Фосфатаза лизофосфатидной кислоты типа 6
| АСР6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ACP6 , ACPL1, LPAP, PACPL1, кислая фосфатаза 6, лизофосфатидная | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 611471 ; МГИ : 1931010 ; Гомологен : 41128 ; Генные карты : ACP6 ; ОМА : ACP6 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Лизофосфатидная кислая фосфатаза типа 6 представляет собой кислой фосфатазы фермент , который у человека кодируется ACP6 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Он действует как фосфомоноэстераза при низких значениях pH . [ 7 ] Он отвечает за гидролиз лизофосфатидных кислот (ЛФК) до соответствующих моноацилглицеринов и высвобождение в процессе свободной фосфатной группы. [ 8 ] Фермент обладает более высокой активностью в отношении миристата -LPA (14-углеродная цепь), олеата -LPA (18-углеродная цепь и одна ненасыщенная углерод-углеродная связь), лаурата -LPA (12-углеродная цепь) или пальмитата -LPA (16-углеродная цепь). Когда субстратом является стеарат -LPA (18-углеродная цепь), активность фермента снижается. [ 9 ] Фосфатидовые кислоты также могут гидролизоваться фосфатазой лизофосфатидной кислоты, но со значительно меньшей скоростью. Добавление второй жирной цепи значительно затрудняет встраивание в активный центр. [ 10 ]
LPA необходимы для роста здоровых клеток, выживания и проангиогенных факторов как для клеток in vivo , так и для клеток in vitro . Несбалансированные концентрации фосфатазы лизофосфатидной кислоты часто могут приводить к несбалансированным концентрациям LPA, что может вызвать метаболические нарушения и привести к раку яичников у женщин. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]
Фосфатаза лизофосфатидной кислоты представляет собой мономер, состоящий из двух доменов . Один домен действует как крышка фермента, а второй представляет собой тело фермента. Фермент имеет две (α) альфа-спирали на одной стороне, семь (β) бета-листов посередине и еще две α-спирали на противоположной стороне. [ 14 ] Пространство между двумя доменами служит большим карманом подложки, а также каналом, по которому могут перемещаться молекулы воды. [ 14 ] Этот канал выстлан гидрофильными остатками, которые приводят молекулу воды к активному центру, где терминальная молекула воды взаимодействует с остатком Asp -335 и затем активируется. Это катализирует образование связи с фосфатной группой. Фосфатаза лизофосфатидной кислоты также имеет два дисульфидных мостика . Один связывает α12 и α4 вместе, а другой связывает виток на краю цепи β7. Анализ кармана показывает, что в кармане активного центра есть место для одной длинной цепи жирной кислоты, но не для двух жирных цепей, что дополнительно подтверждает, что этот фермент имеет сильное предпочтение LPA. [ 14 ]
Активный центр фосфатазы лизофосфатидной кислоты имеет шесть основных остатков, необходимых для стабилизации фосфатной группы и гидроксила . Этими остатками являются Arg -58, His -59, Arg-62, Arg-168, His-334, Asp -335. Хотя в кармане субстрата нет кристаллических структур с молекулой LPA, кристаллическая структура с малонатом демонстрирует наличие водородных связей между остатками фермента и карбонильными группами, которые стабилизировали бы фосфатные и гидроксильные группы LPA. В активном центре фосфатная группа стабилизируется Arg-58, Arg-62, Arg-168 и His-334. Гуанидиниевые группы и водород на протонированном имидазольном кольце от остатка гистидина. [ 14 ] Когда любой из этих остатков был мутирован на аланин , каталитическая активность фермента значительно снижалась. Это свидетельствует о том, что активный центр требует, чтобы этот «коготь» удерживал фосфатную группу, остаток аспарагиновой кислоты — для активации молекулы воды, а остаток гистидина — для предоставления протона для образования спирта. Когда остатки на входе в водный канал мутировали на более объемные остатки, такие как лейцин , фенилаланин или триптофан , фермент больше не был способен гидролизовать LPA. Это дополнительно подтверждает предложенный механизм, согласно которому вода, подаваемая из растворителя через канал, действует как нуклеофил в активном центре. [ 14 ]
Механизм
[ редактировать ]
Фосфатаза лизофосфатидной кислоты имеет механизм реакции, очень похожий на механизм реакции других фосфомоноэстераз. Одним из существенных отличий является способность ферментов наиболее эффективно осуществлять желаемый гидролиз при низких значениях pH. [ 15 ] При низких значениях pH все аргинины и гистидины находятся в протонированном состоянии. Это гарантирует, что Arg58, Arg62, Arg168 и His334 смогут стабилизировать фосфатную группу и гидроксильную группу в активном центре. Боковая цепь аспарагиновой кислоты имеет pKa примерно 4. В кислой среде этот остаток легко отдает свой протон, но также отбирает протон у воды, если боковая цепь депротонируется, катализируя тем самым атаку гидроксила на фосфат. группа. Вскоре после депротонирования остатка гистидина и протонирования остатка аспарагиновой кислоты остаток гистидина депротонирует остаток аспарагиновой кислоты, подготавливая фермент к повторному гидролизу LPA. [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]Фосфатаза лизофосфатидной кислоты выполняет несколько функций. Хотя лизофосфатидная кислая фосфатаза обнаруживается повсеместно в организме, причем ее более высокие уровни наблюдаются в почках, сердце, тонком кишечнике, мышцах и печени, данные свидетельствуют о том, что этот фермент регулирует липидный обмен в митохондриях. [ 16 ]
Другая функция заключается в контроле концентрации LPA, которые служат посредниками для рецепторов, связанных с G-белком, в клетке. Эти LPA отвечают за передачу сигналов роста клеток, пролиферации, мышечных сокращений и заживления ран, а также за многие другие функции. [ 17 ] Из-за этой роли дисбаланс концентраций фосфатазы лизофосфатидной кислоты часто может приводить к ряду метаболических заболеваний. [ 8 ]
Фосфатаза лизофосфатидной кислоты также отвечает за переваривание лизофосфатидных кислот, когда клетка входит в состояние фосфатного голодания. Эти ферменты расщепляют LPA и высвобождают фосфатные группы. Это останавливает выработку фосфолипидов и фосфатидных кислот, сигнализируя об окончании процесса пролиферации клеток. [ 18 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Двумя примерами нарушений, вызванных нерегулярным уровнем LPA и характеризующихся повышенной активностью ферментов, являются рак яичников и болезнь Гоше .
Рак яичников
[ редактировать ]Активность фосфатазы лизофосфатидной кислоты используется для обнаружения и количественной оценки нерегулярных уровней LPA на поверхности клетки. [ 12 ] LPA являются рецептор-активными медиаторами, которые способствуют подвижности клеток, их росту и выживанию. [ 11 ] [ 13 ] Имеются явные доказательства того, что раковые клетки яичников имеют повышенный уровень концентрации LPA на своей клеточной поверхности. Эти LPA просачиваются с поверхности клеток в кровоток. Высокие уровни LPA в крови используются в качестве опухолевых маркеров. В этих кластерах клеток активность фосфатазы лизофосфатидной кислоты выше, чем в обычных клетках. Это можно объяснить значительно повышенным уровнем LPA, который секретируется и синтезируется клетками рака яичников. Это помогает объяснить радикальное поведение раковых клеток и неконтролируемую пролиферацию, вызванную дисбалансом концентраций ферментов и субстратов, что приводит к неспособности эффективно отключить передачу сигналов каскада LPA. [ 11 ] [ 19 ] Одним из возможных способов решения проблемы и лечения пролиферации клеток рака яичников могло бы быть увеличение концентрации фосфатазы лизофосфатидной кислоты на поверхности клетки, тем самым уменьшая количество доступных LPA, которые подают сигнал клетке о продолжении своего радикального поведения. [ 20 ]
Болезнь Гоше
[ редактировать ]Болезнь Гоше – еще одно заболевание, при котором фосфатаза лизофосфатидной кислоты обнаруживается в нерегулярных концентрациях. Повышенные уровни концентрации фосфатазы лизофосфатидной кислоты и активности ферментов в крови пациента используются для помощи в диагностике болезни Гоше. Повышенную активность можно объяснить избытком LPA в сыворотке. Болезнь Гоше обусловлена накоплением глюкозфинголипидов в тканях организма и костном мозге. LPA являются предшественниками сфинголипидов , поэтому, хотя фосфатаза лизофосфатидной кислоты не несет прямой ответственности за дисбаланс, который приводит к болезни Гоше, ее активность можно использовать для подтверждения диагноза заболевания. Важно отметить, что хотя повышенная активность фермента была обнаружена у пациентов с болезнью Гоше, не было четкой связи между ферментом и прогрессированием заболевания. [ 21 ]
Связанные генные дефекты
[ редактировать ]Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ACP6 взаимодействует с интегрин-связанной киназой . [ 22 ]
См. также
[ редактировать ]- Кислая фосфатаза
- Простатическая кислая фосфатаза
- Лизофосфатидная кислота
- Липидный обмен
- Тартрат-резистентная кислая фосфатаза
- Щелочная фосфатаза
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000162836 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028093 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Такаяма И., Дайго Ю., Уорд С.М., Сандерс К.М., Уокер Р.Л., Горовиц Б., Яманака Т., Фуджино М.А. (июнь 2002 г.). «Новые гены человека и мыши, кодирующие члена семейства кислой фосфатазы, и ее подавление в тощей кишке мышей W/W(V)» . Гут . 50 (6): 790–6. дои : 10.1136/gut.50.6.790 . ПМЦ 1773242 . ПМИД 12010880 .
- ^ «Ген Энтреза: кислая фосфатаза ACP6 6, лизофосфатидная» .
- ^ «Кислая фосфотаза» . Национальные институты здравоохранения . Проверено 24 февраля 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Андо Т., Исигуро Х., Кувабара Ю., Кимура М., Мицуи А., Курехара Х., Сугито Н., Томода К., Мори Р., Такашима Н., Огава Р., Фуджи Ю. (июнь 2006 г.). «Экспрессия ACP6 является независимым прогностическим фактором плохой выживаемости у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода» . Отчеты онкологии . 15 (6): 1551–1555. дои : 10.3892/или.15.6.1551 . ПМИД 16685394 .
- ^ Редди В.С., Рао Д.К., Раджасекхаран Р. (апрель 2010 г.). «Функциональная характеристика фосфатазы лизофосфатидной кислоты из Arabidopsis thaliana». Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (4): 455–461. дои : 10.1016/j.bbalip.2009.12.005 . ПМИД 20045079 .
- ^ Хирояма М., Такенава Т. (декабрь 1998 г.). «Очистка и характеристика фосфатазы, специфичной для лизофосфатидной кислоты» . Биохимический журнал . 336 (Часть 2): 483–9. дои : 10.1042/bj3360483 . ПМЦ 1219894 . ПМИД 9820827 .
- ^ Jump up to: а б с Фанг X, Шуммер М., Мао М., Ю С., Табассам Ф.Х., Сваби Р., Хасегава Ю., Таньи Дж.Л., ЛаПушин Р., Эдер А., Джаффе Р., Эриксон Дж., Миллс ГБ (2002). «Лизофосфатидная кислота является биоактивным медиатором при раке яичников». Биохим. Биофиз. Акта . 1582 (1–3): 257–64. дои : 10.1016/S1388-1981(02)00179-8 . ПМИД 12069836 .
- ^ Jump up to: а б Лукейн С., Сингх А., Ван Л., Натараджан В., Моррис А.Дж. (октябрь 2003 г.). «Роль фосфолипазы D в стимулированном агонистом синтезе лизофосфатидной кислоты клетками рака яичников» . Журнал исследований липидов . 44 (10): 1963–1975. doi : 10.1194/jlr.M300188-JLR200 . ПМИД 12837850 .
- ^ Jump up to: а б Лукейн С., Шиорра В.А., Моррис А.Дж. (июль 2003 г.). «Передача сигналов лизофосфатидной кислоты: как маленький липид делает большие дела» . Тенденции биохимических наук . 28 (7): 377–383. дои : 10.1016/S0968-0004(03)00139-7 . ПМИД 12878005 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я PDB : 4JOC ; Ли Дж, Донг Ю, Люй Х, Ван Л, Пэн В, Чжан XC, Рао Z (июль 2013 г.). «Кристаллические структуры и биохимические исследования фосфатазы лизофосфатидной кислоты человека типа 6» . Белок и клетка . 4 (7): 548–61. дои : 10.1007/s13238-013-3031-z . ПМЦ 4875511 . ПМИД 23807634 .
- ^ Маковска В. (май 2001 г.). «[Цитологическая оценка пунктатов из кист шеи в записях кафедры оториноларингологии Медицинской академии, Варшава]». Отоларингология Польска. Польская отоларингология . 29 (5): 66–72. ПМИД 1187150 .
- ^ Хирояма М., Такенава Т. (октябрь 1999 г.). «Выделение кДНК, кодирующей фосфатазу лизофосфатидной кислоты человека, которая участвует в регуляции биосинтеза митохондриальных липидов» . Журнал биологической химии . 274 (41): 29172–29180. дои : 10.1074/jbc.274.41.29172 . ПМИД 10506173 .
- ^ Миллс ГБ, Муленаар WH (август 2003 г.). «Новая роль лизофосфатидной кислоты при раке». Обзоры природы. Рак . 3 (8): 582–91. дои : 10.1038/nrc1143 . ПМИД 12894246 . S2CID 29079135 .
- ^ Редди В.С., Сингх А.К., Раджасекхаран Р. (апрель 2008 г.). «Ген Saccharomyces cerevisiae PHM8 кодирует растворимую магнийзависимую фосфатазу лизофосфатидной кислоты» . Журнал биологической химии . 283 (14): 8846–8854. дои : 10.1074/jbc.M706752200 . ПМИД 18234677 .
- ^ Таньи Дж.Л., Хасегава Ю., Лапушин Р., Моррис А.Дж., Вольф Дж.К., Берчук А., Лу К., Смит Д.И., Калли К., Хартманн Л.С., МакКьюн К., Фишман Д., Броддус Р., Ченг К.В., Аткинсон Э.Н., Ямал Дж.М., Баст Р.К. , Феликс Э.А., Ньюман Р.А., Миллс ГБ (сентябрь 2003 г.). «Роль снижения уровня липидфосфатфосфатазы-1 в накоплении лизофосфатидной кислоты при раке яичников» . Клинические исследования рака . 9 (10, ч. 1): 3534–3545. ПМИД 14506139 .
- ^ Имаи А., Фуруи Т., Тамайя Т., Миллс ГБ (сентябрь 2000 г.). «Фосфатаза, реагирующая на гонадотропин-высвобождающий гормон, гидролизует лизофосфатидную кислоту в плазматической мембране клеток рака яичников» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 85 (9): 3370–3375. дои : 10.1210/jcem.85.9.6793 . ПМИД 10999836 .
- ^ Робинсон Д.Б., Глю Р.Х. (март 1980 г.). «Кислая фосфатаза при болезни Гоше» (PDF) . Клиническая химия . 26 (3): 371–382. дои : 10.1093/клинчем/26.3.371 . ПМИД 6988111 .
- ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С., МакБрум-Серажевски Л., Робинсон М.Д., О'Коннор Л., Ли М., Тейлор Р., Дарси М., Хо Ю, Хейлбут А., Мур Л., Чжан С., Орнацкий О., Бухман Ю.В., Этьер М., Шэн Ю., Василеску Дж., Абу-Фарха М., Ламберт Дж.П., Дювел. Х.С., Стюарт II, Кюль Б., Хог К., Колвилл К., Гладвиш К., Маскат Б., Кинач Р., Адамс С.Л., Моран М.Ф., Морин ГБ, Топалоглу Т., Фигейс Д. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ 1847948 . ПМИД 17353931 .