Альфа-лист
Альфа-лист (также известный как альфа-складчатый лист или полярный складчатый лист — это атипичная вторичная структура белков ) , впервые предложенная Лайнусом Полингом и Робертом Кори в 1951 году. [1] [2] [3] Структура водородных связей в альфа-листе аналогична структуре бета-листа , но ориентация карбонильных и аминогрупп в единицах пептидной связи отличается; в одной цепи все карбонильные группы ориентированы в одном направлении на одной стороне складки, а все аминогруппы ориентированы в одном направлении на противоположной стороне листа. Таким образом, альфа-лист накапливает естественное разделение электростатического заряда : один край листа обнажает отрицательно заряженные карбонильные группы, а противоположный край обнажает положительно заряженные аминогруппы. В отличие от альфа-спирали и бета-листа , конфигурация альфа-листа не требует, чтобы все составляющие аминокислотные остатки находились в пределах одной области двугранных углов ; вместо этого альфа-лист содержит остатки чередующихся двугранников в традиционных правосторонних (α R ) и левых (α L ) спиральных областях пространства Рамачандрана . Хотя альфа-лист редко наблюдается в природных белковых структурах. , предполагается, что он играет роль в развитии амилоидной болезни. [4] было обнаружено, что это стабильная форма амилоидогенных и при моделировании молекулярной динамики белков . [5] [6] Альфа-листы также наблюдались в структурах рентгеновской кристаллографии разработанных пептидов. [4]
Регулярное образование альфа-листа развернутыми белками неизбежно предполагает, что многие остатки L-аминокислот легко принимают конформацию альфа-L, что, на первый взгляд, противоречит учебнику химии, заключающемуся в том, что из 20 аминокислот именно глицин сильно отдает предпочтение эту конформацию. Загадка разрешается, если осознать, что область альфаL состоит из двух перекрывающихся областей, называемых здесь γL и αL, которые следует рассматривать отдельно. Оказывается, что в то время как конформация γL принимается почти исключительно глицином , конформация αL альфа-листа чаще или примерно так же часто принимается любой из 15 L-аминокислот по сравнению с глицином, за исключением пролин , треонин , валин и изолейцин , которые редко встречаются в этой конформации. [7] Следовательно, из 20 аминокислот 16 легко принимают конформацию αL.
Экспериментальные доказательства [ править ]
Когда Полинг и Кори впервые предложили альфа-лист, они предположили, что он хорошо согласуется с дифракции результатами волокон бета-кератина . [2] Однако, поскольку альфа-лист не оказался энергетически выгодным, они утверждали, что бета-листы чаще встречаются среди нормальных белков. [3] и последующая демонстрация того, что бета-кератин состоит из бета-листов, оставила предложение об альфа-листах безвестным. Однако конформация альфа-цепи наблюдается в отдельных случаях в белках в нативном состоянии, что определяется методами рентгеновской кристаллографии или ЯМР белков , хотя расширенный альфа-лист не идентифицирован ни в одном известном природном белке. Нативные белки, содержащие области альфа-цепей или водородные связи с рисунком альфа-листов, включают синаптотагмин , лизоцим и калиевые каналы , где альфа-цепи выстилают поры, проводящие ионы. [4]
Представлены доказательства существования альфа-листа в мутантной форме транстиретина. [8] Конформации альфа-листа наблюдались в кристаллических структурах коротких неприродных пептидов, особенно тех, которые содержат L и D. аминокислот смесь Первая кристаллическая структура, содержащая альфа-лист, наблюдалась в кэпированном трипептиде Boc – Ala L – a – Ile D – Ile L – O Me . [9] Другие пептиды, которые принимают структуру альфа-листов, включают дифенилглицина с кэпами. дипептиды на основе [10] и трипептиды. [11]
Роль амилоидогенезе в
Альфа-лист был предложен как возможное промежуточное состояние в конформационных изменениях при формировании амилоидных фибрилл пептидами и белками, такими как бета-амилоид , повторы полиглутамина , лизоцим , прионные белки и повторы транстиретина , все из которых связаны с болезнь неправильного сворачивания белка . Например, бета-амилоид является основным компонентом амилоидных бляшек в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера . [6] и полиглутаминовые повторы в белке хантингтина связаны с болезнью Хантингтона . [12] Эти белки претерпевают конформационные изменения от преимущественно случайных спиральных или альфа-спиральных структур к высокоупорядоченным структурам бета-листов , обнаруженным в амилоидных фибриллах. Большинство бета-листов известных белков «скручены» примерно на 15° для оптимального образования водородных связей и стерической упаковки; однако некоторые данные электронной кристаллографии позволяют предположить, что по крайней мере некоторые амилоидные фибриллы содержат «плоские» листы с поворотом всего на 1–2,5 °. [13] Предполагается, что промежуточный амилоид альфа-листа объясняет некоторые аномальные особенности процесса фибриллизации амилоида, такие как очевидная зависимость амилоидогенеза от аминокислотной последовательности , несмотря на убеждение, что складка амилоида в основном стабилизируется белковым остовом . [14] [15]
Сюй, [16] с помощью атомно-силовой микроскопии показали, что образование амилоидных волокон представляет собой двухэтапный процесс, в котором белки сначала агрегируются в коллоидные сферы диаметром ≈20 нм. Затем сферы спонтанно соединяются вместе, образуя линейные цепочки, которые превращаются в зрелые амилоидные волокна. Образование этих линейных цепочек, по-видимому, обусловлено развитием электростатического диполя в каждой из коллоидных сфер, достаточно сильного, чтобы преодолеть кулоновское отталкивание. Это предполагает возможный механизм, с помощью которого альфа-лист может способствовать агрегации амилоида; пептидная связь имеет относительно большой собственный электростатический диполь, но обычно диполи соседних связей нейтрализуют друг друга. В альфа-листе, в отличие от других конформаций, пептидные связи ориентированы параллельно, так что диполи отдельных связей могут складываться, образуя сильный общий электростатический диполь.
Примечательно, что белок лизоцим является одним из немногих белков в нативном состоянии, которые, как показано, содержат область альфа-цепи; лизоцим как кур , так и человека содержит альфа-цепь, расположенную рядом с местом мутации, которая , как известно, вызывает наследственный амилоидоз у людей, обычно аутосомно-доминантное генетическое заболевание. [4] Моделирование молекулярной динамики мутантного белка показывает, что область вокруг мутации принимает конформацию альфа-цепи. [6] Лизоцим входит в число встречающихся в природе белков, которые, как известно, образуют амилоидные волокна в экспериментальных условиях, и как нативная область альфа-цепи, так и сайт мутации попадают в более крупную область, идентифицированную как ядро лизоцимного амилоидного фибриллогенеза. [17] [18]
Также был предложен механизм прямого взаимного преобразования альфа- и бета-листов, основанный на переворачивании плоскости пептида , при котором дипептид α R α L инвертируется с образованием конформации двугранного угла ββ. Этот процесс также наблюдался при моделировании транстиретина. [19] и установлено, что они встречаются в природе в определенных семействах белков путем изучения конформаций их двугранных углов в кристаллических структурах. [20] [21] Предполагается, что альфа-лист сворачивается в многонитевые соленоиды. [22]
Данные об использовании ретро-энантио N-метилированных пептидов или пептидов с чередующимися аминокислотами L и D в качестве ингибиторов агрегации бета-амилоида согласуются с тем, что альфа-лист является основным материалом предшественника амилоида. [23] [24] [25] [26] [27]
Ссылки [ править ]
- ^ Полинг, Л. и Кори, Р.Б. (1951). Складчатый лист — новая конфигурация слоев полипептидных цепей. Учеб. Натл. акад. наук. США 37, 251–6. PMID 14834147
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Полинг Л. и Кори РБ (1951). Строение кератина стержня пера. Учеб. Натл. акад. наук. США 37, 256–261. дои : 10.1073/pnas.37.5.256 ПМИД 14834148
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Полинг Л. и Кори РБ (1951). Конфигурации полипептидных цепей с предпочтительной ориентацией вокруг одинарных связей: два новых плиссированных листа. Учеб. Натл. акад. наук. США 37, 729–740. ПМИД 16578412
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Даггетт В. (2006). Альфа-лист: Токсический конформер при амилоидных заболеваниях? Acc Chem Res 39(9):594-602. два : 10.1021/ar0500719 ПМИД 16981675
- ^ Бабин В., Роланд С., Саги К. (2011). Альфа-лист: Недостающая в действии вторичная структура. Белки 79:937-946. два : 10.1002/прот.22935
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с Армен Р.С., ДеМарко М.Л., Алонсо Д.О., Даггетт В. (2011). Структура альфа-складчатых пластинок Полинга и Кори может определять префибриллярный амилоидогенный промежуточный продукт при амилоидном заболевании. Proc Natl Acad Sci USA 101(32):11622-7. дои : 10.1073/pnas.0401781101 PMID 15280548
- ^ Хейворд С. (2021). Определение аминокислот, которые благоприятствуют области альфаL, с использованием графиков склонности Рамачандрана. Значение альфа-листа как возможного промежуточного амилоида. Журнал структурной биологии 213: α107738.
- ^ Хилари М.Р., Дин Б., Мукерджи Д., Чен Дж., Гай Ф. (2018). Возможно существование альфа-листов в амилоидных фибриллах, образованных мутантной формой пептида транстиретина. Журнал Американского химического общества 140:629-635. дои : 10.1021/jacs.7b09262
- ^ Ди Блазио Б, Савиано М, Фатторуссо Р, Ломбарди А, Педоне С, Валле В, Лоренци ГП. (1994). Кристаллическая структура с признаками антипараллельного альфа-складчатого листа. Биополимеры 34(11):1463-8. ПМИД 7827259
- ^ Де Симоне Г., Ломбарди А., Галдьеро С., Настри Ф., Ди Костанцо Л., Года С., Сано А., Ямада Т., Павоне В. (2000). Кристаллическая структура Dcp-содержащего пептида. Биополимеры 53(2):182-8. PMID 10679622
- ^ Павоне В., Ломбарди А., Савиано М., Настри Ф., Заккаро Л., Маглио О., Педоне С., Омоте Ю., Яманака Ю., Ямада Т. (1998). Конформационное поведение C(альфа,альфа)-дифенилглицина: складчатые и вытянутые структуры в DphiG-содержащих трипептидах. 4(1):21-32. ПМИД 9523753
- ^ Армен Р.С., Бернард Б.М., Дэй Р., Алонсо Д.О., Даггетт В. (2005). Характеристика возможного амилоидогенного предшественника при нейродегенеративных заболеваниях с повторением глутамина. Proc Natl Acad Sci USA 102(38):13433-8. PMID 16157882
- ^ Хименес, Дж.Л., Неттлтон, Э.Дж., Бушар, М., Робинсон, К.В., Добсон, СМ и Сайбил, HR (2002). Строение протофиламентов амилоидных фибрилл инсулина. Учеб. Натл. акад. наук. США 99, 9196–9201. ПМИД 12093917
- ^ Фрейзер, П.Е., Даффи, Л.К., О'Малли, М.Б., Нгуен, Дж., Иноуе, Х. и Киршнер, Д.А. (1991). Морфология и распознавание антител синтетических бета-амилоидных пептидов. Дж. Нейроски. Рез. 28, 474–485. ПМИД 1908024 .
- ^ Малинчик, С.Б., Иноуе, Х., Шумовски, К.Э. и Киршнер, Д.А. (1998). Структурный анализ бета (1-40) амилоида болезни Альцгеймера: сборка протофиламентов трубчатых фибрилл. Биофиз. Дж. 74, 537–545. ПМИД 9449354
- ^ Сюй С. Агрегация вызывает «неправильное сворачивание» при образовании белковых амилоидных волокон. Амилоид , июнь 2007 г.; 14 (2): 119-31. ПМИД 17577685
- ^ Фраре, Д.; Полверино де Лаурето, П.; Зурдо, Дж.; Добсон, К.М., Фонтана, А. (2004). Высокоамилоидогенный участок куриного лизоцима. J Мол Биол 340: 1153-1165. PMID 15236974
- ^ Фраре Э., Моссуто М.Ф., Полверино де Лаурето П., Дюмулен М., Добсон С.М., Фонтана А. (2006). Идентификация основной структуры лизоцимных амилоидных фибрилл методом протеолиза. J Mol Biol 361(3):551-61. ПМИД 16859705
- ^ Ян М.Ф., Лей М., Йорданов Б., Хо Ш. (2006). Пептидная плоскость может переворачиваться в двух противоположных направлениях: участие в образовании амилоида транстиретина. J Phys Chem B 110(12):5829-33. ПМИД 16553385
- ^ Милнер-Уайт Э.Дж., Уотсон Дж.Д., Ци Джи, Хейворд С. (2006). Образование амилоида может включать взаимное превращение альфа-в бета-листов посредством переворота плоскости пептида. Структура 14(9):1369-76. ПМИД 16962968
- ^ Хейворд С., Милнер-Уайт EJ. (2008). Геометрия альфа-листа: значение его возможной функции в качестве предшественника амилоида в белках. Белки 71: 425-431. ПМИД 17957773
- ^ Хейворд С., Милнер-Уайт EJ. (2011). Моделирование перехода от β-листа к α-листу приводит к образованию скрученного листа для антипараллельных цепей и α-нанотрубки для параллельных нитей: последствия для формата амилоида. Белки 79(11) 3193-3207. ПМИД 21989939
- ^ Грилло-Бош Д., Карулла Н., Круз М., Пухоль-Пина Р., Мадурга С., Рабанал Ф., Гиральт Э. (2009). Ретро-энантио N-метилированные пептиды как ингибиторы агрегации бета-амилоида. ChemMedChem 4, 1488-1494. ПМИД 19591190
- ^ Келлок Дж., Хоппинг Дж., Коши Б., Даггетт В. (2016). Пептиды, состоящие из чередующихся L- и D-аминокислот, ингибируют амилоидогенез в трех различных амилоидных системах независимо от последовательности. Журнал молекулярной биологии 428, 2317-2328.
- ^ Паранджапи Н., Даггетт В. (2018). Разработанные de novo пептиды альфа-листов ингибируют образование функционального амилоида в мутантных биопленках Streptococcus. Журнал молекулярной биологии 430, 3764-3773.
- ^ Марис Н.Л., Ши Д. (2018). Химическая и физическая изменчивость структурных изомеров L/DАльфа-листовой пептид, предназначенный для ингибирования амилоидогенеза. Биохимия 57, 507-510. doi : 10.1021/acs.biochem.7b00345
- ^ Ши Д., Сюй CC. (2019). Вторичная структура α-листов в β-пептиде амилоида приводит к агрегации и токсичности при болезни Альцгеймера. Proc Nat Acad Sci USA 116(18) 8895-8900. дои : 10.1073/pnas.1820585116