Jump to content

UNC-5

Нетрин/DCC-рецептор
Идентификаторы
Символ Нетрин/DCC-рецептор
Мембраном 1137

UNC-5 является рецептором нетринов , включая UNC-6. Нетрины представляют собой класс белков, участвующих в управлении аксонами . UNC-5 использует отталкивание для направления аксонов , в то время как другой рецептор нетрина UNC-40 привлекает аксоны к источнику производства нетрина. [1]

Открытие нетринов

[ редактировать ]

Термин нетрин был впервые использован в исследовании, проведенном в 1990 году на Caenorhabditis elegans , и получил название UNC-6. [2] Исследования, проведенные на грызунах в 1994 году, показали, что нетрины жизненно важны для ориентировочных сигналов. Было установлено, что ортолог UNC-6 позвоночных, netrin-1, является ключевым ориентиром для аксонов, движущихся к вентральной средней линии в спинном мозге эмбрионов грызунов. Нетрин-1 был идентифицирован как критический компонент эмбрионального развития , выполняющий функции управления аксонами, миграции клеток, морфогенеза и ангиогенеза. Самые последние исследования показали, что у животных экспрессируется 5 типов нетринов. Эктотопическая экспрессия UNC-5 может привести к отталкиванию на коротком или дальнем расстоянии. [3]

Наведение аксона

[ редактировать ]

направление аксонов к своим мишеням в развивающейся нервной системе Считается, что осуществляется за счет диффузионных хемотропных факторов, секретируемых клетками-мишенями. Клетки пластинки дна на вентральной срединной линии спинного мозга секретируют диффузный фактор или факторы, которые способствуют росту спинномозговых комиссуральных аксонов и привлекают эти аксоны in vitro . [4] Недавние исследования показывают, что некоторые механизмы управления аксонами высококонсервативны у всех животных, тогда как другие, хотя и все еще консервативны в общем смысле, демонстрируют сильное эволюционное расхождение на детальном механистическом уровне. Экспрессия нетрина UNC-6 и его рецептора UNC-5 необходима для управления аксонами-первопроходцами и мигрирующими клетками у C. elegans . [5] Нетрины — это направляющие аксоны молекулы, , которые передают свою активность через два разных рецептора. Функция UNC-5 заключается в отталкивании аксонов, в то время как другой рецептор UNC-40 (или удаленный при колоректальном раке ) привлекает аксоны к источнику производства UNC-6. Такие методы, как окрашивание антителами , экспрессия трансгена и анализ микрочипов, подтвердили, что UNC-5 экспрессируется в мотонейронах DA9. [1] Восемь пар хемосенсорных нейронов Caenorhabditis elegans поглощают флуоресцеиновые красители, поступающие через хемосенсорные органы. При заполнении красителем отростки и тела клеток этих нейронов можно исследовать на живых животных с помощью флуоресцентной микроскопии . С помощью этого метода были идентифицированы пять генов: unc-33, unc-44, unc-51, unc-76 и unc-106. Мы обнаружили, что эти гены влияют на рост амфидных и фазмидных аксонов у мутантов. [2]

Миграция клеток

[ редактировать ]

Существует три фазы дистального кончика гермафродитов миграции клеток у Caenorhabditis elegans , которые отличаются ориентацией их движений, чередующихся между переднезадней и дорсовентральной осями. Эксперименты показали, что UNC-5 совпадает со второй фазой миграции и что преждевременная экспрессия приведет к превращению, зависимому от UNC-6. [6] Это также демонстрирует, что механизм, который регулирует UNC-5, имеет решающее значение для реагирования на управляющие сигналы нетрина UNC-6. Хотя он обычно направляет аксоны вдоль дорсовентральной оси, UNC-40 может сочетаться с SAX-3, чтобы влиять на миграцию клеток вдоль передне-задней оси. Белок VAB-8 идентифицирован как вышележащий регулятор UNC-40 и определяет механизм полярности аксонов и клеток миграции . [7]

Формирование

[ редактировать ]

Был проведен эксперимент с целью определить, необходим ли UNC-5 для компонентов в локализации пресинаптических DA9. При тестировании влияния трансгена unc-5::intron::unc-5 на неправильной локализации дефект у мутантных животных UNC-5 при 25 °C наблюдалось значительное устранение дефекта неправильной локализации. У мутантных животных вентральная и дорсальная миграции нарушены, но продольные движения не затронуты. Они обнаружили, что этого спасения не происходит при 16 °C, потому что трансген не может производить UNC-5 при этой температуре. Это актуально, поскольку показывает, что дефект неправильной локализации обусловлен изменением температуры на личиночной стадии L4, которое происходит после полного развития DA9. Это предполагает, что UNC-5 необходим только на ранней стадии роста, чтобы направлять аксоны. UNC-5 представляет новую функцию в поддержании поляризованной локализации GFP::RAB-3 независимо от ранней поляризации и наведения. [1] При непосредственном тестировании того, предоставляет ли нетрин UNC-6 информацию для локализации пресинаптических компонентов, было сделано интересное открытие. Трансген egl-20::unc-6 создает увеличенную асинаптическую зону дорсального аксона DA9. Они также заметили, что увеличенный асинаптический домен частично восстанавливается в UNC-5, что демонстрирует, что UNC-5 действует автономно в клетке в DA9, опосредуя эктопическое исключение пресинаптических компонентов UNC-6. Градиент UNC-6 высокий вентрально и низкий дорсально и охватывает дендрит и вентральный аксон DA9. Недавно было обнаружено, что UNC-6 вызывает начальную поляризацию C. elegans нейронов, специфичных для гермафродитов тел . Результаты этого эксперимента позволяют предположить, что UNC-6 и UNC-5 координируют две разные функции в DA9 и что нетрин экспрессируется после завершения направления аксона. Внеклеточные сигналы, такие как фактор роста фибробластов Wnt, могут способствовать образованию синапсов , что противоречит традиционному представлению об образовании синапсов в результате контакта между синаптических партнеров, чтобы запустить сборку синаптических компонентов. Ингибирующие факторы, такие как UNC-5, играют важную роль в формировании и поддержании синаптических компонентов. [1]

Нейронная связь образуется при образовании аксосоматического синапса.

Взрослое выражение

[ редактировать ]

В исследовании, проведенном на спинном мозге нетрина-1 и UNC-5 гомологов крыс, наблюдалось повышение уровней по сравнению с более низкими уровнями, измеренными у эмбриона . [8] множественные транскрипты мРНК были обнаружены В ходе этого исследования с помощью нозерн-блот-анализа . Это открытие предполагает, что нетрина рецепторы могут кодироваться альтернативно сплайсированными мРНК. Во время эмбрионального развития только один сплайсинга вариант обнаруживается , тогда как во взрослой модели их два. Результаты этих исследований позволяют предположить, что гомологи UNC-5 составляют основной метод передачи сигнала нетрина-1 в спинном мозге взрослых . Это показывает, что нетрин-1 играет важную роль в мозге взрослых и имеет потенциал для терапевтического применения. [ нужна ссылка ]

Пластичность

[ редактировать ]

Подобно наведению конуса роста, образование синапсов контролируется UNC-5 через градиент UNC-6, который препятствует миграции дорсальных аксонов . [9] Дендритные филоподии отходят от дендритного стержня во время синаптогенеза и выглядят так, как будто они тянутся к пресинаптическому аксону. Несмотря на видимость прикрепления к аксону, передача сигналов клетками по-прежнему необходима для полного формирования синапсов. Был проведен эксперимент по определению роли UNC-5 в росте аксонов после травмы спинного мозга. Нетрин как до , экспрессируется нейронами кортикоспинальных и руброспинальных проекций, а также внутренними нейронами спинного мозга так и после травмы. При тестировании in vitro UNC-5 тела рецепторов берутся из спинного мозга для нейтрализации нетрина-1 в миелине. Это увеличивает рост нейритов из UNC-5, экспрессирующих спинальные мотонейроны . [10]

UNC-129 представляет собой лиганд семейства трансформирующих факторов роста C. elegans , который кодирует трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Как и UNC-6, он направляет пионерские аксоны вдоль дорсовентральной оси C. elegans. TGF-β экспрессируется только в дорсальных рядах мышц стенки тела, а не в вентральных. [11] Эктотопическая экспрессия UNC-129 в мышцах приводит к нарушению конуса роста и миграции клеток . Это показывает, что UNC-129 отвечает за экспрессию дорсовентральной полярности, необходимой для направления аксонов . Недавние результаты показали, что UNC-129 также отвечает за отталкивающее наведение UNC-6 на большие расстояния. [12] Этот механизм усиливает передачу сигналов UNC-40, одновременно ингибируя только UNC-5. Это вызывает увеличение чувствительности конусов роста к UNC-6 по мере их продвижения вверх по градиенту UNC-129. UNC-129 опосредует экспрессию информации о дорсовентральной полярности, необходимой для направления аксонов и направленной миграции клеток у Caenorhabditis elegans . [11]

Дендритное самоизбегание

[ редактировать ]

Недавно было обнаружено, что дендриты не перекрываются и активно избегают друг друга, поскольку специфические для клеток мембранные белки вызывают взаимное отталкивание. [13] Однако в отсутствие передачи сигналов UNC-6 дендриты не смогли отталкивать друг друга. Это открытие подтверждает идею о том, что UNC-6 имеет решающее значение для управления аксонами и дендритами на стадии развития . Также известно, что для самоизбегания требуется UNC-6, но не сигнал уровня UNC-6. Вентрально - дорсальный не требуется для экспрессии , UNC-6 градиент и дендритное самоизбегание не зависит от такого градиента . UNC-6, связанный с UNC-40, приобретает различные свойства и функции в качестве ориентира ближнего действия. [ нужна ссылка ]

Ламинины позвоночных

[ редактировать ]

Нетрины имеют ту же терминальную структуру, что и позвоночных ламинины , но кажутся минимально родственными. Сборка базальной мембраны у разных видов, ламинин-1 (α1β1γ1) и ламинин-10 (α5β1γ1) позвоночных, как и два Caenorhabditis elegans ламинина , экспрессируются эмбрионально и необходимы для сборки базальной мембраны. Во время процесса сборки фундамента ламинины прикрепляются к поверхности клетки через свои G-домены после полимеризации через свои LN-домены. Нетрины участвуют в гетеротропных взаимодействиях доменов LN во время этого процесса, что позволяет предположить, что, хотя они и схожи по структуре, функции этих двух семейств различны. [14]

Приложения

[ редактировать ]

Онкогенез

[ редактировать ]

Нетрин-1 и его DCC UNC-5 демонстрируют новый механизм индукции или подавления и апоптоза рецепторы . Данные показывают, что этот сигнальный путь у людей часто инактивируется. За последние 15 лет противоречивые данные не смогли точно установить, действительно ли DCC является опухоли супрессором геном- . Однако недавние наблюдения показали, что DCC вызывает гибель клеток и является рецептором нетрина-1, молекулы, недавно причастной к колоректальному онкогенезу. Установленная роль DCC и netrin-1 в организации спинного мозга может рассматриваться как дальнейший вызов позиции, согласно которой инактивация DCC может играть значительную роль в онкогенезе. Недавние наблюдения за функциями DCC во внутриклеточной передаче сигналов возобновили интерес к потенциальному вкладу инактивации DCC в развитие рака . Данные показывают, что при взаимодействии с лигандами нетрина DCC может активировать нижестоящие сигнальные пути , а в условиях, когда нетрин отсутствует или его низкие уровни, DCC может способствовать апоптозу. . Связывание зависимый нетрина-1 с его рецепторами ингибирует от опухолевого супрессора р53 апоптоз, . [15] Такие рецепторы обладают свойством индуцировать апоптоз в отсутствие лиганда , тем самым создавая клеточное состояние зависимости от лиганда . Таким образом, нетрин-1 может быть не только хемотропным фактором для нейронов , но и фактором выживания. Это открытие показывает, что пути рецептора нетрина-1 играют важную роль в онкогенезе. [ нужна ссылка ]

Шванновские клетки

[ редактировать ]

Было проведено исследование для определения влияния нетрина -1 на шванновских клеток пролиферацию . Unc5b является единственным рецептором, экспрессируемым в клетках шванномы RT4 и взрослых первичных шванновских клетках , а нетрин-1 и Unc5b экспрессируются в поврежденном седалищном нерве . Было также обнаружено, что индуцированная нетрином -1 шванновских клеток пролиферация блокировалась специфическим ингибированием экспрессии Unc5b с помощью РНКи. Эти данные позволяют предположить, что нетрин-1 может быть эндогенным трофическим фактором для шванновских клеток в поврежденных периферических нервах . [14]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с д Пун В.Ю., депутат Классена, Шен К. (октябрь 2008 г.). «UNC-6/нетрин и его рецептор UNC-5 локально исключают пресинаптические компоненты из дендритов» . Природа . 455 (7213): 669–73. Бибкод : 2008Natur.455..669P . дои : 10.1038/nature07291 . ПМЦ   3912858 . ПМИД   18776887 .
  2. ^ Перейти обратно: а б Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г., Холл Д.Х. (январь 1990 г.). «Гены unc-5, unc-6 и unc-40 управляют круговой миграцией пионерских аксонов и мезодермальных клеток в эпидермисе у C. elegans». Нейрон . 4 (1): 61–85. дои : 10.1016/0896-6273(90)90444-К . ПМИД   2310575 . S2CID   23974242 .
  3. ^ Келеман К., Диксон Б.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Кратко- и дальнодействующее отталкивание рецептором нетрина Unc5 дрозофилы» . Нейрон . 32 (4): 605–17. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00505-0 . ПМИД   11719202 . S2CID   749852 .
  4. ^ Кеннеди Т.Э., Серафини Т., де ла Торре-младший, Тессье-Лавин М. (август 1994 г.). «Нетрины представляют собой диффузионные хемотропные факторы для комиссуральных аксонов эмбрионального спинного мозга». Клетка . 78 (3): 425–35. дои : 10.1016/0092-8674(94)90421-9 . ПМИД   8062385 . S2CID   20986509 .
  5. ^ Люнг-Хагестейн С., Спенс А.М., Стерн Б.Д., Чжоу Ю, Су М.В., Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г. (октябрь 1992 г.). «UNC-5, трансмембранный белок с доменами иммуноглобулина и тромбоспондина типа 1, направляет миграцию клеток и первых аксонов у C. elegans». Клетка . 71 (2): 289–99. дои : 10.1016/0092-8674(92)90357-I . ПМИД   1384987 . S2CID   24842661 .
  6. ^ Су М., Мерц Д.К., Киллин М.Т., Чжоу Ю., Чжэн Х., Крамер Дж.М., Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г. (февраль 2000 г.). «Регуляция рецептора нетрина UNC-5 инициирует первую переориентацию мигрирующих клеток дистального кончика у Caenorhabditis elegans» . Разработка . 127 (3): 585–94. дои : 10.1242/dev.127.3.585 . ПМИД   10631179 .
  7. ^ Леви-Струмпф Н., Кулотти Дж.Г. (февраль 2007 г.). «VAB-8, UNC-73 и MIG-2 регулируют полярность аксонов и функции миграции клеток UNC-40 у C. elegans». Природная неврология . 10 (2): 161–8. дои : 10.1038/nn1835 . ПМИД   17237777 . S2CID   22161833 .
  8. ^ Манитт С., Томпсон К.М., Кеннеди Т.Е. (сентябрь 2004 г.). «Сдвиг в развитии экспрессии рецепторов нетрина в спинном мозге крыс: преобладание гомологов UNC-5 во взрослом возрасте». Журнал нейробиологических исследований . 77 (5): 690–700. дои : 10.1002/мл.20199 . ПМИД   15352215 . S2CID   8680377 .
  9. ^ Шен К., Коуэн CW (апрель 2010 г.). «Направляющие молекулы в образовании и пластичности синапсов» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (4): а001842. doi : 10.1101/cshperspect.a001842 . ПМК   2845208 . ПМИД   20452946 .
  10. ^ Лёв К., Калбертсон М., Брадке Ф., Тессье-Лавин М., Тушински М.Х. (январь 2008 г.). «Нетрин-1 — это новый миелин-ассоциированный ингибитор роста аксонов» . Журнал неврологии . 28 (5): 1099–108. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4906-07.2008 . ПМК   6671394 . ПМИД   18234888 .
  11. ^ Перейти обратно: а б Колавита А., Кришна С., Чжэн Х., Пэджетт Р.В., Кулотти Дж.Г. (июль 1998 г.). «Пионерское управление аксонами с помощью UNC-129, TGF-бета C. elegans». Наука . 281 (5377): 706–9. Бибкод : 1998Sci...281..706C . дои : 10.1126/science.281.5377.706 . ПМИД   9685266 .
  12. ^ МакНил Л.Т., Харди В.Р., Поусон Т., Врана Дж.Л., Кулотти Дж.Г. (февраль 2009 г.). «UNC-129 регулирует баланс между UNC-40-зависимыми и независимыми UNC-5 сигнальными путями» . Природная неврология . 12 (2): 150–5. дои : 10.1038/nn.2256 . ПМК   2745997 . ПМИД   19169249 .
  13. ^ Смит С.Дж., Уотсон Дж.Д., Ванховен М.К., Колон-Рамос Д.А., Миллер Д.М. (март 2012 г.). «Нетрин (UNC-6) опосредует дендритное самоизбегание» . Природная неврология . 15 (5): 731–7. дои : 10.1038/nn.3065 . ПМЦ   3337961 . ПМИД   22426253 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Юрченко П.Д., Уодсворт В.Г. (октябрь 2004 г.). «Сборка и тканевые функции ранних эмбриональных ламининов и нетринов». Современное мнение в области клеточной биологии . 16 (5): 572–9. дои : 10.1016/j.ceb.2004.07.013 . ПМИД   15363809 .
  15. ^ Аракава Х (декабрь 2004 г.). «Нетрин-1 и его рецепторы в онкогенезе». Обзоры природы. Рак . 4 (12): 978–87. дои : 10.1038/nrc1504 . ПМИД   15573119 . S2CID   867903 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 1bac680433e34243c16b67034e4e1888__1701198780
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/1b/88/1bac680433e34243c16b67034e4e1888.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
UNC-5 - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)