Монокроталин

Монокроталин
	; Химическая структура монокроталина
Имена
	Название ИЮПАК ( 1R ,4R , 5R , 6R , 16R ) -5,6-дигидрокси-4,5,6-триметил-2,8-диокса-13-азатрицикло[8.5.1.013,16]гексадек-10 -ен-3,7-дион
	Другие имена Кроталин ; (-)-Монокроталин ; Ретронецина циклический 2,3-дигидрокси-2,3,4-триметилглутарат ;
Идентификаторы
3DMeet	315-22-0 ;
КЭБ	ЧЕБИ:6980 ;
Информационная карта ECHA	100.156.772
ПабХим CID	9415 ;
НЕКОТОРЫЙ	73077K8HYV ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID9020902 ;
Характеристики
Химическая формула	С 16 Н 23 Н О 6
Молярная масса	325.361 g·mol −1
Появление	Кристаллическое твердое вещество
Температура плавления	204 ° С (399 ° F; 477 К)
Растворимость в воде	Слегка растворим
Опасности
	СГС Маркировка :
Пиктограммы
Заявления об опасности	Х301 , Х351
Меры предосторожности	P203 , P264 , P270 , P280 , P301+P316 , P318 , P321 , P330 , P405 , P501
	Летальная доза или концентрация (LD, LC):
ЛД 50 ( средняя доза )	66 мг/кг (крыса, перорально) / 259 мг/кг (мышь) внутривенно)
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Монокроталин ( МСТ ) — пирролизидиновый алкалоид , присутствующий в растениях рода Crotalaria . Эти виды могут синтезировать МСТ из аминокислот и вызывать повреждение печени , легких и почек у различных организмов. Факторы начального стресса высвобождаются внутриклеточно при связывании MCT с рецепторами BMPR2 и индуцируются повышенные уровни фосфорилирования MAPK, что может вызвать рак у Homo sapiens . МСТ можно детоксифицировать у крыс посредством окисления с последующей конъюгацией глутатиона и гидролизом .

Источник

МСТ встречается в семенах некоторых видов рода Crotalaria , например, Crotalaria spectabilis и Crotalaria mucronata . ^{[ 1 ]} МСТ — это химическое вещество, обладающее пестицидными свойствами, которое, следовательно, служит защитным механизмом для защиты от хищников. Однако это также может привести к отравлению млекопитающих и птиц. ^{[ 2 ]}

Бабочка Utetheisa ornatrix также извлекает выгоду из MCT, используя его в качестве защиты. Личинки бабочки питаются почти исключительно семенами кроталарии , где в их организме накапливается МСТ. Таким образом, они защищены от хищников, таких как пауки, на всю оставшуюся жизнь (даже после окукливания в виде бабочек). ^{[ 3 ]}

Токсичность

МСТ – остротоксичное вещество. Токсичность МСТ дозозависима и может нанести вред как органам, так и генетическому материалу ( генотоксичность ). Целевыми органами будут печень ( гепатотоксичность ), почки ( нефротоксичность ) и легкие ( пневмотоксичность ). (ECHA), МСТ относится к 3-й категории токсичности при пероральном приеме и 2-й категории токсичности по канцерогенности Согласно Европейскому химическому агентству . ^{[ 4 ]}

Исследования пришли к выводу, что прием внутрь МСТ вызывает центрилобулярный некроз , легочный фиброз и увеличение содержания азота мочевины в крови . Эти выводы основаны на моделях, которые использовались в ходе этих исследований, поскольку эти эффекты были вызваны у крыс, а не у людей. В ходе исследований также был сделан вывод, что мыши более устойчивы к МСТ, чем крысы, а это означает, что в экспериментах пережило больше мышей, чем крыс. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Биосинтез монокроталина

Биосинтез монокроталовой кислоты ( МСТ включает конденсацию MCA), полученной из L -изолейцина , и ретронецина , полученного из путресцина .

МКА образуется из L -изолейцина и синтона пропионата . неопределенного происхождения ^{[ 8 ]}

Ретронецин синтезируется из L -аргинина многоэтапным путем с участием промежуточных продуктов путресцина и спермидина :

Путресцин превращается в спермидин путем добавления пропиламиногруппы из декарбоксилированного S -аденозилметионинамина (4: спермидинсинтаза ). Спермидин и другая молекула путресцина реагируют с образованием симметричного гомоспермидина с потерей 1,3-диаминопропана (5: гомоспермидинсинтаза ).

Окисление (вероятно, катализируемое 6: медь-зависимыми диаминоксидазами) до 4,4'-иминодибутаналя приводит к циклизации пирролизидин-1-карбальдегида, который восстанавливается до 1-гидроксиметилпирролизидина (вероятно катализируемое 7: алкогольдегидрогеназой ). Для образования конечного продукта ретронецина 1-гидроксиметилпирролизидин денасыщается и гидроксилируется соответственно неизвестными ферментами. ^{[ 9 ]}

MCA и ретронецин затем конденсируются с образованием MCT посредством неизвестного механизма:

Биотрансформация монокроталина

МСТ детоксифицируется у крыс в печени посредством различных реакций биотрансформации . Эти реакции протекают следующим образом:

У крыс МСТ сначала окисляется ферментом биотрансформации цитохромом P450 (CYP) с образованием дегидро МСТ. В этой реакции фазы 1 двойная связь углерод-углерод образуется из одинарной связи углерод-углерод.

После реакции фазы 1 окисленное промежуточное соединение может либо подвергнуться гидролизу с образованием монокроталовой кислоты и дигидропиролизина, либо осуществить групповой перенос с глутатионом с образованием MCA и дигидропиролизин, конъюгированного с глутатионом (GS-конъюгация). Эти метаболиты более гидрофильны, чем МСТ, и поэтому легче выводятся почками, что приводит к меньшему попаданию МСТ в печень. Таким образом, реакции фазы 2 классифицируются как реакции детоксикации во время биотрансформации МСТ у крыс.

Во время реакций фазы 2 дегидро МСТ может реагировать с нуклеофильными биологическими макромолекулами (NuS), которые являются токсичным промежуточным продуктом. Добавление таких молекул может привести к цитотоксичности . Дегидро МСТ также может подвергаться дальнейшей токсичности после гидролиза, поскольку дигидропиролизин может дополнительно окисляться до 7-дигидро-1-гидроксиметил-5Н-пирролизина (ДГП). Это промежуточное соединение может связываться с ДНК, что может вызвать генотоксичность . ^{[ 10 ]}

Обратите внимание, что пути биотрансформации могут различаться в зависимости от изучаемого организма. ^{[ 11 ]}

Механизм действия

МСТ агрегирует и активирует кальций-чувствительный рецептор легочной артерии, (CaSR) эндотелиальных клеток вызывая повреждение эндотелия и, в конечном итоге, индуцируя легочную гипертензию . МСТ связывается с внеклеточным доменом CaSR (рецептор, чувствительный к кальцию). Таким образом, сборка CaSR усиливается и запускает мобилизацию передачи сигналов кальция и повреждает эндотелиальные клетки легочной артерии. Кроме того, МСТ усиливает этот эффект за счет связывания с костным морфогенетическим белковым рецептором типа II (BMPR2), который является трансмембранным рецептором . Происходит ингибирование BMPR2, что, в свою очередь, вызывает блокаду активации рецептора BMPR1 посредством фосфорилирования . Торможение этого процесса нарушает процессы дифференцировки и окостенения клеток. Вмешательство в эти рецепторы вызывает легочную артериальную гипертензию.

MAPK представляет собой митоген-активируемую протеинкиназу, которая активируется при активации BMPR2. Протеинкиназа, в свою очередь, фосфорилирует р38 посредством усиленного каскада внутриклеточных сигналов. Он также активирует р21, который играет регулирующую роль в клеточном цикле. Однако введение MCT ингибирует этот процесс посредством блокады BMPR2. цитокины, такие как TNF-α Высвобождаются , которые вызывают активацию механизмов воспаления , привлекая, среди прочего, нейтрофилы . Кроме того, индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS) активируется при клеточном стрессе, индуцированном MCT, тогда как эндотелиальная NOS (eNOS) подавляется. Цитокин TGF-β (также высвобождаемый макрофагами посредством хемотаксиса во время реакций воспаления в петле положительной обратной связи с TNF-α) представляет собой трансформирующий фактор роста, который активируется в результате увеличения iNOS, способствуя пролиферации легочной артерии. Повышенные уровни iNOS также стимулируют каспазы-3 активность , что увеличивает уровень апоптоза . ^{[ 12 ]}

См. также

Окислительный стресс

Ссылки

^ Гомес-Арройо, Хосе Г.; Фаркас, Ласло; Альхусайни, Айсар А.; Фаркас, Даниэла; Краскаускас, Донатас; Фёлкель, Норберт Ф.; Богаард, Харм Дж. (15 февраля 2012 г.). «Монокроталиновая модель легочной гипертензии в перспективе» . Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 302 (4): Л363–Л369. дои : 10.1152/ajplung.00212.2011 . ISSN 1040-0605 . ПМИД 21964406 . S2CID 14342793 .
^ Уильямс, М. Коберн; Молинье, Рассел Дж. (1987). «Наличие, концентрация и токсичность пирролизидиновых алкалоидов в семенах кроталарии» . Наука о сорняках . 35 (4): 476–481. дои : 10.1017/S0043174500060410 . ISSN 0043-1745 . S2CID 91434059 .
^ Эверист, СЛ (1974). Ядовитые растения Австралии (1-е изд.). Сидней: Ангус и Робертсон. ISBN 978-0-207-12773-1 .
^ Супарми, Супарми; Весселинг, Себастьян; Ритдженс, Ивонн MCM (01 сентября 2020 г.). «Вызванная монокроталином токсичность печени у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода кинетического моделирования, основанного на физиологических факторах in vitro» . Архив токсикологии . 94 (9): 3281–3295. дои : 10.1007/s00204-020-02798-z . ISSN 1432-0738 . ПМЦ 7415757 . ПМИД 32518961 .
^ Супарми, Супарми; Весселинг, Себастьян; Ритдженс, Ивонн MCM (01 сентября 2020 г.). «Вызванная монокроталином токсичность печени у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода кинетического моделирования, основанного на физиологических факторах in vitro» . Архив токсикологии . 94 (9): 3281–3295. дои : 10.1007/s00204-020-02798-z . ISSN 1432-0738 . ПМЦ 7415757 . ПМИД 32518961 .
^ Молтени, Агостино; Уорд, Уильям Ф.; Цао, Чжун-синь; Соллидей, Норман Х. (1 января 1989 г.). «Пневмотоксичность монокроталина у мышей» . Архив Вирхова Б. 57 (1): 149–155. дои : 10.1007/BF02899076 . ISSN 0340-6075 . ПМИД 2570481 . S2CID 29465237 .
^ Рот, РА; Доцлаф, Луизиана; Бараньи, Б.; Куо, Ч.-Х.; Хук, Дж. Б. (15 сентября 1981 г.). «Влияние приема монокроталина на печень, почки и легкие крыс» . Токсикология и прикладная фармакология . 60 (2): 193–203. дои : 10.1016/0041-008X(91)90223-2 . ISSN 0041-008X . ПМИД 6792747 .
^ Робинс, Дэвид Дж.; Бэйл, Николас М.; Краут, Дэвид Х.Г. (1974). «Пирролизидиновые алкалоиды. Биосинтез монокроталиновой кислоты, нециевой кислоты, составляющей монокроталина». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (18): 2082–2086. дои : 10.1039/p19740002082 . ПМИД 4473457 .
^ Шрамм, Себастьян; Кёлер, Николай; Рожон, Вильфрид (30 января 2019 г.). «Пирролизидиновые алкалоиды: биосинтез, биологическая активность и распространение в сельскохозяйственных растениях» . Молекулы . 24 (3): 498. doi : 10,3390/molecules24030498 . ISSN 1420-3049 . ПМК 6385001 . ПМИД 30704105 .
^ Питанга, Бруно; Насименто, Равена; Сильва, Виктор Диоген; Коста, Сильвия (2012). «Роль астроцитов в метаболизме и нейротоксичности пирролизидинового алкалоида монокроталина, основного токсина Crotalaria retusa» . Границы в фармакологии . 3 : 144. дои : 10.3389/fphar.2012.00144 . ISSN 1663-9812 . ПМК 3411086 . ПМИД 22876233 .
^ Шимански, Эдвард С.; Литтл, Нэнси А.; Кричевский, Дэвид (1981). «Фосфолипидный обмен в печени молодых и старых крыс Fisher 344 и Sprague-Dawley» . Экспериментальная геронтология . 16 (2): 163–169. дои : 10.1016/0531-5565(81)90041-3 . ISSN 0531-5565 . ПМИД 7286096 . S2CID 9094511 .
^ Ахмед, Ламияа А.; Обейд, Аль-Аркам З.; Заки, Хала Ф.; Ага, Азза М. (01 октября 2014 г.). «Нарингенин усиливает защитный эффект L -аргинина при легочной гипертензии, вызванной монокроталином, у крыс: благоприятная модуляция окислительного стресса, воспаления и оксида азота» . Европейский журнал фармацевтических наук . 62 : 161–170. дои : 10.1016/j.ejps.2014.05.011 . ISSN 0928-0987 . ПМИД 24878387 .

[1] Гомес-Арройо, Хосе Г.; Фаркас, Ласло; Альхусайни, Айсар А.; Фаркас, Даниэла; Краскаускас, Донатас; Фёлкель, Норберт Ф.; Богаард, Харм Дж. (15 февраля 2012 г.). «Монокроталиновая модель легочной гипертензии в перспективе» . Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 302 (4): Л363–Л369. дои : 10.1152/ajplung.00212.2011 . ISSN 1040-0605 . ПМИД 21964406 . S2CID 14342793 .

[2] Уильямс, М. Коберн; Молинье, Рассел Дж. (1987). «Наличие, концентрация и токсичность пирролизидиновых алкалоидов в семенах кроталарии» . Наука о сорняках . 35 (4): 476–481. дои : 10.1017/S0043174500060410 . ISSN 0043-1745 . S2CID 91434059 .

[3] Эверист, СЛ (1974). Ядовитые растения Австралии (1-е изд.). Сидней: Ангус и Робертсон. ISBN 978-0-207-12773-1 .

[4] Супарми, Супарми; Весселинг, Себастьян; Ритдженс, Ивонн MCM (01 сентября 2020 г.). «Вызванная монокроталином токсичность печени у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода кинетического моделирования, основанного на физиологических факторах in vitro» . Архив токсикологии . 94 (9): 3281–3295. дои : 10.1007/s00204-020-02798-z . ISSN 1432-0738 . ПМЦ 7415757 . ПМИД 32518961 .

[5] Супарми, Супарми; Весселинг, Себастьян; Ритдженс, Ивонн MCM (01 сентября 2020 г.). «Вызванная монокроталином токсичность печени у крыс, предсказанная с помощью комбинированного подхода кинетического моделирования, основанного на физиологических факторах in vitro» . Архив токсикологии . 94 (9): 3281–3295. дои : 10.1007/s00204-020-02798-z . ISSN 1432-0738 . ПМЦ 7415757 . ПМИД 32518961 .

[6] Молтени, Агостино; Уорд, Уильям Ф.; Цао, Чжун-синь; Соллидей, Норман Х. (1 января 1989 г.). «Пневмотоксичность монокроталина у мышей» . Архив Вирхова Б. 57 (1): 149–155. дои : 10.1007/BF02899076 . ISSN 0340-6075 . ПМИД 2570481 . S2CID 29465237 .

[7] Рот, РА; Доцлаф, Луизиана; Бараньи, Б.; Куо, Ч.-Х.; Хук, Дж. Б. (15 сентября 1981 г.). «Влияние приема монокроталина на печень, почки и легкие крыс» . Токсикология и прикладная фармакология . 60 (2): 193–203. дои : 10.1016/0041-008X(91)90223-2 . ISSN 0041-008X . ПМИД 6792747 .

[8] Робинс, Дэвид Дж.; Бэйл, Николас М.; Краут, Дэвид Х.Г. (1974). «Пирролизидиновые алкалоиды. Биосинтез монокроталиновой кислоты, нециевой кислоты, составляющей монокроталина». Журнал Химического общества, Perkin Transactions 1 (18): 2082–2086. дои : 10.1039/p19740002082 . ПМИД 4473457 .

[9] Шрамм, Себастьян; Кёлер, Николай; Рожон, Вильфрид (30 января 2019 г.). «Пирролизидиновые алкалоиды: биосинтез, биологическая активность и распространение в сельскохозяйственных растениях» . Молекулы . 24 (3): 498. doi : 10,3390/molecules24030498 . ISSN 1420-3049 . ПМК 6385001 . ПМИД 30704105 .

[10] Питанга, Бруно; Насименто, Равена; Сильва, Виктор Диоген; Коста, Сильвия (2012). «Роль астроцитов в метаболизме и нейротоксичности пирролизидинового алкалоида монокроталина, основного токсина Crotalaria retusa» . Границы в фармакологии . 3 : 144. дои : 10.3389/fphar.2012.00144 . ISSN 1663-9812 . ПМК 3411086 . ПМИД 22876233 .

[11] Шимански, Эдвард С.; Литтл, Нэнси А.; Кричевский, Дэвид (1981). «Фосфолипидный обмен в печени молодых и старых крыс Fisher 344 и Sprague-Dawley» . Экспериментальная геронтология . 16 (2): 163–169. дои : 10.1016/0531-5565(81)90041-3 . ISSN 0531-5565 . ПМИД 7286096 . S2CID 9094511 .

[12] Ахмед, Ламияа А.; Обейд, Аль-Аркам З.; Заки, Хала Ф.; Ага, Азза М. (01 октября 2014 г.). «Нарингенин усиливает защитный эффект L -аргинина при легочной гипертензии, вызванной монокроталином, у крыс: благоприятная модуляция окислительного стресса, воспаления и оксида азота» . Европейский журнал фармацевтических наук . 62 : 161–170. дои : 10.1016/j.ejps.2014.05.011 . ISSN 0928-0987 . ПМИД 24878387 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]