Jump to content

У меня есть

У меня есть
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы DUT , дУТФаза, дезоксиуридинтрифосфатаза
Внешние идентификаторы Опустить : 601266 ; МГИ : 1346051 ; Гомологен : 31475 ; GeneCards : DUT ; ОМА : DUT – ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Вместе
ЮниПрот
RefSeq (мРНК)

НМ_001025248
НМ_001025249
НМ_001948
НМ_001330286

НМ_001159646
НМ_023595

RefSeq (белок)

НП_001020419
НП_001020420
НП_001317215
НП_001939

НП_001153118
НП_076084

Местоположение (UCSC) Чр 15: 48,33 – 48,34 Мб Чр 2: 125.09 – 125.1 Мб
в PubMed Поиск [ 3 ] [ 4 ]
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

DUTP-пирофосфатаза , также известная как DUT , представляет собой фермент , который у человека кодируется DUT геном на хромосоме 15. [ 5 ]

Этот ген кодирует важный фермент нуклеотидов метаболизма . Кодируемый белок образует вездесущий гомотримерный фермент, который гидролизует dUTP до dUMP и пирофосфата. Эта реакция служит двум клеточным целям: предоставление предшественника (dUMP) для синтеза тиминовых нуклеотидов, необходимых для репликации ДНК , и ограничение внутриклеточных пулов dUTP. Повышенные уровни dUTP приводят к увеличению включения урацила в ДНК, что вызывает обширную эксцизионную репарацию опосредованную урацилгликозилазой , . Этот процесс восстановления, приводящий к удалению и повторному включению dUTP, является саморазрушительным и приводит к фрагментации ДНК и гибели клеток . Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к образованию различных изоформ , которые локализуются либо в митохондриях , либо в ядре . Родственный псевдоген расположен на хромосоме 19. [ 5 ]

Структура

[ редактировать ]

У человека этот ген кодирует гомотримерный фермент с двумя изоформами, характеризующимися различной субклеточной локализацией : ядерной изоформой (DUT-N) и митохондриальной изоформой (DUT-M). [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

Нозерн-блот- анализ выявляет различные транскрипты мРНК для DUT-N (1,1 т.п.н.) и DUT-M (1,4 т.п.н.). [ 7 ] Изоформы образуются в результате альтернативного сплайсинга различных 5'- экзонов , причем первый экзон DUT-N находится на 767 пар оснований ниже первого экзона DUT-M. [ 7 ] [ 8 ] Было предложено, чтобы регуляция различных промоторов объясняла дифференциальную экспрессию этих изоформ. [ 7 ]

Зрелые формы DUT-N (22 кДа) и DUT-M (23 кДа) практически идентичны, за исключением короткой N-концевой области, присутствующей в DUT-M. Предшественник DUT-M (31 кДа) содержит богатую аргинином из 69 остатков митохондриальную последовательность , которая подвергается посттрансляционному расщеплению для осуществления импорта в митохондрии. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Между тем, моночастная последовательность NLS имеет решающее значение для функции и ядерной локализации DUT-N, который в противном случае накапливался бы в цитоплазме . [ 6 ] [ 8 ] Хотя обе изоформы содержат NLS, последовательность в DUT-M изолирована от родственных кариоферинов . [ 6 ] Изоэлектрические точки DUT-N (6,0) и DUT-M (8,1) соответствуют pH соответствующих субклеточных компартментов. [ 7 ]

DUT представляет собой гомотример с тремя активными центрами, образованными каждой из трех его субъединиц. [ 8 ] Обычно каждая субъединица образует восьмицепочечный ствол, который меняет местами С-концевые β-цепи с другими субъединицами для сборки в структуру тримера. Помимо замены β-цепи, эти субъединицы взаимодействуют через расширенные бимолекулярные интерфейсы и тройной центральный канал. [ 9 ] Будучи членом семейства dUTPase , DUT требует присутствия иона двухвалентного металла, такого как Mg2+, для своей ферментативной функции. [ 10 ] DUT-N также содержит консенсусный сайт фосфорилирования циклин-зависимой киназы , который фосфорилируется по серину как часть регуляции клеточного цикла. [ 7 ]

DUT является членом семейства dUTPase, которое известно тем, что катализирует с образованием пирофосфорализ dUTP dUMP и неорганического пирофосфата . Эта функция способствует ДНК репликации и восстановлению посредством тимидилата биосинтеза de novo , поскольку продукт dUMP метилируется тимидилатсинтазой ( TS) с образованием dTMP, который затем фосфорилируется до dTTP . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] DUT также имеет решающее значение для поддержания целостности генома за счет снижения клеточных уровней dUTP, тем самым предотвращая повторяющиеся циклы неправильного включения урацила в ДНК и разрывы цепей, опосредованные репарацией ДНК , которые могут привести к гибели клеток . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 11 ]

В дополнение к разной локализации две изоформы DUT демонстрируют разные паттерны экспрессии: в то время как DUT-M экспрессируется конститутивно, DUT-N находится под контролем клеточного цикла и заметно активируется во время S-фазы . [ 6 ] [ 7 ] Эти паттерны экспрессии соответствуют их роли в цикле репликации ДНК соответствующих геномов и, таким образом, указывают на различные регуляторные механизмы, влияющие на каждую изоформу. [ 7 ]

Механизм

[ редактировать ]

Цикл гидролиза dUTP можно представить в виде следующих четырех ферментативных стадий: (i) быстрое связывание субстрата, (ii) изомеризация комплекса фермент- субстрат в каталитически компетентную конформацию, (iii) гидролиз субстрата и (iv) быстрый , неупорядоченный выпуск продукции. [ 12 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Поскольку многие химиотерапевтические агенты, такие как 5-фторурацил, лечат неопластические заболевания , включая рак головы и шеи , рак молочной железы и рак желудочно-кишечного тракта , воздействуя на TS в метаболизме тимидилата, DUT может защищать от цитотоксических побочных эффектов, противодействуя накоплению dUTP. [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 13 ] [ 14 ] В то же время высокие уровни DUT-N связаны с химиорезистентностью и более быстрым прогрессированием опухоли и, таким образом, могут также служить прогностическим маркером общей выживаемости и ответа на химиотерапию. [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Аналогичным образом, DUT значительно сверхэкспрессируется при гепатоцеллюлярной карциноме и может служить прогностическим маркером рака. [ 15 ] Примечательно, что экспрессия DUT регулируется геном-супрессором опухоли p53 , чтобы способствовать апоптозу опухолевых клеток. <pmid19015155/> Предполагается, что аномальная экспрессия и локализация DUT способствуют раковой трансформации. [ 8 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

DUT взаимодействует с dUTP, катализируя его гидролиз до dUMP и пирофосфата. [ 5 ] E2F и Sp1 усиливают экспрессию DUT, связывая его промотор, тогда как p53 ингибирует транскрипцию DUT, связывая его промотор. Предполагаемый сайт связывания NF-κB также был идентифицирован в промоторе DUT. [ 14 ]

  1. ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000128951 Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027203 Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Jump up to: а б с «Ген Энтрез: пирофосфатаза DUT dUTP» .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г Рона Г, Марфори М, Борсос М, Шеер И, Такач Е, Тот Дж, Бабош Ф, Мадьяр А, Эрдей А, Бозоки З, Будай Л, Кобе Б, Вертесси БГ (декабрь 2013 г.). «Фосфорилирование, прилегающее к сигналу ядерной локализации человеческой дУТФазы, устраняет ядерный импорт: структурные и механистические идеи» (PDF) . Acta Crystallographica Раздел D. 69 (Часть 12): 2495–505. дои : 10.1107/S0907444913023354 . ПМИД   24311590 .
  7. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м Ладнер Р.Д., Карадонна С.Дж. (июль 1997 г.). «Ген dUTPase человека кодирует как ядерные, так и митохондриальные изоформы. Дифференциальная экспрессия изоформ и характеристика кДНК, кодирующей виды митохондрий» . Журнал биологической химии . 272 (30): 19072–80. дои : 10.1074/jbc.272.30.19072 . ПМИД   9228092 .
  8. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Тинкеленберг Б.А., Фаззоне В., Линч Ф.Дж., Ладнер Р.Д. (июль 2003 г.). «Идентификация последовательностей, определяющих локализацию изоформ ядерной дУТФазы человека». Экспериментальные исследования клеток . 287 (1): 39–46. дои : 10.1016/s0014-4827(03)00048-x . ПМИД   12799180 .
  9. ^ Такач Э, Барабас О, Петухов М.В., Свергун Д.И., Вертесси Б.Г. (март 2009 г.). «Молекулярная форма и важная роль замены бета-цепи в организации олигомеров дУТФазы» . Письма ФЭБС . 583 (5): 865–71. дои : 10.1016/j.febslet.2009.02.011 . ПМИД   19302784 .
  10. ^ Jump up to: а б Перссон Р., Седергрен-Цеппезауэр Э.С., Уилсон К.С. (декабрь 2001 г.). «Гомотримерные дУТФазы; структурные решения для специфического распознавания и гидролиза дУТФ». Современная наука о белках и пептидах . 2 (4): 287–300. дои : 10.2174/1389203013381035 . ПМИД   12369926 .
  11. ^ Jump up to: а б с д Ладнер Р.Д. (декабрь 2001 г.). «Роль дУТФазы и восстановления урацил-ДНК в химиотерапии рака». Современная наука о белках и пептидах . 2 (4): 361–70. дои : 10.2174/1389203013380991 . ПМИД   12374095 .
  12. ^ Jump up to: а б Тот Дж., Варга Б., Ковач М., Малнаси-Чизмадиа А., Вертесси Б.Г. (ноябрь 2007 г.). «Кинетический механизм человеческой дУТФазы, незаменимого фермента нуклеотидной пирофосфатазы» . Журнал биологической химии . 282 (46): 33572–82. дои : 10.1074/jbc.M706230200 . ПМИД   17848562 .
  13. ^ Jump up to: а б Ладнер Р.Д., Линч Ф.Дж., Грошен С., Сюн Ю.П., Шеррод А., Карадонна С.Дж., Стелмахер Дж., Ленц Х.Дж. (июль 2000 г.). «Экспрессия изоформы нуклеотидогидролазы dUTP в нормальных и неопластических тканях: связь с выживаемостью и реакцией на 5-фторурацил при колоректальном раке». Исследования рака . 60 (13): 3493–503. ПМИД   10910061 .
  14. ^ Jump up to: а б Уилсон П.М., Фаззоне В., Лабонте М.Дж., Ленц Х.Дж., Ладнер Р.Д. (январь 2009 г.). «Регуляция экспрессии гена dUTPase человека и p53-опосредованная репрессия транскрипции в ответ на повреждение ДНК, индуцированное оксалиплатином» . Исследования нуклеиновых кислот . 37 (1): 78–95. дои : 10.1093/нар/gkn910 . ПМК   2615606 . ПМИД   19015155 .
  15. ^ Такатори Х., Ямасита Т., Хонда М., Нишино Р., Арай К., Ямасита Т., Такамура Х., Охта Т., Дзен Ю., Канеко С. (март 2010 г.). «Экспрессия dUTP-пирофосфатазы коррелирует с плохим прогнозом при гепатоцеллюлярной карциноме». Печень Интернешнл 30 (3): 438–46. дои : 10.1111/j.1478–3231.2009.02177.x . ПМИД   19968781 . S2CID   26272889 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .

Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 18bbb879b1358f885515e0ec98ae5a79__1711655400
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/18/79/18bbb879b1358f885515e0ec98ae5a79.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
DUT (gene) - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)