Назначенный
| ВЫЗОВ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | APELA , ELA, Ende, tdl, ранний эндогенный лиганд апелинового рецептора | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 615594 ; МГИ : 3642370 ; GeneCards : APELA ; ОМА : АПЕЛА – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ЭЛАБЕЛА (ELA, Apela, Toddler) — гормональный пептид , который у человека кодируется APELA геном . Элабела является одним из двух эндогенных лигандов рецептора G-белком , связанного с APLNR . [ 5 ]
Ela секретируется некоторыми типами клеток человека , включая эмбриональные стволовые клетки . [ 6 ] Он широко экспрессируется в различных развивающихся органах, таких как бластоциста , [ 7 ] плацента , [ 8 ] сердце, [ 9 ] почка , [ 10 ] эндотелия и циркулирует в плазме человека .
Открытие
[ редактировать ]Элабела — это микропептид , который был идентифицирован в 2013 году командой профессора Бруно Реверсаде . [ 7 ]
Биосинтез
[ редактировать ]Ген Elabela кодирует препробелок из 54 аминокислот с сигнальным пептидом в N-концевой области. После транслокации в эндоплазматический ретикулум и расщепления сигнального пептида пропротеин из 32 аминокислот может генерировать несколько активных фрагментов. [ 11 ]
Физиологические функции
[ редактировать ]Сайты экспрессии рецептора APLNR связаны с различными функциями, которые Elabela выполняет в организме. Несмотря на это, Elabela способна передавать сигналы независимо от APLNR в эмбриональных стволовых клетках человека. [ 6 ] и некоторые линии раковых клеток, включая OVISE. [ 12 ]
Эмбриональная плюрипотентность
[ редактировать ]Белок Elabela синтезируется, процессируется и секретируется недифференцированными эмбриональными стволовыми клетками человека. [ 7 ] но не эмбриональные стволовые клетки мыши. У людей он находится под прямой регуляцией POU5F1 (он же OCT4 ) и NANOG .
Посредством аутокринной и паракринной передачи сигналов эндогенная Elabela захватывает путь PI3K/AKT/mTOR для поддержания плюрипотентности и самообновления . [ 6 ]
Сосудистый
[ редактировать ]Elabela экспрессируется тканями средней линии (такими как хорда у рыбок данио и нервная трубка у млекопитающих) во время органогенеза .
Там он служит хемоаттрактантом для ангиобластов , экспрессирующих APLNR на поверхности клеток. [ 13 ] Он участвует в формировании первых и вторичных сосудов сосудистой системы. [ 14 ]
Сердечный
[ редактировать ]Сигнальная ось ELABELA-APLNR необходима для формирования коронарных сосудов сердца у мышей через предшественники венозного синуса. [ 15 ]
Преэклампсия
[ редактировать ]ELA секретируется в кровоток развивающейся плацентой . Беременным мышам не хватает Элы, [ 16 ] проявляются симптомы, подобные преэклампсии , характеризующиеся протеинурией и гестационной гипертензией . [ 8 ]
Инфузия экзогенной ELA нормализует кровяное давление и предотвращает задержку внутриутробного развития у щенков, рожденных от матерей с нокаутом Ela . ELA увеличивает инвазивность трофобластоподобных клеток, что позволяет предположить, что она может усиливать развитие плаценты и предотвращать эклампсию . [ 17 ]
Терапия
[ редактировать ]целей было разработано несколько миметиков ELA Для терапевтических . Amgen создала верблюжье антитело [ 18 ] и маленькая молекула [ 19 ] агонист, способный имитировать функцию ELA по отношению к родственному рецептору APLNR.
Последний вступил в первую фазу клинических испытаний при сердечной недостаточности и остром заболевании почек . Компания Bristol Myers Squibb также создала собственный низкомолекулярный агонист APLNR. [ 20 ]
В заключении, опубликованном в журнале Lancet в 2019 году, говорится, что ELABELA можно использовать для лечения задержки внутриутробного развития и материнской заболеваемости , связанной с эклампсией . [ 21 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000248329 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000079042 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Прочтите С., Ньиману Д., Уильямс Т.Л., Хаггинс Д.Д., Сулентик П., Макрэ Р.Г. и др. (октябрь 2019 г.). Ольштейн Э.Х. (ред.). «Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. CVII. Структура и фармакология апелинового рецептора с рекомендацией о том, что Elabela/Toddler является вторым эндогенным пептидным лигандом» . Фармакологические обзоры . 71 (4): 467–502. дои : 10.1124/пр.119.017533 . ПМК 6731456 . ПМИД 31492821 .
- ^ Jump up to: а б с Хо Л., Тан С.Ю., Ви С., Ву Ю., Тан С.Дж., Рамакришна Н.Б. и др. (октябрь 2015 г.). «ELABELA — это эндогенный фактор роста, который поддерживает самообновление ЭСК через путь PI3K/AKT» . Клеточная стволовая клетка . 17 (4): 435–47. дои : 10.1016/j.stem.2015.08.010 . ПМИД 26387754 .
- ^ Jump up to: а б с Чнг СК, Хо Л, Тянь Дж, Реверсейд Б (декабрь 2013 г.). «ЭЛАБЕЛА: гормон, необходимый для сигналов развития сердца через апелиновый рецептор» . Развивающая клетка . 27 (6): 672–80. дои : 10.1016/j.devcel.2013.11.002 . ПМИД 24316148 .
- ^ Jump up to: а б Хо Л., ван Дейк М., Чи С.Т., Мессершмидт Д.М., Чнг С.К., Онг С. и др. (август 2017 г.). «Дефицит ELABELA способствует преэклампсии и сердечно-сосудистым порокам развития у мышей» . Наука . 357 (6352): 707–713. Бибкод : 2017Sci...357..707H . дои : 10.1126/science.aam6607 . ПМИД 28663440 . S2CID 3241807 .
- ^ Шарма Б., Хо Л., Форд Г.Х., Чен Х.И., Голдстоун А.Б., Ву Ю.Дж. и др. (сентябрь 2017 г.). «Альтернативные клетки-предшественники компенсируют восстановление коронарной сосудистой сети в сердцах с дефицитом Elabela и Apj» . Развивающая клетка . 42 (6): 655–666.e3. дои : 10.1016/j.devcel.2017.08.008 . ПМК 5895086 . ПМИД 28890073 .
- ^ Сюй С, Ван Ф, Чен Ю, Се С, Снг Д, Реверсейд Б, Ян Т (май 2020 г.). «ЭЛАБЕЛА противодействует внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системе, снижая артериальное давление и защищая от повреждения почек» . Американский журнал физиологии. Почечная физиология . 318 (5): Ф1122–Ф1135. дои : 10.1152/ajprenal.00606.2019 . ПМЦ 7294342 . ПМИД 32174138 .
- ^ Мурза А., Сенсили Х., Кокерель Д., Коте Ж., Маркс П., Бессерер-Оффруа Э. и др. (апрель 2016 г.). «Обнаружение и взаимосвязь структура-активность биоактивного фрагмента ELABELA, который модулирует функции сосудов и сердца». Журнал медицинской химии . 59 (7): 2962–72. doi : 10.1021/acs.jmedchem.5b01549 . ПМИД 26986036 .
- ^ Йи Ю, Цай С.Х., Ченг Дж.К., Ван Э.Ю., Англесио М.С., Кокрейн Д.Р. и др. (декабрь 2017 г.). «APELA способствует росту опухоли и миграции клеток при раке яичников p53-зависимым образом». Гинекологическая онкология . 147 (3): 663–671. дои : 10.1016/j.ygyno.2017.10.016 . ПМИД 29079036 .
- ^ Хелкер К.С., Шуерманн А., Поллманн С., Чнг СК, Кифер Ф., Реверсейд Б., Херцог В. (май 2015 г.). «Гормональный пептид Elabela направляет ангиобласты к средней линии во время васкулогенеза» . электронная жизнь . 4 : e06726. doi : 10.7554/eLife.06726 . ПМЦ 4468421 . ПМИД 26017639 .
- ^ Хелкер К.С., Эберляйн Дж., Вильгельм К., Сугино Т., Мальхов Дж., Шуерманн А. и др. (сентябрь 2020 г.). «Передача сигналов апелина приводит эндотелиальные клетки сосудов в проангиогенное состояние» . электронная жизнь . 9 : е55589. дои : 10.7554/eLife.55589 . ПМЦ 7567607 . ПМИД 32955436 .
- ^ Шарма, Бикрам; Эй, Лена; Форд, Гретхен Хейзел; Чен, Хайди И.; Голдстоун, Эндрю Б.; Ву, Ю. Джозеф; Квертермус, Томас; Реверсейд, Бруно; Рэд-Хорс, Кристи (25 сентября 2017 г.). «Альтернативные клетки-предшественники компенсируют восстановление коронарной сосудистой сети в сердцах с дефицитом Elabela и Apj» . Развивающая клетка . 42 (6): 655–666.e3. дои : 10.1016/j.devcel.2017.08.008 . ISSN 1878-1551 . ПМК 5895086 . ПМИД 28890073 .
- ^ Папангели I, Чун Х.Дж. (ноябрь 2017 г.). «Сказка о двух нулевых мышах Элабелы» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 28 (11): 759–760. дои : 10.1016/j.tem.2017.09.004 . ПМЦ 5673578 . ПМИД 28964631 .
- ^ Сюй С (январь 2021 г.). «Элабела при гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваниях, заболеваниях почек и преэклампсии: обновленная информация». Журнал гипертонии . 39 (1): 12–22. дои : 10.1097/HJH.0000000000002591 . ПМИД 32740407 . S2CID 220944866 .
- ^ Ма, Дин, Яо; Ма, Сяочуань; Чжан, Сун, Юньпэн; Шэнь, Чжун, Венге; «Структурно-ориентированное открытие агониста однодоменного антитела против апелинового рецептора . 6 » человека (3): eaax7379. Бибкод : 2020SciA....6.7379M . doi : sciadv.aax7379 . ISSN 2375-2548 . PMC 6962038. . PMID 31998837 10.1126 /
- ^ Асон, Брэндон; Чен, Иньхун; Го, Ци; Хоугланд, Кимберли М.; Чуи, Рэй В.; Филден, Марк; Сазерленд, Уэстон; Чен, Ронда; Чжан, Ин; Михарджа, Ширли; Ма, Сяочуань (23 апреля 2020 г.). «Сердечно-сосудистая реакция на активацию низкомолекулярного APJ» . JCI-инсайт . 5 (8). doi : 10.1172/jci.insight.132898 . ISSN 2379-3708 . ПМЦ 7205427 . ПМИД 32208384 .
- ^ Майерс, Майкл С.; Билдер, Донна М.; Кавалларо, Каллен Л.; Чао, Ханьгуан Дж.; Су, Шун; Берфорд, Нил Т.; Наим, Акбар; Ван, Тао; Ян, Муцзин; Лангиш, Роберт А.; Даброс, Марта (01 апреля 2020 г.). «Открытие и SAR арилгидроксипиримидинонов как мощных низкомолекулярных агонистов GPCR APJ» . Письма по биоорганической и медицинской химии . 30 (7): 126955. doi : 10.1016/j.bmcl.2020.126955 . ISSN 1464-3405 . ПМИД 32035698 . S2CID 211071546 .
- ^ Хасан, Соня С.; Гомес-Лопес, Нарди (6 июля 2019 г.). «Сокращение материнской смертности: может ли elabela помочь в этой борьбе?» . Ланцет . 394 (10192): 8–9. дои : 10.1016/S0140-6736(19)30543-4 . ISSN 1474-547X . ПМИД 31282362 . S2CID 195829649 .