879,659 bp End 119,899,789 bp
показывать экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in right uterine tube sural nerve right lobe of thyroid gland mucosa of transverse colon buccal mucosa cell right hemisphere of cerebellum right ovary canal of the cervix left ovary left lobe of thyroid gland Top expressed in ascending aorta genital tubercle aortic valve tail of embryo granulocyte muscle of thigh zygote secondary oocyte superior frontal gyrus primary visual cortex More reference expression data BioGPS More reference expression data
показывать Генная онтология Molecular function DNA binding protein binding single-stranded DNA binding identical protein binding Cellular component nucleus nucleoplasm protein-DNA complex protein-containing complex Biological process DNA double-strand break processing involved in repair via single-strand annealing DNA recombinase assembly cellular response to oxidative stress DNA recombination double-strand break repair via single-strand annealing regulation of nucleotide-excision repair double-strand break repair cellular response to DNA damage stimulus DNA repair double-strand break repair via homologous recombination protein homooligomerization mitotic recombination Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи Разновидность Человек Мышь Входить 5893 19365 Вместе ENSG00000002016 ENSMUSG00000030166 ЮниПрот P43351 P43352 RefSeq (мРНК) показывать НМ_001297419 НМ_001297420 НМ_001297421 НМ_001297422 НМ_134422 NM_134423 NM_134424 НМ_001166381 НМ_001166382 НМ_001166383 НМ_011236 RefSeq (белок) НП_001284348 НП_001284349 НП_001284350 НП_001284351 НП_602296 НП_001159853 NP_001159854 НП_001159855 НП_035366 Местоположение (UCSC) Chr 12: 0,91 – 0,99 Мб Chr 6: 119,88 – 119,9 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Гомолог RAD52 (S. cerevisiae) , также известный как RAD52 , представляет собой белок , который у человека кодируется RAD52 геном .

Функция

Белок, кодируемый этим геном, имеет сходство с Saccharomyces cerevisiae Rad52, белком, важным для ДНК восстановления двухцепочечных разрывов и гомологичной рекомбинации . Было показано, что этот генный продукт связывает концы одноцепочечной ДНК и опосредует взаимодействие ДНК-ДНК, необходимое для отжига комплементарных цепей ДНК. Также было обнаружено, что он взаимодействует с белком рекомбинации ДНК RAD51 , что предполагает его роль в рекомбинации и репарации ДНК, связанной с RAD51.

Роль в рекомбинационной репарации ДНК

RAD52 опосредует функцию RAD51 в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) как в дрожжах Saccharomyces cerevisiae , так и в клетках млекопитающих, мышей и человека. Однако белок RAD52 выполняет совершенно разные функции в HRR дрожжей и человека. У S. cerevisiae белок Rad52, действуя отдельно, облегчает загрузку белка Rad51 на одноцепочечную ДНК, предварительно покрытую репликационным белком А, в пресинаптической фазе рекомбинации.

Однако у мышей и людей BRCA2 в первую очередь опосредует упорядоченную сборку RAD51 на оцДНК, форме, которая активна для гомологичного спаривания и инвазии цепей. BRCA2 также перенаправляет RAD51 из дцДНК и предотвращает диссоциацию от оцДНК. Кроме того, четыре паралога RAD51 RAD51L3 , состоящие из RAD51B ( RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D ( ) , XRCC2, образуют комплекс, называемый комплексом BCDX2. Этот комплекс участвует в рекрутировании или стабилизации RAD51 в местах повреждения. Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность нуклеопротеиновой нити RAD51 . Однако при наличии мутации BRCA2 человеческий RAD52 может опосредовать сборку RAD51 на оцДНК и заменять BRCA2 при гомологичной рекомбинационной репарации ДНК. хотя и с более низкой эффективностью, чем BRCA2.

Кроме того, человеческий RAD52 в сочетании с ERCC1 способствует предрасположенному к ошибкам пути репарации гомологичной ДНК при одноцепочечном отжиге. Хотя этот путь восстановления подвержен ошибкам, он может быть необходим для выживания клеток с повреждением ДНК, которое иначе не поддается восстановлению.

Человеческий RAD52 также играет важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК в активных сайтах транскрипции во время фазы G0/G1 клеточного цикла. Репарация этих двухцепочечных разрывов, по-видимому, использует механизм рекомбинации на основе матрицы РНК, зависящий от RAD52. Белок синдрома Кокейна B (CSB) (кодируемый ERCC6 ) локализуется в двухцепочечных разрывах в сайтах активной транскрипции, за которым следуют RAD51 , RAD51C и RAD52 для осуществления гомологичной рекомбинационной репарации с использованием вновь синтезированной РНК в качестве матрицы.

микроРНК и риск рака

Три первичных нетранслируемых региона (3'UTR) информационных РНК (мРНК) часто содержат регуляторные последовательности, которые могут вызывать посттранскрипционное молчание РНК . Такие 3'-UTR часто содержат сайты связывания микроРНК (миРНК). Связываясь со специфическими сайтами внутри 3'-UTR, микроРНК могут снижать экспрессию генов различных мРНК, либо ингибируя трансляцию , либо непосредственно вызывая деградацию транскрипта.

МикроРНК (миРНК), по-видимому, регулируют экспрессию более 60% генов, кодирующих белки генома человека. Одна микроРНК, миР-210 , репрессирует RAD52. Как отметили Devlin et al., уровень экспрессии миР-210 повышается в большинстве солидных опухолей и отрицательно влияет на клинический исход.

3'-UTR RAD52 также имеет сайт связывания микроРНК let-7 . Женщины с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в сайте связывания let-7 (rs7963551), который вызывает снижение связывания let-7, вероятно, имеют повышенную экспрессию RAD52 (как было показано для этого SNP в печени). ). Женщины с этим SNP в 3'UTR RAD52 продемонстрировали снижение риска рака молочной железы с отношением шансов 0,84, 95% доверительным интервалом 0,75-0,95.

В китайской популяции хань тот же SNP, что и выше, в 3'-UTR сайта связывания RAD52 для let-7 (rs7963551) снижал риск развития глиомы. Риск глиомы, связанной с генотипом RAD52 rs7963551, имел отношение шансов (по сравнению с лицами без SNP) 0,44 для лиц старше 41 года и отношение шансов 0,58 для лиц 41 года и моложе.

Ли и др. обнаружили значительно сниженный риск развития клеточной карциномы печени среди людей с генотипом RAD52 rs7963551 CC (тот же SNP, что и выше) по сравнению с лицами с генотипом AA в китайской популяции. Они также обнаружили, что в 44 образцах нормальной ткани печени человека присутствие SNP rs7963551 было связано со значительным увеличением экспрессии мРНК RAD52.

Таким образом, повышенная экспрессия RAD52 защищает от различных видов рака.

Другое исследование измененных сайтов связывания микроРНК в RAD52 и их влияния на предрасположенность к раку было проведено Naccarati et al. Они обнаружили два сайта связывания микроРНК RAD52, которые часто менялись и влияли на риск рака толстой кишки. Лица с гомозиготным или гетерозиготным SNP в rs1051669 подвергались повышенному риску рака толстой кишки (ОШ 1,78, 95% ДИ 1,13–2,80, р = 0,01 для гомозигот и ОШ 1,72, 95% ДИ 1,10–2,692, р = 0,02 для гетерозигот). Гетерозиготные носители другого SNP RAD52 (rs11571475) имели пониженный риск рака толстой кишки (ОШ 0,76, 95% ДИ 0,58–1,00, p = 0,05). Из 21 гена гомологичного пути рекомбинационной репарации и 7 генов негомологичного пути соединения концов единственными SNP, обнаруженными в областях связывания микроРНК, которые имели достаточно высокую частоту для оценки и которые влияли на риск рака толстой кишки, были два в RAD52 и один в MRE11A .

Повреждение ДНК, по-видимому, является основной причиной рака. а нарушения репарации ДНК, по-видимому, лежат в основе многих форм рака. Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию накапливаться. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличить мутационные ошибки во время репликации ДНК из-за склонного к ошибкам синтеза транслейкоза . Чрезмерное повреждение ДНК может также усилить эпигенетические изменения из-за ошибок во время репарации ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут привести к раку . Частое увеличение или дефицит RAD52 - опосредованной репарации ДНК, вызванной микроРНК, из-за изменений связывания микроРНК, вероятно, способствует предотвращению или прогрессированию рака молочной железы, головного мозга, печени или толстой кишки.

Взаимодействия

Было показано, что RAD52 взаимодействует с RAD51. Rad52 облегчит загрузку Rad51 в оцДНК, взаимодействуя с белком RPA .

Внутригенная комплементация

Когда несколько копий полипептида, кодируемого геном, образуют агрегат, такая белковая структура называется мультимером. Когда мультимер образуется из полипептидов, продуцируемых двумя разными мутантными аллелями конкретного гена, смешанный мультимер может проявлять большую функциональную активность, чем несмешанные мультимеры, образованные каждым из мутантов по отдельности. В таком случае это явление называется внутригенной комплементацией . другие миссенс мутантные Было обнаружено, что мутантный аллель RAD52 Saccharomyces cerevisiae, экспрессирующий усеченный на С-конце белок, дополняет RAD52 - аллели . Это открытие внутригенной комплементации предполагает, что белок RAD52 имеет мультимерную структуру, которая обеспечивает кооперативные взаимодействия между составляющими его мономерами.

Дальнейшее чтение

• Мурис Д.Ф., Беззубова О., Бюрстедде Дж.М., Врикен К., Баладжи А.С., Осгуд С.Дж., Троелстра С., Хоймейкерс Дж.Х., Остерманн К., Шмидт Х. (ноябрь 1994 г.). «Клонирование генов человека и мыши, гомологичных RAD52, дрожжевому гену, участвующему в репарации и рекомбинации ДНК» . Мутационные исследования . 315 (3): 295–305. дои : 10.1016/0921-8777(94)90040-х . hdl : 1765/3072 . ПМИД   7526206 .
• Шен З., Денисон К., Лобб Р., Гейтвуд Дж. М., Чен DJ (январь 1995 г.). «Человеческие и мышиные гомологи дрожжевого гена RAD52: клонирование кДНК, анализ последовательности, отнесение к хромосоме человека 12p12.2-p13 и экспрессия мРНК в тканях мыши» . Геномика . 25 (1): 199–206. дои : 10.1016/0888-7543(95)80126-7 . ПМИД   7774919 .
• Парк М.С. (июнь 1995 г.). «Экспрессия человеческого RAD52 придает устойчивость к ионизирующей радиации клеткам млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (26): 15467–70. дои : 10.1074/jbc.270.26.15467 . ПМИД   7797537 .
• Шен З., Пардингтон-Пуртимун П.Е., Комо Дж.К., Мойзис Р.К., Чен DJ (сентябрь 1996 г.). «UBL1, человеческий убиквитиноподобный белок, ассоциированный с человеческими белками RAD51/RAD52» . Геномика . 36 (2): 271–9. дои : 10.1006/geno.1996.0462 . ПМИД   8812453 .
• Шен З., Пардингтон-Пуртимун П.Е., Комо Дж.К., Мойзис Р.К., Чен DJ (октябрь 1996 г.). «Ассоциации UBE2I с белками RAD52, UBL1, p53 и RAD51 в двугибридной системе дрожжей» . Геномика . 37 (2): 183–6. дои : 10.1006/geno.1996.0540 . ПМИД   8921390 .
• Чэнь Г, Юань СС, Лю В, Сюй Ю, Трухильо К, Сонг Б, Конг Ф, Гофф С.П., Ву Ю, Арлингхаус Р., Балтимор Д., Гассер П.Дж., Парк М.С., Сунг П., Ли Э.Ю. (апрель 1999 г.). «Радиационно-индуцированная сборка рекомбинационного комплекса Rad51 и Rad52 требует ATM и c-Abl» (PDF) . Журнал биологической химии . 274 (18): 12748–52. дои : 10.1074/jbc.274.18.12748 . ПМИД   10212258 . S2CID   2587580 .
• Кито К., Вада Х., Йе Э.Т., Камитани Т. (декабрь 1999 г.). «Идентификация новых изоформ человека RAD52». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Структура и экспрессия генов . 1489 (2–3): 303–14. дои : 10.1016/s0167-4781(99) 00214-6 ПМИД   10673031 .
• Стасяк А.З., Ларкет Э., Стасяк А., Мюллер С., Энгель А., Ван Дайк Э., Вест СК, Эгельман Э.Х. (март 2000 г.). «Человеческий белок Rad52 существует в виде гептамерного кольца» . Современная биология . 10 (6): 337–40. Бибкод : 2000CBio...10..337S . дои : 10.1016/S0960-9822(00)00385-7 . ПМИД   10744977 . S2CID   16087838 .
• Парсонс Калифорния, Бауманн П., Ван Дайк Э., Вест Южная Каролина (август 2000 г.). «Точное связывание концов одноцепочечной ДНК человеческим белком RAD52» . Журнал ЭМБО . 19 (15): 4175–81. дои : 10.1093/emboj/19.15.4175 . ПМК   306603 . ПМИД   10921897 .
• Мер Г, Бочкарев А, Гупта Р, Бочкарева Е, Фраппье Л, Инглес С.Дж., Эдвардс А.М., Чазин В.Дж. (октябрь 2000 г.). «Структурная основа распознавания белков репарации ДНК UNG2, XPA и RAD52 фактором репликации RPA» . Клетка . 103 (3): 449–56. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00136-7 . ПМИД   11081631 . S2CID   16640087 .
• Ранатунга В., Джексон Д., Флауэрс II РА, Боргшталь GE (июль 2001 г.). «Человеческий белок RAD52 обладает чрезвычайной термостабильностью». Биохимия . 40 (29): 8557–62. CiteSeerX   10.1.1.566.9388 . дои : 10.1021/bi0155089 . ПМИД   11456495 .
• Ван Дайк Э., Стасяк А.З., Стасяк А., Вест СК (октябрь 2001 г.). «Визуализация промежуточных продуктов рекомбинации, полученных путем одноцепочечного отжига, опосредованного RAD52» . Отчеты ЭМБО . 2 (10): 905–9. doi : 10.1093/embo-reports/kve201 . ПМЦ   1084079 . ПМИД   11571269 .
• Ким П.М., Аллен С., Вагенер Б.М., Шен З., Николофф Дж.А. (ноябрь 2001 г.). «Сверхэкспрессия человеческих RAD51 и RAD52 снижает гомологичную рекомбинацию, индуцированную двухцепочечным разрывом, в клетках млекопитающих» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (21): 4352–60. дои : 10.1093/нар/29.21.4352 . ПМК   60192 . ПМИД   11691922 .
• Яньес Р.Дж., Портер AC (февраль 2002 г.). «Дифференциальные эффекты сверхэкспрессии Rad52p на нацеливание генов и внехромосомную гомологичную рекомбинацию в клеточной линии человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 30 (3): 740–8. дои : 10.1093/нар/30.3.740 . ПМК   100286 . ПМИД   11809887 .
• Джексон Д., Дхар К., Валь Дж.К., Уолд М.С., Боргстал GE (август 2002 г.). «Анализ комплекса репликационного белка A человека: Rad52: доказательства перекрестных помех между RPA32, RPA70, Rad52 и ДНК». Журнал молекулярной биологии . 321 (1): 133–48. дои : 10.1016/S0022-2836(02)00541-7 . ПМИД   12139939 .
• Кагава В., Курумизака Х., Ишитани Р., Фукаи С., Нуреки О., Сибата Т., Ёкояма С. (август 2002 г.). «Кристаллическая структура домена гомологичных пар рекомбиназы Rad52 человека в ундекамерной форме» . Молекулярная клетка . 10 (2): 359–71. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00587-7 . ПМИД   12191481 .
• Синглтон М.Р., Вентцелл Л.М., Лю Ю., Вест С.К., Вигли Д.Б. (октябрь 2002 г.). «Структура одноцепочечного домена отжига человеческого белка RAD52» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (21): 13492–7. Бибкод : 2002PNAS...9913492S . дои : 10.1073/pnas.212449899 . ПМК   129701 . ПМИД   12370410 .
• Лю Дж, Мэн X, Шэнь Z (октябрь 2002 г.). «Ассоциация человеческого белка RAD52 с факторами транскрипции». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 297 (5): 1191–6. дои : 10.1016/S0006-291X(02)02353-7 . ПМИД   12372413 .
• Хан Дж., Хэнкинсон С.Э., Де Виво I, Кольдиц Г.А., Хантер DJ (октябрь 2002 г.). «Нет связи между полиморфизмом стоп-кодонов в RAD52 и риском рака молочной железы». Эпидемиология рака, биомаркеры и профилактика . 11 (10, ч. 1): 1138–9. ПМИД   12376524 .
• Китао Х., Юань З.М. (декабрь 2002 г.). «Регуляция образования ядерных фокусов Rad52, индуцированного ионизирующим излучением, путем фосфорилирования, опосредованного c-Abl» . Журнал биологической химии . 277 (50): 48944–8. дои : 10.1074/jbc.M208151200 . ПМИД   12379650 .