Ингибитор апоптоза
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( сентябрь 2014 г. ) |
Ингибиторы апоптоза представляют собой группу белков, которые в основном действуют на внутренний путь и блокируют запрограммированную гибель клеток, что часто может привести к раку или другим последствиям для клетки в случае мутации или неправильной регуляции. Многие из этих ингибиторов блокируют каспазы — семейство цистеиновых протеаз , которые играют важную роль в апоптозе. [ 1 ] Некоторые из этих ингибиторов включают семейство Bcl-2 , вирусный ингибитор crmA и IAP.
Апоптоз , или запрограммированная гибель клеток, представляет собой строго регулируемый процесс, используемый многими многоклеточными организмами. Как и любой регулируемый процесс, апоптоз подвергается либо активации, либо ингибированию под действием различных химических факторов. Апоптоз может быть запущен двумя основными путями; внешние и внутренние пути. Внешний путь в основном включает внеклеточные сигналы, запускающие внутриклеточные механизмы апоптоза путем связывания с рецепторами клеточной мембраны и отправки сигналов извне клетки. Внутренние пути включают внутреннюю передачу сигналов клеток, главным образом, через митохондрии . [ 2 ]
Семейство БЦЛ-2
[ редактировать ]
Семейство белков Bcl-2 может либо ингибировать, либо стимулировать апоптоз, и его члены характеризуются гомологичными Bcl-2 доменами BH1, BH2, BH3 и BH4. Комбинации доменов в белках определяют его роль в процессе апоптоза. Члены семейства, ингибирующие апоптоз, включают сам Bcl-2, Bcl-XL и Bcl-w, которые обладают всеми четырьмя доменами. [ 3 ] Bcl-2 является наиболее известным из антиапоптотических членов и классифицируется как онкоген . Исследования показали, что онкоген Bcl-2 может ингибировать апоптоз двумя способами; либо путем прямого контроля активации каспаз, либо путем разрушения каналов, которые позволяют проапоптотическим факторам покидать митохондрии.
Активность в клетке
[ редактировать ]Что касается активации каспаз, существует ген ced-9 у C. elegans , который защищает от гибели клеток и является частью семейства Bcl-2. ced-9 кодирует белок, структурно похожий на Bcl-2, который связывается с другим белком ced-4 , гомологом APAF -1 у человека, и не позволяет ему активировать каспазу ced-3 , необходимую для уничтожения клетки. . [ 4 ] У людей APAF-1 фактически не взаимодействует с Bcl-2; скорее он активируется цитохромом с , высвобождение которого из митохондрий регулируется Bcl-2. BAX и BAK являются мультидоменными проапоптоическими членами семейства Bcl-2, которые лежат в цитозоле и митохондриях соответственно. После активации нескольких стимулов, приводящих к гибели клеток, BAX также перемещается в митохондрии, где выполняет там свои функции. Было обнаружено, что Bcl-2 и Bcl-xl изолируют молекулы домена BH3 в митохондриях, что предотвращает активацию BAX и BAK. [ 5 ]
crmA
[ редактировать ]| Модификатор цитокинового ответа А | |||
|---|---|---|---|
 Структура crmA с видимым доменом | |||
| Идентификаторы | |||
| Организм | |||
| Символ | CrmA | ||
| Альт. символы | Ингибитор сериновых протеиназ 2 | ||
| Входить | 1486086 | ||
| RefSeq (защита) | НП_619988.1 | ||
| ЮниПрот | P07385 | ||
| Другие данные | |||
| хромосома | геномный: 0,19 - 0,19 Мб | ||
| |||
crmA, или модификатор цитокинового ответа А, представляет собой коровьей оспы серпин , который ингибирует каспазы 1, 6 и 8, образуя комплексы с этими каспазами, что делает их неспособными выполнять свои апоптотические функции. Коровья оспа — это вирус ортопокса , который увеличивает шансы на выживание и заражение за счет ингибирования специфических каспаз и предотвращения воспалительных реакций и апоптоза. [ 6 ]
- Ингибируя каспазу 1, также известную как фермент, конвертирующий интерлейкин 1β (ICE), crmA предотвращает образование цитокинов интерлейкина 1β, предотвращая воспалительную реакцию. Хотя свободно плавающий crmA относительно нестабилен, он становится невероятно стабильным после связывания с каспазой 1, образуя необратимый стабильный комплекс. [ 7 ]
- Каспаза 8 инициирует апоптоз, активируя каспазы-«палачи» под номерами 3, 6 и 7. Ингибируя каспазу 8, crmA предотвращает активацию других каспаз. Ингибирование каспазы 8 также предотвращает сигналы гибели клеток путем лигирования TNF члена суперсемейства , известного как рецепторы смерти , которые сигнализируют об апоптозе через каспазу 8. [ 7 ]
Серпины обычно ингибируют сериновые протеазы с помощью механизма ингибирования суицидного субстрата, при котором серпин претерпевает резкое изменение структуры с образованием промежуточного ацильного фермента. Реактивная центральная петля протеазы связана с центральной бета-петлей серпина, удерживая протеазу в состоянии, в котором она больше не может выполнять свои каталитические функции. Исследования показали, что crmA использует метод, аналогичный ингибированию серпинами сериновых протеаз, для ингибирования каспаз цистеиновых протеаз. [ 6 ]
IAP
[ редактировать ]Ингибиторы белков апоптоза (IAP) представляют собой семейство функционально и структурно родственных белков, которые служат эндогенными ингибиторами запрограммированной гибели клеток ( апоптоза ). Общей чертой всех IAP является наличие BIR (повтор IAP бакуловируса, домен ~70 аминокислот) в одной-трех копиях. Семейство IAP человека состоит из 8 членов, гомологи IAP идентифицированы у многих организмов.
Первыми идентифицированными членами IAP были IAP бакуловируса , Cp-IAP и Op-IAP, которые связываются с каспазами и ингибируют их как механизм, который способствует его эффективному инфицированию и циклу репликации в хозяине. Позже были обнаружены еще пять человеческих IAP, в том числе XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Ливин и Сурвивин .
Наиболее изученным IAP является XIAP , который связывает каспазу-9 , каспазу-3 и каспазу-7 , тем самым ингибируя их активацию и предотвращая апоптоз . Также было показано, что cIAP1 и cIAP2 связывают каспазы, хотя то, как IAP ингибируют апоптоз механически на молекулярном уровне, до конца не понятно.
Активность XIAP блокируется связыванием с белками DIABLO (Smac) и HTRA2 (Omi), высвобождаемыми из митохондрий после проапоптотических стимулов. [ 8 ]
С середины 2000-х годов был достигнут значительный прогресс в разработке низкомолекулярных имитаторов эндогенного IAP-лиганда Smac. Один недавний пример, опубликованный в 2013 году, описывает синтез и тестирование пептидомиметиков, структура которых основана на мотиве связывания тетрапептида IAP AVPI, присутствующем на N-конце зрелого Smac. Эти пептидомиметические соединения были особенно отмечены своим исключительно высоким уровнем связывания с Ливином, одним из важных членов семейства IAP, которому еще предстоит привлечь много внимания с точки зрения открытия лекарств. [ 9 ]
LCL161 — это препарат, который способствует гибели раковых клеток путем противодействия IAP. Клинические испытания продолжаются, но получили неоднозначную реакцию. Клиническое исследование I фазы показало, что LCL161 хорошо переносится при лечении пациентов с распространенными солидными опухолями, хотя у них наблюдалась рвота , тошнота , усталость и потеря аппетита . [ 10 ] Другое исследование показало, что LCL161 снижает выживаемость и способствует эндотоксическому шоку , вызванной MYC при использовании при лимфоме . [ 11 ] Другие клинические испытания все еще продолжаются, чтобы определить эффективность препарата. [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Джейкобсон, Майкл; Маккарти, Никола (2002). Апоптоз . Оксфорд, Оксана: Издательство Оксфордского университета. стр. 93–101. ISBN 0199638497 .
- ^ Шверк С., Шульце-Остхофф К. (июль 2005 г.). «Регуляция апоптоза путем альтернативного сплайсинга пре-мРНК» . Молекулярная клетка . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.026 . ПМИД 15989960 .
- ^ Майер Б., Обербауэр Р. (2003). «Митохондриальная регуляция апоптоза». Новости физиологических наук . 18 (3): 89–94. дои : 10.1152/nips.01433.2002 . ПМИД 12750442 .
- ^ Конрад Б., Хорвиц HR (1998). «Белок EGL-1 C. elegans необходим для запрограммированной гибели клеток и взаимодействует с Bcl-2-подобным белком CED-9» . Клетка . 93 (4): 519–29. дои : 10.1016/S0092-8674(00)81182-4 . ПМИД 9604928 .
- ^ Ченг Э.Х., Вэй М.К., Вейлер С., Флавелл Р.А., Мак Т.В., Линдстен Т., Корсмейер С.Дж. (2001). «BCL-2, BCL-X (L) секвестрируют молекулы, содержащие только домен BH3, предотвращая BAX- и BAK-опосредованный митохондриальный апоптоз» . Молекулярная клетка . 8 (3): 705–11. дои : 10.1016/S1097-2765(01)00320-3 . ПМИД 11583631 .
- ^ Jump up to: а б Добо Дж., Суонсон Р., Салвесен Г.С., Олсон С.Т., Геттинс П.Г. (декабрь 2006 г.). «Модификатор цитокинового ответа: ингибирование инициаторных каспаз приводит к образованию ковалентного комплекса и диссоциации тетрамера каспазы» . Журнал биологической химии . 281 (50): 38781–90. дои : 10.1074/jbc.M605151200 . ПМИД 17052983 .
- ^ Jump up to: а б Каллус Б.А., Во Д.Л. (январь 2007 г.). «Ингибиторы каспаз: вирусные, клеточные и химические» . Смерть клеток и дифференцировка . 14 (1): 73–8. дои : 10.1038/sj.cdd.4402034 . ПМИД 16946729 .
- ^ Такахаши Р., Деверо К., Тамм И., Уэлш К., Асса-Мунт Н., Салвесен Г.С., Рид Дж.К. (1998). «Один BIR-домен XIAP, достаточный для ингибирования каспаз» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7787–90. дои : 10.1074/jbc.273.14.7787 . ПМИД 9525868 .
- ^ Вамос М., Уэлш К., Финлей Д., Ли П.С., Мейс П.Д., Снипас С.Дж., Гонсалес М.Л., Ганджи С.Р., Ардеки Р.Дж., Ридл С.Дж., Салвесен Г.С., Вуори К., Рид Дж.К., Косфорд Н.Д. (апрель 2013 г.). «Целесообразное синтезирование высокоэффективных антагонистов белков-ингибиторов апоптоза (IAP) с уникальной селективностью в отношении ML-IAP» . АКС Химическая биология . 8 (4): 725–32. дои : 10.1021/cb3005512 . ПМЦ 3953502 . ПМИД 23323685 .
- ^ Инфанте-младший, Дис Э.К., Ольшански А.Дж., Дуриа С.В., Сен С., Кэмерон С., Коэн Р.Б. (октябрь 2014 г.). «Исследование фазы I с увеличением дозы LCL161, перорального ингибитора белков апоптоза, у пациентов с распространенными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 32 (28): 3103–10. дои : 10.1200/JCO.2013.52.3993 . ПМИД 25113756 .
- ^ Вест AC, Мартин Б.П., Эндрюс Д.А., Хогг С.Дж., Бенерджи А., Григориадис Г., Джонстон Р.В., Шортт Дж. (2016). «Миметик SMAC, LCL-161, снижает выживаемость при агрессивной лимфоме, вызванной MYC, одновременно повышая восприимчивость к эндотоксическому шоку» . Онкогенез . 5 (4): е216. дои : 10.1038/oncsis.2016.26 . ПМЦ 4848837 . ПМИД 27043662 .
- ^ «Клинические испытания с использованием Smac Mimetic LCL161» . Национальный институт рака . Проверено 20 апреля 2018 г.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Онлайн-база данных MEROPS . по пептидазам и их ингибиторам: I32.002 [ постоянная мертвая ссылка ]
- Ингибитор+апоптоза+белков в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)