Возбуждающий синапс

Схема типичного синапса центральной нервной системы . Сферы, расположенные в верхнем нейроне, содержат нейромедиаторы , которые сливаются с пресинаптической мембраной и высвобождают нейромедиаторы в синаптическую щель . Эти нейромедиаторы связываются с рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране нижнего нейрона, и в случае возбуждающего синапса могут приводить к деполяризации постсинаптической клетки.

Возбуждающий синапс — это синапс , в котором потенциал действия в пресинаптическом нейроне увеличивает вероятность возникновения потенциала действия в постсинаптической клетке. Нейроны образуют сети, по которым проходят нервные импульсы, причем каждый нейрон часто образует многочисленные связи с другими клетками нейронов. Эти электрические сигналы могут быть возбуждающими или тормозящими, и, если сумма возбуждающих влияний превышает сумму тормозящих влияний, нейрон генерирует новый потенциал действия на своем аксонном холмике , передавая таким образом информацию еще одной клетке.

Это явление известно как возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). Это может происходить посредством прямого контакта между клетками (т. е. через щелевые контакты ), как в электрическом синапсе , но чаще всего происходит посредством везикулярного высвобождения нейротрансмиттеров из пресинаптического окончания аксона в синаптическую щель , как в химическом синапсе .

Возбуждающие нейротрансмиттеры, наиболее распространенным из которых является глутамат , затем мигрируют путем диффузии в дендритный шип постсинаптического нейрона и связываются со специфическим трансмембранным рецепторным белком, который запускает деполяризацию этой клетки. нейрона Деполяризация, отклонение мембранного потенциала покоя к его пороговому потенциалу , увеличивает вероятность возникновения потенциала действия и обычно происходит при притоке положительно заряженного натрия (Na ⁺ ) ионы в постсинаптическую клетку через ионные каналы, активируемые связыванием нейротрансмиттера.

Химические и электрические синапсы

Duration: 1 minute and 1 second.1:01

Анимация, показывающая функцию химического синапса.

В человеческом мозге присутствуют два разных типа синапсов: химические и электрические. Химические синапсы, безусловно, наиболее распространены и играют основную роль в возбуждающих синапсах. Электрические синапсы, которых меньшинство, обеспечивают прямой, пассивный поток электрического тока через специальные межклеточные соединения, называемые щелевыми соединениями. Эти щелевые контакты обеспечивают практически мгновенную передачу электрических сигналов посредством прямого пассивного потока ионов между нейронами (передача может быть двунаправленной). Основная цель электрических синапсов — синхронизировать электрическую активность популяций нейронов. Первый электрический синапс был обнаружен в нервной системе рака .

Химическая синаптическая передача — это передача нейротрансмиттеров или нейропептидов от пресинаптического аксона к постсинаптическому дендриту. В отличие от электрического синапса, химические синапсы разделены пространством, называемым синаптической щелью , длина которого обычно составляет от 15 до 25 нм. Передача возбуждающего сигнала включает в себя несколько этапов, описанных ниже.

Синаптическая передача

1. В нейронах, участвующих в химической синаптической передаче, нейромедиаторы синтезируются либо в теле нейрональной клетки, либо в пределах пресинаптического окончания, в зависимости от типа синтезируемого нейромедиатора и расположения ферментов, участвующих в его синтезе. Эти нейротрансмиттеры хранятся в синаптических везикулах , которые остаются связанными возле мембраны белками, находящимися под влиянием кальция .
2. Чтобы запустить процесс химической синаптической передачи, восходящая активность вызывает вторжение потенциала действия в пресинаптическое окончание.
3. Этот деполяризующий ток достигает пресинаптической терминали, и деполяризация мембраны, которую он там вызывает, инициирует открытие потенциалзависимых кальциевых каналов, присутствующих на пресинаптической мембране.
4. наблюдается высокая концентрация кальция В синаптической щели между двумя участвующими нейронами (пресинаптическим и постсинаптическим) . Эта разница в концентрации кальция между синаптической щелью и внутренней частью пресинаптического терминала создает сильный градиент концентрации, который направляет кальций в пресинаптический терминал при открытии этих потенциалзависимых кальциевых каналов. Этот приток кальция в пресинаптическое окончание необходим для высвобождения нейромедиатора.
5. После входа в пресинаптическое окончание кальций связывает белок синаптотагмин , который расположен на мембране синаптических пузырьков. Этот белок взаимодействует с другими белками, называемыми SNARE , чтобы вызвать слияние пузырьков с пресинаптической мембраной. В результате слияния пузырьков нейромедиаторы, которые были упакованы в синаптический пузырь, высвобождаются в синапс, где они диффундируют через синаптическую щель.
6. Эти нейромедиаторы связываются с различными рецепторами на постсинаптической клеточной мембране. В ответ на связывание нейромедиатора эти постсинаптические рецепторы могут претерпевать конформационные изменения, которые могут открывать субъединицу трансмембранного канала либо напрямую, либо опосредованно через сигнальный путь G-белка. Избирательная проницаемость этих каналов позволяет определенным ионам перемещаться по своим электрохимическим градиентам, индуцируя ток через постсинаптическую мембрану, который определяет возбуждающую или тормозную реакцию.

Реакции постсинаптического нейрона

Когда нейротрансмиттеры достигают постсинаптического нейрона возбуждающего синапса, эти молекулы могут связываться с двумя возможными типами рецепторов, которые сгруппированы в богатой белками части постсинаптического цитоскелета , называемой постсинаптической плотностью (PSD). Ионотропные рецепторы, которые также называются лиганд-управляемыми ионными каналами , содержат трансмембранный домен, который действует как ионный канал и может открываться непосредственно после связывания нейромедиатора. Метаботропные рецепторы , которые также называются рецепторами, связанными с G-белком , действуют на ионный канал посредством внутриклеточной передачи сигналов молекулы, называемой G-белком . Каждый из этих каналов имеет определенный реверсивный потенциал E _rev , и каждый рецептор избирательно проницаем для определенных ионов, которые втекают в клетку или выходят из нее, чтобы довести общий мембранный потенциал до этого реверсивного потенциала. Если нейромедиатор связывается с рецептором с реверсивным потенциалом, который выше порогового потенциала для постсинаптического нейрона, постсинаптическая клетка с большей вероятностью генерирует потенциал действия и возникает возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП). С другой стороны, если реверсивный потенциал рецептора, с которым связывается нейромедиатор, ниже порогового потенциала, тормозной постсинаптический потенциал (ТПСП). возникает

Хотя рецепторы возбуждающего синапса стремятся приблизить мембранный потенциал к своему собственному специфическому E _rev , вероятность того, что однократная стимуляция возбуждающего синапса поднимет мембранный потенциал выше порогового значения и создаст потенциал действия, не очень высока. Следовательно, чтобы достичь порога и сгенерировать потенциал действия, постсинаптический нейрон способен суммировать все поступающие ВПСП на основе механизма суммирования , которое может происходить во времени и пространстве. Временное суммирование происходит, когда конкретный синапс стимулируется с высокой частотой, что заставляет постсинаптический нейрон суммировать входящие ВПСП и, таким образом, увеличивает вероятность того, что нейрон активирует потенциал действия. Подобным образом постсинаптический нейрон может суммировать ВПСП от нескольких синапсов с другими нейронами в процессе, называемом пространственным суммированием.

Типы возбуждающих нейромедиаторов

Ацетилхолин

Ацетилхолин (АХ) представляет собой возбуждающий низкомолекулярный нейромедиатор, участвующий в синаптической передаче в нервно-мышечных соединениях, контролирующих блуждающий нерв и волокна сердечной мышцы , а также в скелетных и висцеральных двигательных системах и различных участках центральной нервной системы. Этот нейромедиатор пересекает синаптическую щель и связывается с различными постсинаптическими рецепторами в зависимости от вида , но все эти рецепторы деполяризуют постсинаптическую мембрану и, таким образом, классифицируют АХ как возбуждающий нейромедиатор.

Глутамат

Глутамат представляет собой небольшой аминокислотный нейромедиатор, который является основным возбуждающим нейромедиатором почти во всех синапсах центральной нервной системы. Эта молекула связывает множество постсинаптических рецепторов, включая рецептор NMDA , рецептор AMPA и каинатные рецепторы . Все эти рецепторы представляют собой катионные каналы , которые пропускают положительно заряженные ионы, такие как Na. ⁺ , К ⁺ , а иногда и Ca ²⁺ в постсинаптическую клетку, вызывая деполяризацию, которая возбуждает нейрон.

Катехоламины

Катехоламины , , к которым относятся адреналин норадреналин и дофамин , представляют собой возбуждающие биогенные аминные нейромодуляторы , которые происходят из аминокислоты тирозина и служат возбуждающими нейротрансмиттерами в различных местах центральной нервной системы, а также периферической нервной системы . Адреналин и норадреналин, также называемые адреналин и норадреналин соответственно, связывают ряд рецепторов, связанных с G-белком, которые различными способами вызывают деполяризующее воздействие на постсинаптическую клетку, включая активацию и инактивацию определенных K-клеток. ⁺ каналы. Адреналин обнаружен в латеральной покрышке , продолговатом мозге , гипоталамусе и таламусе центральной нервной системы, но их функция до конца не изучена. Норадреналин находится в стволе мозга и участвует в процессах сна и бодрствования, пищевого поведения и внимания. Дофамин связывается с рецепторами, связанными с G-белком, во многих областях мозга, особенно в полосатом теле , где он опосредует синаптическую передачу, лежащую в основе координации движений тела.

Серотонин

Серотонин является возбуждающим нейротрансмиттером, который регулирует сон и бодрствование и обнаруживается в нейронах области шва моста и верхних отделов ствола мозга, которые простираются до переднего мозга . Серотонин связывает ряд рецепторов, в том числе 5-HT3 _- рецепторы, которые представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, которые позволяют проходить катионам с целью деполяризации мембранного потенциала постсинаптического нейрона, на котором они находятся. Уровень активности серотонина ниже нормального связан с различными симптомами, особенно с депрессией , поэтому многие антидепрессанты повышают активность серотонина.

Гистамин

Гистамин действует как возбуждающий нейромедиатор, связывая рецепторы, связанные с G-белком, в нейронах гипоталамуса. Эти нейроны проецируются во многие области головного и спинного мозга, позволяя гистамину опосредовать внимание, возбуждение и аллергические реакции . Из четырех типов гистаминовых рецепторов (H ₁ - H ₄ ) H ₃ обнаружен в центральной нервной системе и отвечает за регулирование воздействия гистамина на нейротрансмиссию.

Болезнь

Возбуждающие синапсы играют фундаментальную роль в обработке информации в мозге и во всей периферической нервной системе. Обычно расположенные на дендритных шипиках или выступах мембран нейронов, на которых сконцентрированы рецепторы глутамата и компоненты постсинаптической плотности, возбуждающие синапсы способствуют электрической передаче нейрональных сигналов. Физическая морфология синапсов имеет решающее значение для понимания их функции, и хорошо известно, что неправильная потеря синаптической стабильности приводит к нарушению нейрональных цепей и, как следствие, к неврологическим заболеваниям. Хотя существует бесчисленное множество различных причин различных нейродегенеративных заболеваний, таких как генетические предрасположенности или мутации , нормальный процесс старения, паразитарные и вирусные причины или употребление наркотиков, многие из них можно связать с дисфункциональной передачей сигналов между самими нейронами, часто в синапсе.

Эксайтотоксичность

Основная статья: Эксайтотоксичность

Патофизиология

Поскольку глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейромедиатором, участвующим в синаптической передаче нейронов, из этого следует, что нарушения нормального функционирования этих путей могут иметь серьезные вредные последствия для нервной системы. Основной источник клеточного стресса связан с глутаминергической чрезмерной стимуляцией постсинаптических нейронов посредством чрезмерной активации рецепторов глутамата (т.е. рецепторов NMDA и AMPA ), процесса, известного как эксайтотоксичность, который был впервые случайно обнаружен Д.Р. Лукасом и Дж.П. Ньюхаусом в 1957 г. эксперименты на лабораторных мышах, получавших натрий.

В нормальных условиях внеклеточные уровни глутамата находятся под строгим контролем окружающих нейронов и глиальных клеток переносчиков мембран , повышаясь до концентрации около 1 мМ и быстро падая до уровня покоя. Эти уровни поддерживаются за счет рециркуляции молекул глутамата в процессе нейронально-глиальных клеток, известном как цикл глутамат-глутамин , в котором глутамат синтезируется из своего предшественника глутамина контролируемым образом, чтобы поддерживать достаточный запас нейромедиатора. Однако, когда молекулы глутамата в синаптической щели не могут быть разложены или повторно использованы, часто из-за дисфункции цикла глутамат-глутамин, нейрон становится значительно чрезмерно стимулированным, что приводит к пути гибели нейрональных клеток, известному как апоптоз . Апоптоз происходит главным образом за счет увеличения внутриклеточной концентрации ионов кальция, которые попадают в цитозоль через активированные рецепторы глутамата и приводят к активации фосфолипаз , эндонуклеаз , протеаз и, следовательно, апоптотического каскада. Дополнительные источники гибели нейронов, связанные с эксайтотоксичностью, включают истощение энергии в митохондриях и повышение концентрации активных форм кислорода и азота внутри клетки.

Уход

Эксайтотоксические механизмы часто участвуют в других состояниях, приводящих к повреждению нейронов, включая гипогликемию , травму , инсульт , судороги и многие нейродегенеративные заболевания, и, таким образом, имеют важное значение в лечении заболеваний. Недавние исследования были проведены с использованием антагонистов глутаматных рецепторов и эксайтотоксических разрушителей каскадов для уменьшения стимуляции постсинаптических нейронов, хотя эти методы лечения все еще находятся в стадии активных исследований.

Сопутствующие нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой нейродегенеративной деменции или потери функции мозга и впервые была описана немецким психиатром и невропатологом Алоисом Альцгеймером в 1907 году. Диагноз заболевания часто ставится на основе клинического наблюдения, а также анализа семейного анамнеза и других факторов риска и часто включает такие симптомы, как ухудшение памяти и проблемы с речью, принятием решений, суждением и личностью. Первичные неврологические явления, которые приводят к вышеуказанным симптомам, часто связаны с передачей сигналов в возбуждающих синапсах, часто вследствие эксайтотоксичности, и обусловлены наличием амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков , а также гибелью нейрональных клеток и сокращением синапсов. Основные лекарственные средства, представленные на рынке, направлены на противодействие рецепторам глутамата (NMDA) в нейронных синапсах и ингибирование активности ацетилхолинэстеразы . Это лечение направлено на ограничение апоптоза церебральных нейронов, вызванного различными путями, связанными с эксайтотоксичностью, свободными радикалами и истощением энергии. Ряд лабораторий в настоящее время сосредоточены на профилактике образования амилоидных бляшек и других симптомов AD, часто с помощью экспериментальных вакцин , хотя эта область исследований все еще находится в зачаточном состоянии.

Гистологический образец черной субстанции головного мозга при болезни Паркинсона, показывающий наличие телец Леви и других признаков нейродегенерации.

Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой нейродегенеративное заболевание, возникающее в результате апоптоза дофаминергических нейронов центральной нервной системы, особенно черной субстанции , а также повышенной реакции на возбуждающий нейротрансмиттер глутамат (т.е. эксайтотоксичность). Хотя наиболее очевидные симптомы связаны с двигательными навыками, длительное прогрессирование заболевания может привести к когнитивным и поведенческим проблемам, а также к деменции. Хотя механизм апоптоза в головном мозге не совсем ясен, есть предположения, что гибель клеток связана с аномальным накоплением убиквитинированных белков в клеточных окклюзиях, известных как тельца Леви , а также с гиперстимуляцией нейрональных NMDA-рецепторов избытком нейротрансмиттера глутамата через вышеупомянутый путь. Как и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона неизлечима. Поэтому, помимо изменения образа жизни и хирургического вмешательства, целью фармацевтических препаратов, используемых при лечении пациентов с БП, является контроль симптомов и ограничение, когда это возможно, прогрессирования заболевания. Леводопа (L-ДОФА) , наиболее широко используемый метод лечения БП, преобразуется в организме в дофамин и помогает облегчить эффект снижения дофаминергических нейронов в центральной нервной системе. Другие агонисты дофамина вводились пациентам с целью имитировать эффект дофамина на возбуждающие синапсы, связывая его рецепторы и вызывая желаемый постсинаптический ответ.

См. также

• Тормозной синапс
• нейротрансмиссия
• Неврология
• Синаптогенез
• Электрофизиология
• Нейротоксичность