Дефицит мевалоната киназы

Дефицит мевалоната киназы
Дефицит мевалоната киназы
Другие имена	Мевалоновая ациурия и синдром гипермуноглобулина D (HIDS)
	Пациент с дефицитом мевалонат -киназы в возрасте 21 месяца, демонстрируя характерные черепно -лицевые особенности
Специальность	Гематология , неврология , иммунология , медицинская генетика , эндокринология

Дефицит мевалонаткиназы ( MKD ) является аутосомно -рецессивным ^{[ 2 ]} Метаболическое расстройство которое нарушает биосинтез холестерина , и изопреноидов . ^{[ 3 ]} Это редкое генетическое заболевание, но в северной европейской регионах наблюдается высокая частота.

Мевалонаткиназа (MVK)-это фермент, участвующий в изопреноидах биосинтеза, и необходим для преобразования мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg ²⁺
Полем Внизу этого фермента мевалонат-5-фосфат превращается в нестерол ( геранилгеранил , фарнезил ) или стерол изопреноиды ( холестерин ). MKD обусловлена патогенными вариантами в гене, которые кодируют мевалонат киназу, что приводит к снижению или дефицитной активности этого фермента. Из -за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, причем высокие уровни, обнаруженные в моче. Тяжесть MKD зависит от уровня этого дефицита с помощью синдрома гипериммуноглобулинемии D (сначала описанный как HIDS в 1984 году) менее тяжелой, но более распространенной, а мевалоновая ацицирия (MVA); более тяжелая, но более редкая форма.

Генетика

Дефицит мевалоната киназы наследуется аутосомно -рецессивным образом, что означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. ^{[ 2 ]} потери функции Это пример мутации . Ген, который кодирует мевалонат -киназу, состоит из 10 экзонов в Locus 12Q14 . ^{[ 4 ]} Около 63 вариаций патологической последовательности в гене были охарактеризованы. ^{[ Цитация необходима ]} Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P/N и P167L, присутствующие у 70% пострадавших людей. ^{[ 4 ]}

Биохимия

Существует повышенная секреция лихорадки, способствующей цитокинам интерлейкина 1 бета (IL-1β) в MKD, скорее всего, опосредованной дефектным преналированием белка . Преннилирование относится к добавлению гидрофобных изопреноидов к белкам, таким как фарнезиловопирофосфат (FPP) или геранилгеранил пирофосфат (GGPP). Когда изопреноиды, подобные этим, связаны с целевым белком, это влияет на клеточное местоположение и функцию белка. В человеческой моноцитарной модели MKD было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к перепроизводству IL-1β и дефектному пренилированию RhoA . Это вызывает повышенный уровень RAC1 и PKB , который, в свою очередь, влияет на GTPases и B7-гликопротеины . Ранее было обнаружено, что путь Rac1 /PI3K /PKB был связан с патогенезом MKD. Инактивация RHOA действует индуктором транскрипции мРНК IL-1β, независимой от активности NLRP3- или каспазы-1. существует образование дефектных митохондрий Из -за дефектного RHOA в клетке (удлиненные и нестабильные). Обычно дефектные митохондрии очищаются в клетке механизмом аутофагия . Но в MKD очищен дефектный митохондрии из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3 , который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Он также может быть активирован реактивными формами кислорода (АФК). ^{[ 5 ]} Известно, что моноциты и макрофаги у пораженных людей также продуцируют более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкин 6 ( IL-6 ), кроме IL-Iβ ^{[ 5 ]} Во время лихорадных (лихорадных) атак C-реактивного белка ( CRP ) также увеличивается. ^{[ 4 ]} СРБ высвобождается печенью, которая вызывает воспаление.

Клиническая презентация

MKD является синдромом периодической лихорадки, первоначально описанным в 1984 году терапевтом Джосом Ван Дер Меер , ^{[ 6 ]} Затем в Университета Лейден медицинском центре . Не более 300 случаев были описаны во всем мире. Первоначально MKD был описан как синдром Hyperimmunolobulin D (HIDS), но HIDS теперь признается легким проявлением MKD. ^{[ 1 ]} Иммуноглобулин D (IGD) является белком, продуцируемым определенным типом лейкоцитов. Есть пять классов иммуноглобулина : IgG, IgA, IGM, IgE и IGD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IGD до сих пор неясна, хотя одним из его многочисленных эффектов является активация иммунной системы.

Признаки и симптомы

MKD является одним из ряда синдромов периодической лихорадки . Он характеризуется атаками лихорадки , артралгии , поражениями кожи, включая циклические язвы во рту и диарею . Лабораторные особенности включают в себя острую фазовую реакцию (повышенный СРБ и СОС ) и заметно повышенный IGD (и часто IGA ), хотя были описаны случаи с нормальным IGD. ^{[ 7 ]}

В основном он был описан в Нидерландах и Франции , хотя Международный реестр включает в себя ряд случаев из других стран. ^{[ 7 ]}

Дифференциальный диагноз включает в себя лихорадку неизвестного происхождения , семейную средиземноморскую лихорадку (FMF) и семейную гибернианскую лихорадку (или прием TNFα, связанный с периодическим синдромом/ловушками). ^{[ 7 ]}

Причина

У всех людей с синдромом есть варианты в гене для мевалонат -киназы , которая является частью пути мевалоната , важного клеточного метаболического пути . ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Действительно, аналогичные лихорадки были описаны у пациентов с мевалонической ацидурией - врожденной ошибкой метаболизма, который теперь рассматривается как тяжелая форма MKD. ^{[ 7 ]}

Патофизиология

Патофизиология MKD является сложной и в настоящее время находится под действием активационных исследований. ^{[ 10 ]} Дефекты в преналировании белка , по -видимому, стимулируют воспалительный фенотип, приводя к активации воспаления пирина и NLRP3 за счет потери RhoA и Rac1 локализации мембраны . Активация воспаления приводит к увеличению обработки и высвобождения цитокинов семейства интерлейкина-1 .

Диагноз

Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче , возникающая в результате недостаточной активности фермента мевалонат -киназы ^{[ 11 ]} (ATP: Mevalonate 5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).

Расстройство было впервые описано в 1985 году. ^{[ 12 ]}

Секретифицированная как врожденная ошибка метаболизма , дефицит мевалонаткиназы обычно приводит к задержке развития , гипотонии , анемии , гепатоспленомегалии , различным дисморфическим особенностям, общей неспособности процветать и несколько других особенностей.

Дефицит мевалоната киназы имеет аутосомную рецессивную картину наследования .

Уход

Там нет лечения для MKD. Но воспаление и другие эффекты могут быть уменьшены в определенной степени.

Нацеливающиеся на IL-1 лекарства могут быть использованы для уменьшения последствий расстройства. Анакинра является антагонистом рецепторов IL-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действия как IL-1α, так и IL-1β, и, как было доказано, снижает клиническое и биохимическое воспаление в MKD. Это может эффективно снижать частоту, а также тяжесть воспалительных приступов при ежедневном использовании. Недостатки с использованием этого препарата являются возникновением болезненной реакции в местах инъекции , и, поскольку препарат в ближайшем будущем прекращается, начинаются фебрильные атаки. (Осмотрено у 12-летнего пациента).
Канакинумаб является длительным действующим моноклональным антителом, которое направлено против IL-1β, как показано, является эффективным для снижения как частоты, так и тяжести у пациентов с легкой и тяжелой MKD в случае отчетов и серий обсервационных случаев. Это уменьшает физиологические эффекты, но биохимический параметр по -прежнему остается повышенным (Galeotti et al. Продемонстрировал, что он более эффективен, чем Anakinra - 6 пациентов с MKD).
Анти-TNF терапия может быть эффективной при MKD, но эффект в основном является частичной, а терапия и клиническое ухудшение часто описывалось у пациентов с инфликсимабом или этанерцептом . ^{[ 5 ]} Полезный эффект моноклонального анти-TNFα-антитела человека, адалимумаб, наблюдался у небольшого числа пациентов с МКД.
Большинство пациентов с MKD получают выгоду от анти-IL-1 терапии. Тем не менее, анти-IL-1-устойчивое заболевание также может возникнуть. Пример. Tocelizumab (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Shendi et al. Лечили молодую женщину, в которой Анакинра была неэффективна с Tocelizumab ). Было обнаружено, что это было эффективно в уменьшении биохимического и клинического воспаления [30] .stoffels et al. Наблюдаемое снижение частоты и тяжести воспалительных приступов, хотя после нескольких месяцев лечения один из этих двух пациентов постоянно показал легкие воспалительные симптомы в отсутствие биохимических воспалительных маркеров.
Полезный эффект трансплантации гематопоэтических стволовых клеток может использоваться в тяжелых условиях дефицита киназы мевалонат киназы (улучшение милинизации церебральной на МРТ после трансплантации аллогенных стволовых клеток наблюдалось у одной девушки). Но трансплантация печени не повлияла на фебрильные атаки у этого пациента. ^{[ 5 ]}

Лечение для HIDS

Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и показал, что он эффективен. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]} Иммунодепрессант препараты etanercept ^{[ 15 ]} и Анакинра ^{[ 16 ]} также показали, что они эффективны. Статиновые препараты могут снизить уровень мевалоната и в настоящее время исследуются. В недавнем отчете «Единственный случай» был выделен бисфосфонаты как потенциальный терапевтический вариант. ^{[ 17 ]}

Эпидемиология

Во всем мире менее 1 из 100 000 человек имеют HIDS, и из них ~ 200 человек имеют MKD. ^{[ 4 ]} Это классифицирует состояние как редкое генетическое заболевание .

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} Онлайн -менделианский наследство в человеке (Омим): мевалонат киназа; MVK - 251170
^ Jump up to: ^а ^{беременный} «Дефицит мевалоната киназы» .
^ Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (May -June 1993). «Мевалоновая ациурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Неврол . 9 (3): 243–6. doi : 10.1016/0887-8994 (93) 90095-t . PMID 8352861 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Дефицит мевалоната киназы» .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Mulders-Manders, CM; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IGD/дефицит киназы мевалоната: что нового?» Полем Семин Иммунопатол . 37 (4): 371–6. doi : 10.1007/s00281-015-0492-6 . PMC 4491100 . PMID 25990874 .
^ Van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. (Май 1984). «Hyperimmunoglobulineemia D и периодическая лихорадка: новый синдром». Лансет . 1 (8386): 1087–90. doi : 10.1016/s0140-6736 (84) 92505-4 . PMID 6144826 . S2CID 43579408 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Drenth JP, Van der Meer JW (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». Н. Энгл. J. Med . 345 (24): 1748–57. doi : 10.1056/nejmra010200 . PMID 11742050 .
^ Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. (Июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующей мевалонат-киназу, вызывают гипер-IGD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа Hyper-IGD». НАТ Генет . 22 (2): 178–81. doi : 10.1038/9696 . PMID 10369262 . S2CID 22522985 .
^ Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. (Июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующие мевалонат -киназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». НАТ Генет . 22 (2): 175–7. doi : 10.1038/969 . PMID 10369261 . S2CID 19807247 .
^ Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (август 2016 г.). «Активация воспаления пирина и передача сигналов RHOA при автоинфлментативных заболеваниях FMF и HID» . Nat Immunol . 17 (8): 914–21. doi : 10.1038/ni.3457 . PMC 4955684 . PMID 27270401 .
^ Бретон Мартинес -младший, Кановас Мартинес А., Касана Перес С., Эскриба Алепуз Дж., Гименес Васкес Ф. (октябрь 2007 г.). «Мевалоновая ациурия: доклад о двух случаях». J. Унаследовать. Метаб. Диск . 30 (5): 829. doi : 10.1007/s10545-007-0618-7 . PMID 17578678 . S2CID 38318961 .
^ Berger R, Smit GP, Schierbeek H, Bijsterveld K, Le Coultre R (октябрь 1985). «Мевалоновая ациурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Клин Чим. Акт . 152 (1–2): 219–222. doi : 10.1016/0009-8981 (85) 90195-0 . PMID 4053401 .
^ Aróstegui, Ji; Антон, Дж.; Calvo, я.; Роблес, А.; Speziale, A.; Joubert, Y.; Junge, G.; Yagüe, J. (2015-01-01). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при синдроме активного гипер-IGD (HIDS): результаты исследования открытой маркировки» . Педиатрическая ревматология . 13 (1): O58. doi : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .
^ Козлова, а.; Mamzerova, E.; Машан, А.; Шшербина, А. (2014-06-01). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и HID с помощью блокатора IL1 (канакинумаб)» . Анналы ревматических заболеваний . 73 (Suppl 2): 1103–4. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .
^ Такада, Казуки; Аксентиевич, Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А.; Келли, Ричард I.; Кастнер, Даниэль Л. (2003-09-01). «Благоприятный предварительный опыт работы с этанерцептом у двух пациентов с гиперимминоглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки». Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–51. doi : 10.1002/art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .
^ Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, et al. (Ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой в гипериммуноглобулинемии D/Синдром периодической лихорадки». Ревматол. Инт . 27 (1): 97–100. doi : 10.1007/s00296-006-0164-x . PMID 16871408 . S2CID 20846202 .
^ Cantarini, L; Жизненно важный, а; Магнотти, F; Лучерини, Ом; Дело, F; Фредани, б; Galeazzi, M; Rigante, D (2013). «Еженедельный пероральный алердонат в дефиците мевалленат киназы» . ОРФАНЕТНЫЙ ЖУРНАЛ РЕДИЧНЫХ БОЛЬШЕ . 8 (1): 196. doi : 10.1186/1750-1172-8-196 . PMC 3880037 . PMID 24360083 .

Внешние ссылки

Мевалоновая ациурия в NIH офисе редких заболеваний

[omim-1] Jump up to: ^а ^{беременный} Онлайн -менделианский наследство в человеке (Омим): мевалонат киназа; MVK - 251170

[nih-2] Jump up to: ^а ^{беременный} «Дефицит мевалоната киназы» .

[pmid8352861-3] Mancini J, Philip N, Chabrol B, Divry P, Rolland MO, Pinsard N (May -June 1993). «Мевалоновая ациурия у 3 братьев и сестер: новая узнаваемая метаболическая энцефалопатия». Педиатр. Неврол . 9 (3): 243–6. doi : 10.1016/0887-8994 (93) 90095-t . PMID 8352861 .

[rarediseases-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} «Дефицит мевалоната киназы» .

[ReferenceA-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Mulders-Manders, CM; Саймон, А (2015). «Синдром гипер-IGD/дефицит киназы мевалоната: что нового?» Полем Семин Иммунопатол . 37 (4): 371–6. doi : 10.1007/s00281-015-0492-6 . PMC 4491100 . PMID 25990874 .

[pmid6144826-6] Van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. (Май 1984). «Hyperimmunoglobulineemia D и периодическая лихорадка: новый синдром». Лансет . 1 (8386): 1087–90. doi : 10.1016/s0140-6736 (84) 92505-4 . PMID 6144826 . S2CID 43579408 .

[Drenth-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Drenth JP, Van der Meer JW (декабрь 2001 г.). «Наследственная периодическая лихорадка». Н. Энгл. J. Med . 345 (24): 1748–57. doi : 10.1056/nejmra010200 . PMID 11742050 .

[8] Drenth JP, Cuisset L, Grateau G, et al. (Июнь 1999 г.). «Мутации в гене, кодирующей мевалонат-киназу, вызывают гипер-IGD и синдром периодической лихорадки. Международная исследовательская группа Hyper-IGD». НАТ Генет . 22 (2): 178–81. doi : 10.1038/9696 . PMID 10369262 . S2CID 22522985 .

[pmid10369261-9] Houten SM, Kuis W, Duran M, et al. (Июнь 1999 г.). «Мутации в MVK, кодирующие мевалонат -киназу, вызывают гипериммуноглобулинемию D и синдром периодической лихорадки». НАТ Генет . 22 (2): 175–7. doi : 10.1038/969 . PMID 10369261 . S2CID 19807247 .

[10] Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ (август 2016 г.). «Активация воспаления пирина и передача сигналов RHOA при автоинфлментативных заболеваниях FMF и HID» . Nat Immunol . 17 (8): 914–21. doi : 10.1038/ni.3457 . PMC 4955684 . PMID 27270401 .

[pmid17578678-11] Бретон Мартинес -младший, Кановас Мартинес А., Касана Перес С., Эскриба Алепуз Дж., Гименес Васкес Ф. (октябрь 2007 г.). «Мевалоновая ациурия: доклад о двух случаях». J. Унаследовать. Метаб. Диск . 30 (5): 829. doi : 10.1007/s10545-007-0618-7 . PMID 17578678 . S2CID 38318961 .

[pmid4053401-12] Berger R, Smit GP, Schierbeek H, Bijsterveld K, Le Coultre R (октябрь 1985). «Мевалоновая ациурия: врожденная ошибка биосинтеза холестерина?». Клин Чим. Акт . 152 (1–2): 219–222. doi : 10.1016/0009-8981 (85) 90195-0 . PMID 4053401 .

[13] Aróstegui, Ji; Антон, Дж.; Calvo, я.; Роблес, А.; Speziale, A.; Joubert, Y.; Junge, G.; Yagüe, J. (2015-01-01). «Долгосрочная эффективность и безопасность канакинумаба при синдроме активного гипер-IGD (HIDS): результаты исследования открытой маркировки» . Педиатрическая ревматология . 13 (1): O58. doi : 10.1186/1546-0096-13-S1-O58 . ISSN 1546-0096 . PMC 4596954 .

[14] Козлова, а.; Mamzerova, E.; Машан, А.; Шшербина, А. (2014-06-01). «AB0918 Эффективность и безопасность лечения детей с ловушками и HID с помощью блокатора IL1 (канакинумаб)» . Анналы ревматических заболеваний . 73 (Suppl 2): 1103–4. doi : 10.1136/annrheumdis-2014-eular.3697 . ISSN 0003-4967 . S2CID 75513414 .

[15] Такада, Казуки; Аксентиевич, Ивона; Махадеван, Виджаябхану; Дин, Джейн А.; Келли, Ричард I.; Кастнер, Даниэль Л. (2003-09-01). «Благоприятный предварительный опыт работы с этанерцептом у двух пациентов с гиперимминоглобулинемией D и синдромом периодической лихорадки». Артрит и ревматизм . 48 (9): 2645–51. doi : 10.1002/art.11218 . ISSN 0004-3591 . PMID 13130485 .

[pmid16871408-16] Rigante D, Ansuini V, Bertoni B, et al. (Ноябрь 2006 г.). «Лечение анакинрой в гипериммуноглобулинемии D/Синдром периодической лихорадки». Ревматол. Инт . 27 (1): 97–100. doi : 10.1007/s00296-006-0164-x . PMID 16871408 . S2CID 20846202 .

[17] Cantarini, L; Жизненно важный, а; Магнотти, F; Лучерини, Ом; Дело, F; Фредани, б; Galeazzi, M; Rigante, D (2013). «Еженедельный пероральный алердонат в дефиците мевалленат киназы» . ОРФАНЕТНЫЙ ЖУРНАЛ РЕДИЧНЫХ БОЛЬШЕ . 8 (1): 196. doi : 10.1186/1750-1172-8-196 . PMC 3880037 . PMID 24360083 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

Классификация	Дюймовый Омим : 610377 Сетка : D054078 Болезнь : 29843 Snomed CT : 124327008
Внешние ресурсы	Сирота : 309025

v Т и Генетическое заболевание , органелл: пероксисомальные расстройства и лизосомальные структурные расстройства
Peroxisome biogenesis disorder	Zellweger syndrome Neonatal adrenoleukodystrophy Infantile Refsum disease Adult Refsum disease-2 RCP 1
Enzyme-related	Acatalasia RCP 2&3 Mevalonate kinase deficiency D-bifunctional protein deficiency Adult Refsum disease-1
Transporter-related	X-linked adrenoleukodystrophy
Lysosomal	Danon disease
See also: proteins, intermediates