Мигаластат
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | мой GAL статистика |
| Торговые названия | Галафолд |
| Другие имена | DDIG, AT1001, 1-дезоксигалактоноджиримицин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 75% |
| Связывание с белками | Никто |
| Метаболиты | О - глюкурониды (<15%) |
| Период полувыведения | 3–5 часов (однократная доза) |
| Экскреция | Моча (77%), кал (20%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6 Н 13 Н О 4 |
| Молярная масса | 163.173 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Мигаластат , продаваемый под торговой маркой Галафолд , представляет собой препарат для лечения болезни Фабри , редкого генетического заболевания. Он был разработан компанией Amicus Therapeutics . США В 2004 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) присвоило ему статус орфанного препарата . [ 5 ] и Европейская комиссия последовала этому примеру в 2006 году. [ 6 ] Комитет Европейского агентства по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP) предоставил препарату разрешение на продажу под названием Galafold в мае 2016 года. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает его первым в своем классе лекарством . [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Мигаластат используется для длительного лечения болезни Фабри у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше с поддающейся лечению мутацией фермента альфа-галактозидазы А (α-GalA). «Поддающаяся» мутация — это мутация, которая приводит к неправильному сворачиванию фермента, но в противном случае не наносит существенного ущерба его функции. [ 8 ]
На основании испытаний in vitro компания Amicus Therapeutics опубликовала список из 269 поддающихся лечению и почти 600 неизлечимых мутаций. Около 35–50% людей с Фабри имеют поддающуюся лечению мутацию. [ 8 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частым побочным эффектом в клинических исследованиях была головная боль (примерно у 10% людей, принимавших препарат). Менее распространенные побочные эффекты (от 1 до 10% людей) включали неспецифические симптомы, такие как головокружение, усталость и тошнота , а также депрессию. Возможные редкие побочные эффекты не удалось оценить из-за небольшого числа субъектов в клинических исследованиях, в которых оценивались побочные эффекты. [ 8 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]В сочетании с внутривенной агалсидазой альфа или бета, которые представляют собой рекомбинантные версии фермента α-GalA, мигаластат увеличивает концентрацию функциональной α-GalA в тканях по сравнению с агалсидазой, вводимой отдельно, до пяти раз. Мигаластат не предназначен для комбинирования с агалсидазой. [ 8 ]
Мигаластат не ингибирует и не индуцирует ферменты печени цитохрома P450 или белки-переносчики , поэтому ожидается, что он имеет низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами. [ 8 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Болезнь Фабри — генетическое заболевание, вызванное различными мутациями фермента α-GalA, который отвечает за расщепление сфинголипида глоботриаозилцерамида (Gb3), среди других гликолипидов и гликопротеинов . Некоторые из этих мутаций приводят к неправильному сворачиванию α-GalA, что впоследствии не позволяет контролировать качество белка в эндоплазматическом ретикулуме и разлагается. Отсутствие функциональной α-GalA приводит к накоплению Gb3 в кровеносных сосудах и других тканях с широким спектром симптомов, включая проблемы с почками, сердцем и кожей. [ 11 ]
Мигаластат является мощным пероральным ингибитором α-GalA ( IC 50 : 4 мкМ ). [ 11 ] При связывании с дефектной α-GalA он сдвигает поведение сворачивания в сторону правильной конформации, в результате чего образуется функциональный фермент при условии, что мутация поддается. [ 8 ] Молекулы с таким механизмом называются фармакологическими шаперонами . [ 11 ]
Когда фермент достигает места назначения, лизосома мигаластат диссоциирует из-за низкого pH и относительного содержания Gb3 и других субстратов , оставляя α-GalA свободной для выполнения своей функции. В зависимости от мутации EC 50 составляет от 0,8 мкМ до более 1 мМ в клеточных моделях. [ 12 ]
-
Фермент альфа-галактозидаза А (α-GalA) -
![Глоботриаозилцерамид (Gb3), субстрат α-GalA, имеет концевой D-галактозы, структурно сходный с мигаластатом.[13]](//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5f/Globotriaosylceramide.svg/110px-Globotriaosylceramide.svg.png)
Глоботриаозилцерамид (Gb3), субстрат α-GalA, имеет D - галактозный конец , структурно сходный с мигаластатом. [ 13 ] -
Мигаластат (вид сверху)
![Глоботриаозилцерамид (Gb3), субстрат α-GalA, имеет концевой D-галактозы, структурно сходный с мигаластатом.[13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/5f/Globotriaosylceramide.svg/110px-Globotriaosylceramide.svg.png)
Фармакокинетика
[ редактировать ]Мигаластат практически полностью всасывается из кишечника; прием препарата вместе с пищей снижает его всасывание примерно на 40%. Общая биодоступность составляет около 75% при приеме без еды. Вещество не связывается с белками плазмы крови . [ 8 ]
Лишь небольшая часть дозы мигаластата метаболизируется, преимущественно до трех дегидрированных О - глюкуронидов (4% дозы) и ряда неуточненных метаболитов (10%). Препарат выводится преимущественно с мочой (77%) и в меньшей степени с калом (20%). Практически все метаболиты выводятся с мочой. Период полувыведения составляет от трех до пяти часов после однократного приема. [ 8 ]
Химия
[ редактировать ]
Мигаластат используется в форме гидрохлорида , который представляет собой белое кристаллическое твердое вещество, растворимое в воде. [ 14 ] : 11 Молекула имеет четыре асимметрических атома углерода с той же стереохимией, что и сахар D - галактоза , но в ней отсутствует первая гидроксильная группа. В кольце вместо атома кислорода находится атом азота, что делает его иминосахаром . [ 15 ]
Формально структура получена из ноджиримицина . [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Мигаластат был выделен как продукт ферментации бактерии Streptomyces lydicus ( штамм PA-5726) в 1988 году и назван 1-дезоксигалактоноджиримицином . [ 15 ] [ 16 ] В 2004 году FDA США присвоило ему статус орфанного препарата для лечения болезни Фабри. [ 5 ] и в 2006 году то же самое сделал европейский CHMP. [ 17 ] Спонсорство препарата в последующие годы передавалось несколько раз: от Amicus Therapeutics к Shire Pharmaceuticals в 2008 году, обратно к Amicus в 2010 году, к Glaxo в 2011 году и снова к Amicus в 2014 году. [ 18 ]
В период с 2009 по 2015 год было проведено два клинических исследования фазы III с участием в общей сложности около 110 субъектов: одно двойное слепое, в котором препарат сравнивали с плацебо , и другое, в котором его сравнивали с рекомбинантной α-GalA без слепого метода. Мигаластат стабилизировал функции сердца и почек в течение 30-месячного периода этих исследований. [ 8 ]
подаст в FDA новую заявку на лекарство (NDA) для ускоренного одобрения мигаластата. В сентябре 2015 года Amicus объявила, что к концу 2015 года [ 19 ] CHMP рекомендовал одобрение в апреле 2016 года, но FDA отклонило заявку в ноябре из-за недостаточности данных в ноябре 2016 года. [ 20 ] Препарат был одобрен в Евросоюзе в мае 2016 года. [ 7 ] Германия была первой страной, где был запущен мигаластат. [ 7 ] После того, как Скотт Готлиб стал комиссаром FDA в 2017 году, генеральный директор Amicus начал напрямую лоббировать его, чтобы FDA приняло NDA, и в феврале 2018 года FDA приняло его и пообещало дать ответ к августу 2018 года. [ 21 ]
См. также
[ редактировать ]- Миглустат , препарат для лечения болезни Гоше, со схожей структурой.
- 1-дезоксиноджиримицин , стереоизомер мигаластата.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Галафолд (Amicus Therapeutics Pty Ltd)» . tga.gov.au. Проверено 29 марта 2023 г.
- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2017» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 9 апреля 2023 г.
- ^ «Лекарственные средства, отпускаемые по рецепту, и биологические препараты: годовой обзор TGA за 2017 год» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 31 марта 2024 г.
- ^ «Генетические нарушения» . Здоровье Канады . 9 мая 2018 года . Проверено 13 апреля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Назначения и одобрения орфанных препаратов Мигаластат» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ «ЕС/3/06/368» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «Amicus Therapeutics объявляет об одобрении Европейской комиссией галафолда (мигаластата) для лечения пациентов с болезнью Фабри в Европейском Союзе» . GlobeNewswire. 31 мая 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж «Краткий обзор характеристик продукта Galafold» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Июнь 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 22 апреля 2018 г. Проверено 9 июня 2016 г.
- ^ «Галафолд ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ Новые разрешения на лекарственную терапию, 2018 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). Январь 2019 года . Проверено 16 сентября 2020 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Санчес-Фернандес EM, Гарсиа Фернандес JM, Mellet CO (апрель 2016 г.). «Фармакологические шапероны на основе гликомиметиков при лизосомальных нарушениях накопления: уроки Гоше, GM1-ганглиозидоза и болезни Фабри» (PDF) . Химические коммуникации . 52 (32): 5497–515. дои : 10.1039/C6CC01564F . ПМИД 27043200 .
- ^ Бенджамин Э.Р., Фланаган Дж.Дж., Шиллинг А., Чанг Х.Х., Агарвал Л., Кац Э. и др. (июнь 2009 г.). «Фармакологический шаперон 1-дезоксигалактоноджиримицин повышает уровень альфа-галактозидазы А в клеточных линиях пациента Фабри». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 32 (3): 424–40. дои : 10.1007/s10545-009-1077-0 . ПМИД 19387866 . S2CID 12629461 .
- ^ Варнок Д.Г., Бише Д.Г., Холида М., Гокер-Алпан О., Николлс К., Томас М. и др. (2015). «Поральный прием Мигаластата HCl приводит к более высокому системному воздействию и повышению уровня активной α-галактозидазы А в тканях у пациентов с болезнью Фабри при одновременном применении с инфузионной агалсидазой» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0134341. Бибкод : 2015PLoSO..1034341W . дои : 10.1371/journal.pone.0134341 . ПМЦ 4529213 . ПМИД 26252393 .
- ^ «Отчет об оценке EMA/272226/2016» (PDF) . ЭМА. 1 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала (PDF) 18 марта 2018 г. . Проверено 22 апреля 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б Асано, Н. (2007). «Природные иминосахара и родственные алкалоиды: структура, активность и применение». В Компайне, П; Мартин, Орегон (ред.). Имносахара: от синтеза к терапевтическому применению . Уайли и сыновья. п. 17. ISBN 978-0-470-03391-3 .
- ^ Мияке Ю, Эбата М (1988). «Структура ингибитора β-галактозидазы галактостатина и его производных» . Сельскохозяйственная биол. хим . 52 (3): 661–666. дои : 10.1271/bbb1961.52.661 .
- ^ «Галафолд» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 апреля 2016 г. Архивировано из оригинала 22 апреля 2018 г. Проверено 2 июня 2016 г.
- ^ «Общественное резюме мнения по поводу признания сиротой» . Европейское агентство лекарственных средств. 29 апреля 2014 г. Архивировано из оригинала 22 апреля 2018 г. . Проверено 3 июня 2016 г.
- ^ «Amicus Therapeutics планирует подать соглашение о неразглашении на Мигаластат для лечения болезни Фабри после положительного результата встречи с FDA перед соглашением о неразглашении» . Наркотики.com . 15 сентября 2015 г.
- ^ Адамс Б. (29 ноября 2016 г.). «FDA отклоняет быстрое прочтение препарата Amicus Fabry, новые данные не ожидаются до 2019 года» . Жестокая биотехнология .
- ^ Кэрролл Дж. (12 февраля 2018 г.). «После отклонения FDA теперь расстилает короткую красную дорожку для мигаластата Amicus» . Конечные точки .
