Гамбьерол
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
(2 S , 4 S , 4A S , 5A R , 6A S , 7A R , 9A S , 10A R , 11A S , 13 R , 14 S , 16A R , 17A S , 18A R , 19A S , 20A R , 21a S , 22a r ) -13-[(1 z , 3 z ) -Hepta-1,3,6-триен-1-ил] -2- (3-гидроксипропил) -4a, 5a, 14,17a, 18a- Пентаметил-2,3,4,4a, 5a, 6,6a, 7a, 8,9,9a, 10a, 11,11a, 13,14,16a, 17a, 18,18a, 19a, 20,20a, 21a, 22,22A-гексакосагидрокспино [2 ′ ′, 3 ′ ′: 5 ′, 6 ′] пирано [2 ′, 3 ′: 5,6] Pyrano [3,2- B ] Pyrano [2 ′ ′, 3 ′ ′ ′ ′ ′: 5 ′ ′, 6 ′ ′] Pyrano [2 ′ ′, 3 ′ ′: 5 ′, 6 ′] Pyrano [2 ′, 3 ′: 5,6] Pyrano [2,3- F ] оксипин-4, 14-диол | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 43 H 64 O 11 | |
| Молярная масса | 756.974 g·mol −1 |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Gambierol - это морской полициклический эфирный токсин, который производится Dinoflagellate Gambierdiscus toxicus . [ 2 ] Гамбьерол собирается с моря на полуострове Рангироа во французской Полинезии . Токсины накапливаются в рыбе через пищевую цепь человека и поэтому могут вызвать интоксикацию . Симптомы токсичности напоминают символики сигуатоксинов , которые являются чрезвычайно мощными нейротоксинами , которые связываются с чувствительными к напряжению натриевых каналов и изменяют их функцию. Эти сигуатоксины вызывают сигуатеры отравление рыбой . Из -за сходства существует вероятность того, что Гамбьерол также отвечает за отравление рыбой сигуатеры. Поскольку естественный источник гамбирола ограничен, биологические исследования препятствуют. Поэтому требуется химический синтез. [ 3 ]
Структура и реактивность
[ редактировать ]в форме лестницы Gambierol представляет собой полиэфир , состоящий из восьми эфирных колец, 18 стереоцентров и двух сложных пиранильных колец, имеющих метильные группы, которые находятся в 1,3-диассовой ориентации друг к другу. [ 4 ] [ 5 ] Различные структурные аналоги были синтезированы, чтобы определить, какие группы и боковые цепи, прикрепленные к гамбиролу, необходимы для его токсичности. Не только плавленое полициклическое эфирное ядро имеет важное значение, но и триена боковая цепь на C51 и двойная связь C48-C49 была незаменимой. В триеновой боковой цепи двойная связь между C57 и C58 была важной. Группы гидрокси C1 и C8 не были необходимы, но они усиливают деятельность. Конъюгатный диен в триеновой боковой цепи также усиливает токсичность. [ 3 ] [ 6 ]
Синтез
[ редактировать ]Синтез . гамбирола состоит из двух тетрациклических молекул -предшественников, одного спирта и одной уксусной кислоты, которые объединяются вместе Весь синтез гамбирола изображен на рисунке ниже. После получения октябрьской основы хвост добавляется с помощью связи . Уксусная кислота (соединение 1) и спирт (соединение 2) преобразуются в соединение 3. Реакция соединения 3 с помощью алкилидена титана из дибрамида 1,1-дибромоэтана обеспечивает циклический эфир энола (соединение 4). Окисление спиртов дает в основном соединение 5, но также и соединение 6. Это оба кетоны, но они имеют другую стереохимию . Соединение 6 может быть преобразовано обратно в соединении 5 с реагентом C, тем самым перемещая равновесие в направлении соединения 5. Этот кетон может быть преобразован далее для получения реактивного гамбьерола. По редактивной циклизации кольца D была сделана октябрьская структура ядра (соединение 7). Окисление соединения 7 до альдегида сопровождалось образованием диодолефина. Стереоселективное сокращение, глобальное Действие и привязанность соединения 8 с Dienyl Stannane (соединение 9) обеспечивает гамбирол. [ 7 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Гамбьерол действует как низкоэффективный частичный агонист на натриевых каналах, управляемых напряжением (VGSC) и как ингибитор с высокой аффинностью потоков калия, управляемых напряжением . [ 8 ] снижает ток через калиевые каналы Он необратимо , стабилизируя некоторые из закрытых каналов. [ 9 ] Он действует как межмембранный якорь, где он вытесняет липиды и запрещает домен датчика напряжения канала во время физиологически важных изменений. Это заставляет канал оставаться в закрытом состоянии и снижает ток. [ 10 ] Gambierol также уменьшает амплитуду внутренних токов натрия и гиперполяризует внутреннюю активацию тока натрия.
Gambierol обладает высоким сродством к особенно K V 1,1 - 1,5 каналам и каналам K V 3.1 . K V 1.1-1.5 Каналы отвечают за реполяризацию мембранного потенциала . Канал K V 1.3 имеет дополнительные функции, регулируя CA 2+ передача сигналов для Т -клеток . Если они заблокированы, Т -клетки в месте воспаления парализуют и не реактивируются. [ 11 ] Каналы K V 3.1 несут ответственность за высокочастотное увольнение потенциалов действий . [ 12 ] Если каналы k V закрыты, деполяризованная мембрана не может реполировать его состояние покоя, вызывая потенциал постоянного действия. Это приводит к параличу, например, респираторной системы и, следовательно, удушья организма.
В нейронах сообщалось, что гамбирол индуцирует CA 2+ Колебания из-за блокировки каналов калия, управляемых напряжением. Ca 2+ Колебания включают высвобождение глутамата и активацию NMDAR (рецепторы глутамата). Это, однако, является вторичным по отношению к блокаде каналов калия. [ 8 ] Колебания уменьшают цитоплазматический CA 2+ Порог для активации Ras . RAS стимулирует MAPK для фосфорилирования ERK 1/2, что вызывает рост нейритов . Это, однако, зависит от внутриклеточных концентраций и взаимодействия рецепторов NMDAR, которые они оба работают двунаправленно. [ 13 ]
Увеличение внутриклеточной концентрации кальция также активирует синтазу оксида азота с образованием оксида азота . [ 14 ] В сочетании с супероксидом оксид азота образует пероксинитрит и вызывает окислительный стресс в различных видах тканей. Это объясняет токсичные симптомы, полученные в результате потребления гамбирола. [ 15 ]
Метаболизм
[ редактировать ]Метаболизм гамбирола еще не известен, но ожидание состоит в том, что Гамбьерол действует почти так же, как и сигуатоксины . Сигуатоксины являются полициклическими полиэфильными соединениями. Их молекулярная масса находится между 1,023 и 1,159 Далтоном. Гамбьерол структурно похож на сигуатоксины, и его можно синтезировать вместе с ними. [ 16 ] Вывод этих сигуатоксинов в основном через фекалии и в меньших количествах через мочу. [ 15 ] Соединения очень липофильные и, следовательно, будут распространяться на множественные органы и ткани, например, печень, жир и мозг. Самая высокая концентрация была обнаружена в мозге, но мышцы содержали самое высокое общее количество через несколько дней. Поскольку гамбьерол является липофильным, он может легко сохраняться и накапливаться в цепи рыбной пищевой сети. Пути детоксикации до сих пор неизвестны, но можно устранить гамбьеро. Это займет несколько месяцев или лет. [ 16 ]
Efficacy and side effects
[edit]The membrane potential and calcium signaling in T lymphocytes are controlled by ion channels. T cells can be activated if membrane potential and calcium signaling are altered, because they are coupled to signal transduction pathways. If these signal transduction pathways are disrupted, it can prevent the T cells from responding to antigens. This is called immune suppression. Gambierol is a potent blocker of potassium channels, which for a part determine the membrane potential. Gambierol is therefore a good option for the development of a drug that can be used in immunotherapy. This is for example used in diseases like multiple sclerosis, diabetes mellitus type 1 and rheumatoid arthritis.[17]
Treatment with gambierol is not being used yet, because the compound is toxic and also blocks other channels and thereby disrupts important processes. Intake of gambierol can also cause pain, because Kv1.1 and Kv1.4 channels are blocked and that increases the excitability of central circuits. It also causes illness for several weeks. This is explained by the fact that gambierol is very lipophilic. Lipophilic compounds have high affinity for the lipid bilayer of cell membranes. It is likely that gambierol remains in the cell membrane for days or a few weeks, which explains the long term illness associated with gambierol treatment. There are also other symptoms already explained by the mechanism of action of gambierol, for example difficulties with respiration and hypotension.[2]
Gambierol is also an interesting compound in research into treatments of pathologies like Alzheimer's disease, which are caused by increased expression of β-amyloid and/or tau hyperphosphorylation. Increases in β-amyloid accumulation and/or tau phosphorylation affects neurons the most. The neurons will then be degenerated and therefore this process has effects on the nervous system. However, gambierol can reduce this overexpression of β-amyloid and/or tau hyperphosphorylation in vitro and in vivo.[18][19]
Gambierols function in inducing outgrowth of neurites in a bidirectional manner can potentially be used after neural injury. After for example a trauma or a stroke, gambierol can be used to change the structural plasticity of the brain.[13] The possibility of gambierol to cross the blood–brain barrier is very important in this case.[19]
Toxicity
[edit]Poisoning by gambierol is normally caused after eating contaminated fish. Gambierol exhibits potent toxicity against mice at 50-80 μg/kg by intraperitoneal injection or 150 μg/kg when consumed orally.[20] Symptoms resemble those of ciguatera poisoning. The symptoms concerning the gastrointestinal tract are:
- Abdominal pain
- Nausea
- Vomiting
- Diarrhea
- Painful defecation
The neurological symptoms include:
- Paradoxical temperature reversion; cold objects feel hot and vice versa.
- Dental pain; teeth feel loose.[21]
First aid
[edit]Always contact a doctor. There is no antidote available for gambierol poisoning.[21]
References
[edit]- ^ "ChemSpider". The Royal Society of Chemistry. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4946332.html
- ^ Jump up to: a b Cuypers, E.; Abdel-Mottaleb, Y.; Kopljar, I.; Raes, A. L.; Snyders, D. J.; Tytgat, J (2008). "Gambierol, a toxin produced by the dinoflagellate Gambierdiscus toxicus, is a potent blocker of voltage-gated potassium". Toxicon. 51 (6): 974–983. doi:10.1016/j.toxicon.2008.01.004. PMC 2597072. PMID 18313714.
- ^ Jump up to: a b Fuwa, H.; Kainuma, N.; Satake, M.; Sasaki, M. (2003). "Synthesis and biological evaluation of gambierol analogues". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13 (15): 2519–2522. doi:10.1016/S0960-894X(03)00467-0. PMID 12852956.
- ^ LePage, K. T.; Rainier, J. D.; Johnson, H. W. B.; Baden, D. G.; Murray, T. F. (2007). "Gambierol Acts as a Functional Antagonist of Neurotoxin Site 5 on Voltage-Gated Sodium Channels in Cerebellar Granule Neurons". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 323 (1): 174–179. doi:10.1124/jpet.107.124271. PMC 2659870. PMID 17609421.
- ^ Majumder, U.; Cox, J. M.; Johnson, H. W. B.; Rainier, D. (2006). "Total Synthesis of Gambierol: The Generation of the A–C and F–H Subunits by Using a C-Glycoside Centered Strategy". Chemistry. 12 (6): 1736–1746. doi:10.1002/chem.200500993. PMID 16331718.
- ^ Sasaki, M.; Fuwa, H. (2008). "Convergent strategies for the total synthesis of polycyclic ether marine metabolites". Natural Product Reports. 25 (2): 401–426. doi:10.1039/B705664H. PMID 18389143.
- ^ Johnson, H. W. B.; Majumder, U.; Rainier, J. D. (2005). "The Total Synthesis of Gambierol". Journal of the American Chemical Society. 127 (3): 848–849. doi:10.1021/ja043396d. PMID 15656618.
- ^ Jump up to: a b Alonso, E.; Vale, C.; Sasaki, M.; Fuwa, H.; Konno, Y.; Perez, S.; Vieytes, M. R.; Botana, L. M. (2010). "Calcium oscillations induced by gambierol in cerebellar granule cells". Journal of Cellular Biochemistry. 110 (2): 497–508. doi:10.1002/jcb.22566. PMID 20336695. S2CID 13237592.
- ^ Ghiaroni, V.; Sasaki, M.; Fuwa, H.; Scalera, G.; Yasumoto, T.; Pietra, P.; Bigiani, A. (2005). "Inhibition of voltage-gated potassium currents by gambierol in mouse taste cells". Journal of Cellular Biochemistry. 110 (2): 497–508. doi:10.1093/toxsci/kfi097. PMID 15689421.
- ^ Kopljar, I.; Labro, A. J.; Cuypers, E.; Johnson, H. W.; Rainier, J. D.; Tygat, J.; Snyders, D. J. (2009). "A polyether biotoxin binding site on the lipid-exposed face of the pore domain of Kv channels revealed by the marine toxin gambierol". Proceedings of the National Academy of Sciences. 106 (24): 9896–9901. Bibcode:2009PNAS..106.9896K. doi:10.1073/pnas.0812471106. PMC 2688436. PMID 19482941.
- ^ Matheu, M. P.; Beeton, C.; Garcia, A.; Chi, V.; Rangaraju, S.; Safrina, O.; Monaghan, K.; Uemura, M. I.; Li, D.; Pal, S.; de la Maza, L. M.; Monuki, E.; Flügel, A.; Pennington, M. W.; Parker, I.; Chandy, K. G.; Cahalan, M. D. (2008). "Imaging of effector memory T cells during a delayed-type hypersensitivity reaction and suppression by Kv1.3 channel block". Immunity. 29 (4): 602–614. doi:10.1016/j.immuni.2008.07.015. PMC 2732399. PMID 18835197.
- ^ Rudy, B.; McBain, C.J. (2001). "Kv3 channels: voltage-gated K+ channels designed for high-frequency repetitive firing". Trends in Neurosciences. 24 (9): 517–526. doi:10.1016/S0166-2236(00)01892-0. PMID 11506885. S2CID 36100588.
- ^ Jump up to: a b Cao, Z.; Zui, Y.; Busse, E.; Mehrotra, S.; Rainier, J.D.; Murray, T.F. (2014). "Gambierol Inhibition of Voltage-Gated Potassium Channels Augments Spontaneous Ca2+ Oscillations in Cerebrocortical Neurons". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 350 (3): 615–623. doi:10.1124/jpet.114.215319. PMC 4152883. PMID 24957609.
- ^ He, H.; Venema, V.J.; Gu, X.; Venema, R.C.; Marrero, M.B.; Caldwell, R.B. (1999). "Vascular Endothelial Growth Factor Signals Endothelial Cell Production of Nitric Oxide and Prostacyclin through Flk-1/KDR Activation of c-Src". The Journal of Biological Chemistry. 274 (35): 25130–25135. doi:10.1074/jbc.274.35.25130. PMID 10455194.
- ^ Jump up to: a b Botana, L.M. (2014). Seafood and Freshwater Toxins: Pharmacology, Physiology, and Detection. Boca Raton, Florida: CRC Press Taylor & Francis Group. p. 214. ISBN 9781466505148.
- ^ Jump up to: a b "Ciguatera Fish Poisoning (CFP)". Institut Louis Malardé. 2014. Retrieved March 13, 2017.
- ^ Rubiolo, J.A.; Vale, C.; Martín, V.; Fuwa, H.; Sasaki, M.; Botana, L.M. (2015). "Potassium currents inhibition by gambierol analogs prevents human T lymphocyte activation". Archives of Toxicology. 89 (7): 1119–1134. doi:10.1007/s00204-014-1299-2. PMID 25155189. S2CID 17885475.
- ^ WO 2011051521, Botana, L.L.M.; Alonso, L.E. & Vale, G.C., "Use of gambierol for treating and/or preventing neurodegenerative diseases related to tau and beta-amyloid", published 2011-05-05.
- ^ Jump up to: a b Alonso, E.; Vieira, A.; Rodriguez, I.; Alvariño, R.; Gegunde, S.; Fuwa, H.; Suga, Y.; Sasaki, M.; Alfonso, A.; Cifuentes, J.; Botana, L. (2017). "Tetracyclic Truncated Analogue of the Marine Toxin Gambierol Modifies NMDA, Tau, and Amyloid β Expression in Mice Brains: Implications in AD Pathology". ACS Chemical Neuroscience. 89 (6): 1358–1367. doi:10.1021/acschemneuro.7b00012. PMID 28125211.
- ^ Cagide, E.; Louzao, M.C.; Espiña, B.; Ares, I.R.; Vieytes, M.R.; Sasaki, M.; Fuwa, H.; Tsukano, C.; Konno, Y.; Yotsu-Yamashita, M.; Paquette, L.A.; Yasumoto, T.; Botana, L.M (2011). "Comparative Cytotoxicity of Gambierol versus Other Marine Neurotoxins". Chemical Research in Toxicology. 24 (6): 835–842. doi:10.1021/tx200038j. PMID 21517028.
- ^ Jump up to: a b Arnold, T.C. (2015). "ciguatera toxicity". medscape.com. Retrieved March 13, 2017.