UNC-5
Нетрин/DCC-рецептор | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | Нетрин/DCC-рецептор |
Мембраном | 1137 |
UNC-5 является рецептором нетринов , включая UNC-6. Нетрины представляют собой класс белков, участвующих в управлении аксонами . UNC-5 использует отталкивание для направления аксонов , в то время как другой рецептор нетрина UNC-40 привлекает аксоны к источнику производства нетрина. [1]
Открытие нетринов
[ редактировать ]Термин нетрин был впервые использован в исследовании, проведенном в 1990 году на Caenorhabditis elegans , и получил название UNC-6. [2] Исследования, проведенные на грызунах в 1994 году, показали, что нетрины жизненно важны для ориентировочных сигналов. Было установлено, что ортолог UNC-6 позвоночных, netrin-1, является ключевым ориентиром для аксонов, движущихся к вентральной средней линии в спинном мозге эмбрионов грызунов. Нетрин-1 был идентифицирован как критический компонент эмбрионального развития , выполняющий функции управления аксонами, миграции клеток, морфогенеза и ангиогенеза. Самые последние исследования показали, что у животных экспрессируется 5 типов нетринов. Эктотопическая экспрессия UNC-5 может привести к отталкиванию на коротком или дальнем расстоянии. [3]
Наведение аксона
[ редактировать ]направление аксонов к своим мишеням в развивающейся нервной системе Считается, что осуществляется за счет диффузионных хемотропных факторов, секретируемых клетками-мишенями. Клетки пластинки дна на вентральной срединной линии спинного мозга секретируют диффузный фактор или факторы, которые способствуют росту спинномозговых комиссуральных аксонов и привлекают эти аксоны in vitro . [4] Недавние исследования показывают, что некоторые механизмы управления аксонами высококонсервативны у всех животных, тогда как другие, хотя и все еще консервативны в общем смысле, демонстрируют сильное эволюционное расхождение на детальном механистическом уровне. Экспрессия нетрина UNC-6 и его рецептора UNC-5 необходима для управления аксонами-первопроходцами и мигрирующими клетками у C. elegans . [5] Нетрины — это направляющие аксоны молекулы, , которые передают свою активность через два разных рецептора. Функция UNC-5 заключается в отталкивании аксонов, в то время как другой рецептор UNC-40 (или удаленный при колоректальном раке ) привлекает аксоны к источнику производства UNC-6. Такие методы, как окрашивание антителами , экспрессия трансгена и анализ микрочипов, подтвердили, что UNC-5 экспрессируется в мотонейронах DA9. [1] Восемь пар хемосенсорных нейронов Caenorhabditis elegans поглощают флуоресцеиновые красители, поступающие через хемосенсорные органы. При заполнении красителем отростки и тела клеток этих нейронов можно исследовать на живых животных с помощью флуоресцентной микроскопии . С помощью этого метода были идентифицированы пять генов: unc-33, unc-44, unc-51, unc-76 и unc-106. Мы обнаружили, что эти гены влияют на рост амфидных и фазмидных аксонов у мутантов. [2]
Миграция клеток
[ редактировать ]Существует три фазы дистального кончика гермафродитов миграции клеток у Caenorhabditis elegans , которые отличаются ориентацией их движений, чередующихся между переднезадней и дорсовентральной осями. Эксперименты показали, что UNC-5 совпадает со второй фазой миграции и что преждевременная экспрессия приведет к превращению, зависимому от UNC-6. [6] Это также демонстрирует, что механизм, который регулирует UNC-5, имеет решающее значение для реагирования на управляющие сигналы нетрина UNC-6. Хотя он обычно направляет аксоны вдоль дорсовентральной оси, UNC-40 может сочетаться с SAX-3, чтобы влиять на миграцию клеток вдоль передне-задней оси. Белок VAB-8 идентифицирован как вышележащий регулятор UNC-40 и определяет механизм полярности аксонов и клеток миграции . [7]
Формирование
[ редактировать ]Рост
[ редактировать ]Был проведен эксперимент с целью определить, необходим ли UNC-5 для компонентов в локализации пресинаптических DA9. При тестировании влияния трансгена unc-5::intron::unc-5 на неправильной локализации дефект у мутантных животных UNC-5 при 25 °C наблюдалось значительное устранение дефекта неправильной локализации. У мутантных животных вентральная и дорсальная миграции нарушены, но продольные движения не затронуты. Они обнаружили, что этого спасения не происходит при 16 °C, потому что трансген не может производить UNC-5 при этой температуре. Это актуально, поскольку показывает, что дефект неправильной локализации обусловлен изменением температуры на личиночной стадии L4, которое происходит после полного развития DA9. Это предполагает, что UNC-5 необходим только на ранней стадии роста, чтобы направлять аксоны. UNC-5 представляет новую функцию в поддержании поляризованной локализации GFP::RAB-3 независимо от ранней поляризации и наведения. [1] При непосредственном тестировании того, предоставляет ли нетрин UNC-6 информацию для локализации пресинаптических компонентов, было сделано интересное открытие. Трансген egl-20::unc-6 создает увеличенную асинаптическую зону дорсального аксона DA9. Они также заметили, что увеличенный асинаптический домен частично восстанавливается в UNC-5, что демонстрирует, что UNC-5 действует автономно в клетке в DA9, опосредуя эктопическое исключение пресинаптических компонентов UNC-6. Градиент UNC-6 высокий вентрально и низкий дорсально и охватывает дендрит и вентральный аксон DA9. Недавно было обнаружено, что UNC-6 вызывает начальную поляризацию C. elegans нейронов, специфичных для гермафродитов тел . Результаты этого эксперимента позволяют предположить, что UNC-6 и UNC-5 координируют две разные функции в DA9 и что нетрин экспрессируется после завершения направления аксона. Внеклеточные сигналы, такие как фактор роста фибробластов Wnt, могут способствовать образованию синапсов , что противоречит традиционному представлению об образовании синапсов в результате контакта между синаптических партнеров, чтобы запустить сборку синаптических компонентов. Ингибирующие факторы, такие как UNC-5, играют важную роль в формировании и поддержании синаптических компонентов. [1]
Взрослое выражение
[ редактировать ]В исследовании, проведенном на спинном мозге нетрина-1 и UNC-5 гомологов крыс, наблюдалось повышение уровней по сравнению с более низкими уровнями, измеренными у эмбриона . [8] множественные транскрипты мРНК были обнаружены В ходе этого исследования с помощью нозерн-блот-анализа . Это открытие предполагает, что нетрина рецепторы могут кодироваться альтернативно сплайсированными мРНК. Во время эмбрионального развития только один сплайсинга вариант обнаруживается , тогда как во взрослой модели их два. Результаты этих исследований позволяют предположить, что гомологи UNC-5 составляют основной метод передачи сигнала нетрина-1 в спинном мозге взрослых . Это показывает, что нетрин-1 играет важную роль в мозге взрослых и имеет потенциал для терапевтического применения. [ нужна ссылка ]
Пластичность
[ редактировать ]Подобно наведению конуса роста, образование синапсов контролируется UNC-5 через градиент UNC-6, который препятствует миграции дорсальных аксонов . [9] Дендритные филоподии отходят от дендритного стержня во время синаптогенеза и выглядят так, как будто они тянутся к пресинаптическому аксону. Несмотря на видимость прикрепления к аксону, передача сигналов клетками по-прежнему необходима для полного формирования синапсов. Был проведен эксперимент по определению роли UNC-5 в росте аксонов после травмы спинного мозга. Нетрин как до , экспрессируется нейронами кортикоспинальных и руброспинальных проекций, а также внутренними нейронами спинного мозга так и после травмы. При тестировании in vitro UNC-5 тела рецепторов берутся из спинного мозга для нейтрализации нетрина-1 в миелине. Это увеличивает рост нейритов из UNC-5, экспрессирующих спинальные мотонейроны . [10]
UNC-129
[ редактировать ]UNC-129 представляет собой лиганд семейства трансформирующих факторов роста C. elegans , который кодирует трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Как и UNC-6, он направляет пионерские аксоны вдоль дорсовентральной оси C. elegans. TGF-β экспрессируется только в дорсальных рядах мышц стенки тела, а не в вентральных. [11] Эктотопическая экспрессия UNC-129 в мышцах приводит к нарушению конуса роста и миграции клеток . Это показывает, что UNC-129 отвечает за экспрессию дорсовентральной полярности, необходимой для направления аксонов . Недавние результаты показали, что UNC-129 также отвечает за отталкивающее наведение UNC-6 на большие расстояния. [12] Этот механизм усиливает передачу сигналов UNC-40, одновременно ингибируя только UNC-5. Это вызывает увеличение чувствительности конусов роста к UNC-6 по мере их продвижения вверх по градиенту UNC-129. UNC-129 опосредует экспрессию информации о дорсовентральной полярности, необходимой для направления аксонов и направленной миграции клеток у Caenorhabditis elegans . [11]
Дендритное самоизбегание
[ редактировать ]Недавно было обнаружено, что дендриты не перекрываются и активно избегают друг друга, поскольку специфические для клеток мембранные белки вызывают взаимное отталкивание. [13] Однако в отсутствие передачи сигналов UNC-6 дендриты не смогли отталкивать друг друга. Это открытие подтверждает идею о том, что UNC-6 имеет решающее значение для управления аксонами и дендритами на стадии развития . Также известно, что для самоизбегания требуется UNC-6, но не сигнал уровня UNC-6. Вентрально - дорсальный не требуется для экспрессии , UNC-6 градиент и дендритное самоизбегание не зависит от такого градиента . UNC-6, связанный с UNC-40, приобретает различные свойства и функции в качестве ориентира ближнего действия. [ нужна ссылка ]
Ламинины позвоночных
[ редактировать ]Нетрины имеют ту же терминальную структуру, что и позвоночных ламинины , но кажутся минимально родственными. Сборка базальной мембраны у разных видов, ламинин-1 (α1β1γ1) и ламинин-10 (α5β1γ1) позвоночных, как и два Caenorhabditis elegans ламинина , экспрессируются эмбрионально и необходимы для сборки базальной мембраны. Во время процесса сборки фундамента ламинины прикрепляются к поверхности клетки через свои G-домены после полимеризации через свои LN-домены. Нетрины участвуют в гетеротропных взаимодействиях доменов LN во время этого процесса, что позволяет предположить, что, хотя они и схожи по структуре, функции этих двух семейств различны. [14]
Приложения
[ редактировать ]Онкогенез
[ редактировать ]Нетрин-1 и его DCC UNC-5 демонстрируют новый механизм индукции или подавления и апоптоза рецепторы . Данные показывают, что этот сигнальный путь у людей часто инактивируется. За последние 15 лет противоречивые данные не смогли точно установить, действительно ли DCC является опухоли супрессором геном- . Однако недавние наблюдения показали, что DCC вызывает гибель клеток и является рецептором нетрина-1, молекулы, недавно причастной к колоректальному онкогенезу. Установленная роль DCC и netrin-1 в организации спинного мозга может рассматриваться как дальнейший вызов позиции, согласно которой инактивация DCC может играть значительную роль в онкогенезе. Недавние наблюдения за функциями DCC во внутриклеточной передаче сигналов возобновили интерес к потенциальному вкладу инактивации DCC в развитие рака . Данные показывают, что при взаимодействии с лигандами нетрина DCC может активировать нижестоящие сигнальные пути , а в условиях, когда нетрин отсутствует или его низкие уровни, DCC может способствовать апоптозу. . Связывание зависимый нетрина-1 с его рецепторами ингибирует от опухолевого супрессора р53 апоптоз, . [15] Такие рецепторы обладают свойством индуцировать апоптоз в отсутствие лиганда , тем самым создавая клеточное состояние зависимости от лиганда . Таким образом, нетрин-1 может быть не только хемотропным фактором для нейронов , но и фактором выживания. Это открытие показывает, что пути рецептора нетрина-1 играют важную роль в онкогенезе. [ нужна ссылка ]
Шванновские клетки
[ редактировать ]Было проведено исследование для определения влияния нетрина -1 на шванновских клеток пролиферацию . Unc5b является единственным рецептором, экспрессируемым в клетках шванномы RT4 и взрослых первичных шванновских клетках , а нетрин-1 и Unc5b экспрессируются в поврежденном седалищном нерве . Было также обнаружено, что индуцированная нетрином -1 шванновских клеток пролиферация блокировалась специфическим ингибированием экспрессии Unc5b с помощью РНКи. Эти данные позволяют предположить, что нетрин-1 может быть эндогенным трофическим фактором для шванновских клеток в поврежденных периферических нервах . [14]
См. также
[ редактировать ]- Нетрин
- Нейронное развитие
- Наведение аксона
- Пионерский аксон
- Нервное развитие у человека
- Хронология развития человеческого мозга
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Пун В.Ю., депутат Классена, Шен К. (октябрь 2008 г.). «UNC-6/нетрин и его рецептор UNC-5 локально исключают пресинаптические компоненты из дендритов» . Природа . 455 (7213): 669–73. Бибкод : 2008Natur.455..669P . дои : 10.1038/nature07291 . ПМЦ 3912858 . ПМИД 18776887 .
- ^ Перейти обратно: а б Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г., Холл Д.Х. (январь 1990 г.). «Гены unc-5, unc-6 и unc-40 управляют круговой миграцией пионерских аксонов и мезодермальных клеток в эпидермисе у C. elegans». Нейрон . 4 (1): 61–85. дои : 10.1016/0896-6273(90)90444-К . ПМИД 2310575 . S2CID 23974242 .
- ^ Келеман К., Диксон Б.Дж. (ноябрь 2001 г.). «Кратко- и дальнодействующее отталкивание рецептором нетрина Unc5 дрозофилы» . Нейрон . 32 (4): 605–17. дои : 10.1016/S0896-6273(01)00505-0 . ПМИД 11719202 . S2CID 749852 .
- ^ Кеннеди Т.Э., Серафини Т., де ла Торре-младший, Тессье-Лавин М. (август 1994 г.). «Нетрины представляют собой диффузионные хемотропные факторы для комиссуральных аксонов эмбрионального спинного мозга». Клетка . 78 (3): 425–35. дои : 10.1016/0092-8674(94)90421-9 . ПМИД 8062385 . S2CID 20986509 .
- ^ Люнг-Хагестейн С., Спенс А.М., Стерн Б.Д., Чжоу Ю, Су М.В., Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г. (октябрь 1992 г.). «UNC-5, трансмембранный белок с доменами иммуноглобулина и тромбоспондина типа 1, направляет миграцию клеток и первых аксонов у C. elegans». Клетка . 71 (2): 289–99. дои : 10.1016/0092-8674(92)90357-I . ПМИД 1384987 . S2CID 24842661 .
- ^ Су М., Мерц Д.К., Киллин М.Т., Чжоу Ю., Чжэн Х., Крамер Дж.М., Хеджкок Э.М., Кулотти Дж.Г. (февраль 2000 г.). «Регуляция рецептора нетрина UNC-5 инициирует первую переориентацию мигрирующих клеток дистального кончика у Caenorhabditis elegans» . Разработка . 127 (3): 585–94. дои : 10.1242/dev.127.3.585 . ПМИД 10631179 .
- ^ Леви-Струмпф Н., Кулотти Дж.Г. (февраль 2007 г.). «VAB-8, UNC-73 и MIG-2 регулируют полярность аксонов и функции миграции клеток UNC-40 у C. elegans». Природная неврология . 10 (2): 161–8. дои : 10.1038/nn1835 . ПМИД 17237777 . S2CID 22161833 .
- ^ Манитт С., Томпсон К.М., Кеннеди Т.Е. (сентябрь 2004 г.). «Сдвиг в развитии экспрессии рецепторов нетрина в спинном мозге крыс: преобладание гомологов UNC-5 во взрослом возрасте». Журнал нейробиологических исследований . 77 (5): 690–700. дои : 10.1002/мл.20199 . ПМИД 15352215 . S2CID 8680377 .
- ^ Шен К., Коуэн CW (апрель 2010 г.). «Направляющие молекулы в образовании и пластичности синапсов» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 2 (4): а001842. doi : 10.1101/cshperspect.a001842 . ПМК 2845208 . ПМИД 20452946 .
- ^ Лёв К., Калбертсон М., Брадке Ф., Тессье-Лавин М., Тушински М.Х. (январь 2008 г.). «Нетрин-1 — это новый миелин-ассоциированный ингибитор роста аксонов» . Журнал неврологии . 28 (5): 1099–108. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4906-07.2008 . ПМК 6671394 . ПМИД 18234888 .
- ^ Перейти обратно: а б Колавита А., Кришна С., Чжэн Х., Пэджетт Р.В., Кулотти Дж.Г. (июль 1998 г.). «Пионерское управление аксонами с помощью UNC-129, TGF-бета C. elegans». Наука . 281 (5377): 706–9. Бибкод : 1998Sci...281..706C . дои : 10.1126/science.281.5377.706 . ПМИД 9685266 .
- ^ МакНил Л.Т., Харди В.Р., Поусон Т., Врана Дж.Л., Кулотти Дж.Г. (февраль 2009 г.). «UNC-129 регулирует баланс между UNC-40-зависимыми и независимыми UNC-5 сигнальными путями» . Природная неврология . 12 (2): 150–5. дои : 10.1038/nn.2256 . ПМК 2745997 . ПМИД 19169249 .
- ^ Смит С.Дж., Уотсон Дж.Д., Ванховен М.К., Колон-Рамос Д.А., Миллер Д.М. (март 2012 г.). «Нетрин (UNC-6) опосредует дендритное самоизбегание» . Природная неврология . 15 (5): 731–7. дои : 10.1038/nn.3065 . ПМЦ 3337961 . ПМИД 22426253 .
- ^ Перейти обратно: а б Юрченко П.Д., Уодсворт В.Г. (октябрь 2004 г.). «Сборка и тканевые функции ранних эмбриональных ламининов и нетринов». Современное мнение в области клеточной биологии . 16 (5): 572–9. дои : 10.1016/j.ceb.2004.07.013 . ПМИД 15363809 .
- ^ Аракава Х (декабрь 2004 г.). «Нетрин-1 и его рецепторы в онкогенезе». Обзоры природы. Рак . 4 (12): 978–87. дои : 10.1038/nrc1504 . ПМИД 15573119 . S2CID 867903 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Чирулли В., Йебра М. (апрель 2007 г.). «Нетринс: за пределами мозга». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (4): 296–306. дои : 10.1038/nrm2142 . ПМИД 17356579 . S2CID 39678112 .
- Раджасекхаран С., Кеннеди Т.Э. (2009). «Семейство белков нетрина» . Геномная биология . 10 (9): 239. doi : 10.1186/gb-2009-10-9-239 . ПМЦ 2768972 . ПМИД 19785719 .
- Мерц, округ Колумбия, Чжэн Х., Киллин М.Т., Кризус А., Кулотти Дж.Г. (июль 2001 г.). «Множественные сигнальные механизмы рецепторов UNC-6/нетрина UNC-5 и UNC-40/DCC in vivo» . Генетика . 158 (3): 1071–80. дои : 10.1093/генетика/158.3.1071 . ПМЦ 1461735 . ПМИД 11454756 .
- Крюгер Р.П., Ли Дж., Ли В., Гуань К.Л. (декабрь 2004 г.). «Картирование связывания рецептора нетрина выявляет домены Unc5, регулирующие его фосфорилирование тирозина» . Журнал неврологии . 24 (48): 10826–34. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3715-04.2004 . ПМК 6730211 . ПМИД 15574733 .
- Чонг Ц (июнь 2011 г.). «Выбор синаптических партнеров: понимание роли UNC-6/нетрина» . БМК Биология . 9:43 . дои : 10.1186/1741-7007-9-43 . ПМК 3112191 . ПМИД 21663686 .