Аутовоспалительные заболевания

Аутовоспалительные заболевания (СПИД) представляют собой группу редких заболеваний, вызванных дисфункцией врожденной иммунной системы . Эти реакции характеризуются периодическим или хроническим системным воспалением , обычно без участия адаптивного иммунитета.

Аутовоспалительные заболевания представляют собой отдельный класс аутоиммунных заболеваний ; однако оба они характеризуются сбоем иммунной системы, который может вызывать схожие симптомы, такие как сыпь , отек или усталость . Однако основные источники заболеваний различны. Ключевое различие между этими двумя классами заболеваний заключается в том, что СПИД вызывает сбой врожденной иммунной системы, аутоиммунные заболевания вызывают сбой в работе адаптивной иммунной системы. ^[1]

Границы между аутовоспалением (гиперактивностью врожденного иммунитета), аутоиммунитетом (чрезмерной активностью адаптивного иммунитета) и иммунодефицитом (снижением активности врожденного или адаптивного иммунитета) часто размыты. Клинические фенотипы, связанные с этими процессами, обусловлены наиболее пораженным типом клеток. конкретной мутацией или сигналом. Чрезмерная активация нейтрофилов , моноцитов / макрофагов и дендритных клеток приводит к аутовоспалительным симптомам, тогда как дисфункция Т-клеток и В-клеток приводит к аутоиммунитету. Неспособность врожденных и/или адаптивных иммунных клеток правильно активировать, распознавать , а чистые инфекционные агенты вызывают иммунодефицит и уязвимость к инфекции. ^[2]

Классификация

Клиническая классификация

Эпизодические и мультисистемные СПИД ( NLRP12 -ассоциированные заболевания, дефицит мевалонаткиназы , PFAPA (синдром периодической лихорадки, афтозный стоматит, фарингит и шейный аденит) или TRAPS (синдром периодической лихорадки, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TNF)))
Эпизодический, поражающий суставы ( Подагра )
Эпизодический, поражающий кости ( Хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (ХРМО))
Персистирующий и мультисистемный ( синдром Шницлера , болезнь Крона или DIRA )
Стойкие, поражающие кожу ( дефицит антагонистов рецепторов интерлейкина-36 (DITRA), синдром Свита или нейтрофильный панникулит ). ^[3]

Молекулярный механизм происхождения

Активация воспалительного процесса (дефицит мевалонаткиназы или синдром Макла-Уэллса )
Активация NFκB (заболевание, связанное с NLRP12, болезнь Крона или синдром Блау )
Нарушение регуляции пути IL-1β ( PFAPA , синдром Шницлера , DIRA или DITRA)
Нарушение эффективности цитотоксических Т-лимфоцитов с компенсаторной активацией макрофагов (Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ))
Инактивация передачи сигналов IL-10 ( энтероколит с ранним началом )
Множественные ( TRAPS ) и неохарактеризованные (CRMO или болезнь Бехчета ) ^[3]

Упрощенная классификация по преобладающему цитокину или пути.

IL-1 опосредованный
IFN -опосредованный
Опосредовано повышенной активацией NF-κB ^[2]

Механизмы происхождения

Большинство белков, которые, как известно, участвуют в наследственном СПИДе, участвуют в регуляции интерлейкина-1β (IL-1β). Их мутации вызывают повышенную и/или пролонгированную секрецию IL-1β, провоспалительного и пирогенного цитокина. ^[4]

Пациенты со СПИДом часто страдают от неинфекционной лихорадки и системного и/или специфического воспаления органов. Чрезмерная секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов приводит к повреждению органов и может быть опасной для жизни. чрезмерная передача сигналов IL-1, конститутивная активация NF-κB и хроническая передача сигналов IFN I. Для таких пациентов специфичны Некоторые СПИД, по-видимому, не имеют каких-либо специфических ключевых провоспалительных медиаторов и вызваны накоплением метаболитов или вызваны внутриклеточным стрессом или гибелью клеток. ^[2]

Потеря негативных регуляторов

Потеря негативных регуляторов приводит к неспособности ослабить провоспалительные цитокиновые реакции, вызывая аутовоспаление.

антагонисты рецептора IL-1 ( IL-1Ra ) или рецептора IL-36 ( IL-36Ra К числу таких негативных регуляторов можно отнести ). Мутации с потерей функции IL-1Ra могут привести к развитию фатального синдрома системного воспалительного ответа. Другим примером является неспособность противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10 , передавать сигнал через свой рецептор. Это, опять же, может привести к системному воспалению и тяжелому воспалительному заболеванию кишечника (ВЗК). Это показывает, что даже нарушение регуляции отдельных цитокинов может вызывать аутовоспалительные заболевания. Некоторые мутации могут изменить способность цитотоксических клеток вызывать гибель клеток, не прекращая активацию макрофагов и дендритных клеток и вызывая синдром активации макрофагов. ^[2]

Аутовоспалительные заболевания, опосредованные воспалительными процессами

Как указано выше, СПИД вызван аномальной активацией врожденного иммунитета и, в случае воспалительных нарушений, обусловлен активацией комплекса воспалительных заболеваний , зародыш которого формируется сенсорами врожденного иммунитета, такими как NLRP1 ( рецепторы, подобные нуклеотид-связывающему домену олигомеризации (NOD) ). , пирин или NLRC4 ( NOD-подобных рецепторов домен CARD семейства (NLR), содержащий 4) .

Инфламмасомы представляют собой цитоплазматические белковые комплексы, которые могут генерировать активные секретируемые IL-1β и IL-18 из клетки. Сенсоры врожденного иммунитета помогают активировать каспазу 1 из прокаспазы 1. При активации каспаза 1 расщепляет предшественники провоспалительных цитокинов про-IL-1β и про-IL-18 до их активных форм.

НЛРП1

Были сообщения о пациентах с активирующими мутациями в NLRP1 , на которые аргинин влияет . В некоторых случаях происходит гетерозиготная замена Pro1214Arg de novo , тогда как в других имеется гомозиготная замена аргинина на триптофан в положении 726 (R726W). Было показано, что положение мутации имеет значение. Pro1214Arg расположен в домене FIIND (из функции для поиска домена ), что важно для активации NLRP1. R726W расположен в линкерной области между доменами NOD и LRR (из богатых лейцином ).

У всех пациентов с такими мутациями наблюдались дискератоз , артрит , рецидивирующие эпизоды лихорадки, рецидивирующие повышенные уровни СРБ (из С-реактивного белка ) и дефицит витамина А. ^[5]

К числу СПИД, вызванных мутацией NLRP1, относятся множественная самоизлечивающаяся ладонно-подошвенная карцинома (MSPC) и хронический семейный лихеноидный кератоз (FKLC). ^[6]

Я пытаюсь

Наследственное заболевание, вызванное мутацией пирина , называемое PAAND ( пирин-ассоциированное аутовоспаление с нейтрофильным дерматозом ), характеризуется нейтрофильным дерматозом , рецидивирующей лихорадкой, увеличением реактивов острой фазы, артралгией или миалгией .

У пациентов с PAAND наблюдается замена серина на аргинин в положении 242 пирина. Эта потеря серина в положении 242 приводит к неспособности 14-3-3 связываться с этой областью и ингибировать пирин, что приводит к спонтанному образованию воспаления с помощью пирина, увеличению рекрутирования прокаспазы-1 через ASC (из апоптоза адапторной молекулы). связанный с ним пятновыводящий белок, содержащий CARD ), повышенную секрецию IL-1β и пироптоз .

Молекула 14-3-3 может связывать и ингибировать активность пиринового воспаления благодаря активности RhoA. RhoA регулирует пирин посредством активации серин-треониновых киназ , которые фосфорилируют серин пирина по S208 и S242 и позволяют сигнальной молекуле 14-3-3 связывать пирин. Уже упомянутая замена серина на аргинин в положении 242 пирина вызывает потерю активности RhoA и, таким образом, активацию пириновой воспалительной сомы.

Одним из наиболее известных пириновых заболеваний является дефицит мевалонаткиназы , фермента, участвующего в биосинтезе холестерина. Эта потеря/отсутствие фермента приводит к мевалоновой ацидурии (MVA) и синдрому гипериммуноглобулинемии D (HIDS). ^[5]

Релопатии (NFkBopathies)

Доказано, что NF-κB ( ядерный фактор κB ) гиперактивируется в клетках слизистой оболочки кишечника пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника , в том числе с болезнью Крона (БК), которая является хорошо известным СПИДом. ^[7] Конститутивная активация NF-κB не только при БК обусловлена, в частности, дефицитом аланина (А20). ^[8]

Путь NFκB жестко регулируется посредством множества посттрансляционных механизмов, включая убиквитинирование . Мутации в этих регуляторных путях часто вызывают заболевания, связанные с нарушениями работы NF-κB. Мутации потери функции в HOIL-1L и HOIP, которые являются субъединицами комплекса сборки линейной цепи убиквитина (LUBAC), приводят к фенотипам, характеризующимся иммунодефицитом, мультиорганным аутовоспалением и повышенной передачей сигналов NF-κB. Кроме того, гипоморфные мутации в ферменте деубиквитиназе OTULIN (из деубиквитиназы OTU с линейной специфичностью сцепления ) приводят к усилению передачи сигналов NF-κB, вызывая аутовоспалительный синдром. Аналогичным образом, у пациентов с высокопенетрантными гетерозиготными мутациями в гене, кодирующем А20, наблюдается чрезмерное убиквитинирование и повышенная активность NFκB. У таких пациентов наблюдаются характеристики Бехчета или фенотип, подобный аутоиммунному лимфопролиферативному синдрому (АЛПС). ^[9]

Интерферонпатии

Помимо антивирусного и противоопухолевого действия, интерфероны (ИФН) также обладают широкими иммуномодулирующими функциями, включая усиление антигенпрезентационной функции дендритных клеток , стимулирование ответа Т-лимфоцитов и В-лимфоцитами выработку антител , а также сдерживание выработки провоспалительных цитокинов. Производство и передача сигналов интерферонов жестко регулируются, а нарушение регуляции связано с воспалительными заболеваниями, такими как системная красная волчанка и растущим числом состояний, которые клинически проявляются как аутовоспалительные заболевания. Очень часто это мутация, которая каким-то образом влияет на экспрессию/функцию интерферонов. В случае синдрома Айкарди-Гутьера 7 (AGS7) мутация усиления функции сенсорной молекулы в РНК-чувствительном пути приводит как к спонтанной, так и к усилению лиганд-индуцированной транскрипции IFN-β. ^[2]

Нарушение регуляции протеасом

Некоторые СПИД, такие как хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышенной температурой (CANDLE) , по-видимому, связаны с дисфункцией протеасомы. Этот синдром вызван мутацией гена, кодирующего субъединицу β-8 протеасомы ( ген PSMB8 ). Из-за этой мутации возникает проблема с протеолизом белков и их представлением клеткам врожденного иммунитета. Это приводит к накоплению интермедиатов в клетке и накоплению белков в тканях. Это приводит к повышенному клеточному стрессу, активации Янус-киназы и выработке интерферонов. ^[10]

Стойкая активация макрофагов

Системная активация макрофагов характеризуется накоплением активированных макрофагов, секретирующих большое количество медиаторов воспаления, таких как цитокины , хемокины , DAMP и др. Они могут стать гемофагоцитами. Когда-то считавшиеся диагностическими признаками синдрома активации макрофагов (MAS) и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH), они могут быть в изобилии в органах ретикулоэндотелиальной системы во время системного воспаления. Эти воспалительные цитокины не могут быть удалены, а медиаторы воспаления вызывают лихорадку , цитопению , коагулопатию и воспаление центральной нервной системы, которые могут прогрессировать до сепсисоподобной патофизиологии, шока и смерти. Прогрессирование активации макрофагов в контексте ревматических заболеваний исторически называется MAS, а в контексте семейных моногенных дефектов, приводящих к нарушению NK ( естественных клеток-киллеров ) или CD8+ Т-клеток цитотоксичности , это называется HLH. Системная активация макрофагов также связана с хроническим перепроизводством IL-18 , который также может ухудшать цитотоксичность. Хроническое воздействие IL-18 может вызвать ухудшение цитотоксичности или гибель NK-клеток, тем самым способствуя активации макрофагов путем запуска воспалительной реакции лимфоцитов или отключения/истощения NK-клеток. Возникающая в результате IL-18-индуцированная дисфункция NK-клеток представляет собой дефект, общий для MAS и HLH, связанного с цитотоксичностью. Эта активация макрофагов может быть вызвана повышенной активностью внутриклеточного сенсора NLRC4 и последующей конститутивной активацией воспалительной сомы NLRC4. Активация макрофагов может быть обусловлена утратой негативного регуляторного эффекта цитотоксичности. ^[2]

Ссылки

^ Зен М., Гатто М., Доменегетти М., Пальма Л., Борелла Э., Яккарино Л. и др. (октябрь 2013 г.). «Клинические рекомендации и определения аутовоспалительных заболеваний: контрасты и сравнения с аутоиммунитетом - комплексный обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 45 (2): 227–35. дои : 10.1007/s12016-013-8355-1 . ПМИД 23322404 . S2CID 23061331 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж де Хесус А.А., Канна С.В., Лю Ю., Гольдбах-Мански Р. (21 марта 2015 г.). «Молекулярные механизмы генетически обусловленных аутовоспалительных заболеваний: нарушения усиленной сигнализации опасности» . Ежегодный обзор иммунологии . 33 (1): 823–74. doi : 10.1146/annurev-immunol-032414-112227 . ПМК 4563985 . ПМИД 25706096 .
^ Jump up to: ^а ^б Грато Г., Хентген В., Стоянович К.С., Джеру И., Амселем С., Стейхен О. (октябрь 2013 г.). «Как следует подходить к классификации аутовоспалительных заболеваний?». Обзоры природы. Ревматология . 9 (10): 624–9. дои : 10.1038/nrreum.2013.101 . ПМИД 23838615 . S2CID 20453583 .
^ Туиту I, Коне-Паут I (октябрь 2008 г.). «Аутовоспалительные заболевания». Лучшие практики и исследования. Клиническая ревматология . 22 (5): 811–29. дои : 10.1016/j.berh.2008.08.009 . ПМИД 19028365 .
^ Jump up to: ^а ^б Харапас Ч.Р., Штайнер А., Дэвидсон С., Мастерс С.Л. (май 2018 г.). «Обновленная информация об аутовоспалительных заболеваниях: воспалительные заболевания». Текущие отчеты по ревматологии . 20 (7): 40. дои : 10.1007/s11926-018-0750-4 . ПМИД 29846819 . S2CID 44072481 .
^ Чжун Ф.Л., Мамай О., Сборги Л., Буссофара Л., Хопкинс Р., Робинсон К. и др. (сентябрь 2016 г.). «Мутации зародышевой линии NLRP1 вызывают синдромы воспаления кожи и предрасположенности к раку посредством активации воспалительных сом» . Клетка . 167 (1): 187–202.e17. дои : 10.1016/j.cell.2016.09.001 . ПМИД 27662089 .
^ Гуиди Л., Костанцо М., Чиарниелло М., Де Витис И., Пиоли С., Гатта Л. и др. (январь 2005 г.). «Повышение уровня ингибиторов NF-kappaB (IkappaBalpha и IkappaBgamma) в слизистой оболочке кишечника пациентов с болезнью Крона во время лечения инфликсимабом» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 18 (1): 155–64. дои : 10.1177/039463200501800116 . ПМИД 15698520 . S2CID 78988488 .
^ Аксентьевич И, Чжоу Ц (19 апреля 2017 г.). «Путь NF-κB при аутовоспалительных заболеваниях: нарушение регуляции модификаций белка убиквитином определяет новую категорию аутовоспалительных заболеваний» . Границы в иммунологии . 8 : 399. дои : 10.3389/fimmu.2017.00399 . ПМЦ 5395695 . ПМИД 28469620 .
^ Штайнер А., Харапас Ч.Р., Мастерс С.Л., Дэвидсон С. (май 2018 г.). «Обновленная информация об аутовоспалительных заболеваниях: релопатии». Текущие отчеты по ревматологии . 20 (7): 39. дои : 10.1007/s11926-018-0749-x . ПМИД 29846841 . S2CID 44072118 .
^ Брем А., Крюгер Э. (июль 2015 г.). «Дисфункция клиренса белка протеасомой: влияние на аутовоспалительные заболевания». Семинары по иммунопатологии . 37 (4): 323–33. дои : 10.1007/s00281-015-0486-4 . ПМИД 25963519 . S2CID 12475926 .

[1] Зен М., Гатто М., Доменегетти М., Пальма Л., Борелла Э., Яккарино Л. и др. (октябрь 2013 г.). «Клинические рекомендации и определения аутовоспалительных заболеваний: контрасты и сравнения с аутоиммунитетом - комплексный обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии . 45 (2): 227–35. дои : 10.1007/s12016-013-8355-1 . ПМИД 23322404 . S2CID 23061331 .

[de_Jesus_2015-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж де Хесус А.А., Канна С.В., Лю Ю., Гольдбах-Мански Р. (21 марта 2015 г.). «Молекулярные механизмы генетически обусловленных аутовоспалительных заболеваний: нарушения усиленной сигнализации опасности» . Ежегодный обзор иммунологии . 33 (1): 823–74. doi : 10.1146/annurev-immunol-032414-112227 . ПМК 4563985 . ПМИД 25706096 .

[Grateau_2013-3] Jump up to: ^а ^б Грато Г., Хентген В., Стоянович К.С., Джеру И., Амселем С., Стейхен О. (октябрь 2013 г.). «Как следует подходить к классификации аутовоспалительных заболеваний?». Обзоры природы. Ревматология . 9 (10): 624–9. дои : 10.1038/nrreum.2013.101 . ПМИД 23838615 . S2CID 20453583 .

[4] Туиту I, Коне-Паут I (октябрь 2008 г.). «Аутовоспалительные заболевания». Лучшие практики и исследования. Клиническая ревматология . 22 (5): 811–29. дои : 10.1016/j.berh.2008.08.009 . ПМИД 19028365 .

[Harapas_2018-5] Jump up to: ^а ^б Харапас Ч.Р., Штайнер А., Дэвидсон С., Мастерс С.Л. (май 2018 г.). «Обновленная информация об аутовоспалительных заболеваниях: воспалительные заболевания». Текущие отчеты по ревматологии . 20 (7): 40. дои : 10.1007/s11926-018-0750-4 . ПМИД 29846819 . S2CID 44072481 .

[6] Чжун Ф.Л., Мамай О., Сборги Л., Буссофара Л., Хопкинс Р., Робинсон К. и др. (сентябрь 2016 г.). «Мутации зародышевой линии NLRP1 вызывают синдромы воспаления кожи и предрасположенности к раку посредством активации воспалительных сом» . Клетка . 167 (1): 187–202.e17. дои : 10.1016/j.cell.2016.09.001 . ПМИД 27662089 .

[7] Гуиди Л., Костанцо М., Чиарниелло М., Де Витис И., Пиоли С., Гатта Л. и др. (январь 2005 г.). «Повышение уровня ингибиторов NF-kappaB (IkappaBalpha и IkappaBgamma) в слизистой оболочке кишечника пациентов с болезнью Крона во время лечения инфликсимабом» . Международный журнал иммунопатологии и фармакологии . 18 (1): 155–64. дои : 10.1177/039463200501800116 . ПМИД 15698520 . S2CID 78988488 .

[8] Аксентьевич И, Чжоу Ц (19 апреля 2017 г.). «Путь NF-κB при аутовоспалительных заболеваниях: нарушение регуляции модификаций белка убиквитином определяет новую категорию аутовоспалительных заболеваний» . Границы в иммунологии . 8 : 399. дои : 10.3389/fimmu.2017.00399 . ПМЦ 5395695 . ПМИД 28469620 .

[9] Штайнер А., Харапас Ч.Р., Мастерс С.Л., Дэвидсон С. (май 2018 г.). «Обновленная информация об аутовоспалительных заболеваниях: релопатии». Текущие отчеты по ревматологии . 20 (7): 39. дои : 10.1007/s11926-018-0749-x . ПМИД 29846841 . S2CID 44072118 .

[10] Брем А., Крюгер Э. (июль 2015 г.). «Дисфункция клиренса белка протеасомой: влияние на аутовоспалительные заболевания». Семинары по иммунопатологии . 37 (4): 323–33. дои : 10.1007/s00281-015-0486-4 . ПМИД 25963519 . S2CID 12475926 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]