Путь Imd
Путь Imd представляет собой широко консервативный иммунный сигнальный путь NF-κB насекомых и некоторых членистоногих. [1] который регулирует мощную антибактериальную защитную реакцию. Путь назван в честь открытия мутации, вызывающей тяжелый иммунодефицит (ген получил название «Imd», что означает «иммунный дефицит»). Путь Imd был впервые обнаружен в 1995 году с использованием дрозофилы плодовых мушек Бруно Леметром и его коллегами, которые также позже обнаружили, что дрозофилы ген Toll регулирует защиту от грамположительных бактерий и грибов. [2] [3] Вместе пути Toll и Imd сформировали парадигму иммунной передачи сигналов насекомых; По состоянию на 2 сентября 2019 г. эти два знаковых открытия цитировались вместе более 5000 раз с момента публикации в Google Scholar. [4] [5]
Путь Imd реагирует на сигналы, вырабатываемые грамотрицательными бактериями . пептидогликана Белки распознавания (PGRP) воспринимают пептидогликан типа DAP , который активирует сигнальный каскад Imd. Кульминацией этого является транслокация транскрипционного фактора NF-κB Relish, что приводит к выработке антимикробных пептидов и других эффекторов. [6] Насекомые, лишенные передачи сигналов Imd естественным путем или в результате генетических манипуляций, чрезвычайно восприимчивы к заражению широким спектром патогенов, особенно бактерий.
Сходство с человеческими путями
[ редактировать ]Путь Imd имеет ряд сходств с передачей сигналов TNFR млекопитающих , хотя многие из внутриклеточных регуляторных белков передачи сигналов Imd также имеют гомологию с различными сигнальными каскадами Toll-подобных рецепторов человека . [6]
Сходство с передачей сигналов TNFR
[ редактировать ]Следующие гены аналогичны или гомологичны между передачей сигналов Drosophila melanogaster (жирным шрифтом) и TNFR1 человека : [7] [8]
- Imd : человеческий ортолог = RIP1.
- Tak1 : человеческий ортолог = Tak1
- TAB2 : человеческий ортолог = TAB2.
- Дредд : человеческий ортолог = каспаза-8.
- FADD : человеческий ортолог = FADD
- Ключ/Ikkγ : человеческий ортолог = NEMO. [8]
- Ird5 : человеческий ортолог = IKK2.
- Смак : человеческие ортологи = p65/p50 и IκB.
- Iap2 : человеческий ортолог = cIAP2
- UEV1a : человеческий ортолог = UEV1a.
- изгиб : человеческий ортолог = UBC13
У дрозофилы
[ редактировать ]Хотя точный эпистаз компонентов сигнального пути Imd постоянно изучается, механистический порядок многих ключевых компонентов пути хорошо установлен. В следующих разделах обсуждается передача сигналов Imd, обнаруженная у Drosophila melanogaster , где она исключительно хорошо охарактеризована. [6] Передача сигналов Imd активируется серией этапов: от распознавания бактериального вещества ( например, пептидогликана) до передачи этого сигнала, что приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB Relish. [7] Затем активированный Relish образует димеры , которые перемещаются в ядро и связываются с ДНК, что приводит к транскрипции антимикробных пептидов и других эффекторов.
Белки распознавания пептидогликана (PGRP)
[ редактировать ]Восприятие бактериальных сигналов осуществляется белком распознавания пептидогликана LC (PGRP-LC), трансмембранным белком с внутриклеточным доменом. Связывание бактериального пептидогликана приводит к димеризации PGRP-LC, которая генерирует конформацию, необходимую для связывания и активации белка Imd. Однако альтернативные изоформы PGRP-LC также могут экспрессироваться с разными функциями: PGRP-LCx распознает полимерный пептидогликан, в то время как PGRP-LCa не связывает пептидогликан напрямую, но действует вместе с PGRP-LCx, связывая мономерные фрагменты пептидогликана (называемые трахеальным цитотоксином или «TCT»). ). Другой PGRP (PGRP-LE) также действует внутриклеточно, связывая TCT, который пересек клеточную мембрану или получен в результате внутриклеточной инфекции. PGRP-LA способствует активации передачи сигналов Imd в эпителиальных клетках, но механизм до сих пор неизвестен. [6] [7]
Другие PGRP могут ингибировать активацию передачи сигналов Imd путем связывания бактериальных сигналов или ингибирования сигнальных белков хозяина: PGRP-LF представляет собой трансмембранный PGRP, в котором отсутствует внутриклеточный домен и который не связывает пептидогликан. Вместо этого PGRP-LF образует димеры с PGRP-LC, предотвращая димеризацию PGRP-LC и, следовательно, активацию передачи сигналов Imd. Ряд секретируемых PGRP обладают амидазной активностью, которая подавляет путь Imd путем расщепления пептидогликана на короткие неиммуногенные фрагменты. К ним относятся PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B и PGRP-SC2. Кроме того, PGRP-LB является основным регулятором кишечника. [9]
Компоненты внутриклеточной сигнализации
[ редактировать ]
Основным внутриклеточным сигнальным белком является Imd, белок, содержащий домен смерти, который связывается с FADD и Дреддом, образуя комплекс. Дредд активируется после убиквитинирования комплексом Iap2 (с участием Iap2, UEV1a, Bend и eff), что позволяет Дредду расщеплять N-конец Imd из 30 остатков, что позволяет также убиквитинировать его с помощью Iap2. [7] После этого комплекс Tak1/TAB2 связывается с активированной формой Imd и впоследствии активирует комплекс IKKγ/Ird5 посредством фосфорилирования. Этот комплекс IKKγ активирует Relish путем фосфорилирования, что приводит к расщеплению Relish и, таким образом, к образованию как N-концевых, так и C-концевых фрагментов Relish. N-концевые фрагменты Relish димеризуются, что приводит к их транслокации в ядро, где эти димеры связываются с сайтами связывания NF-κB семейства Relish. Связывание Relish способствует транскрипции эффекторов, таких как антимикробные пептиды . [6] [7]
Хотя Relish является неотъемлемой частью транскрипции эффекторов пути Imd, существует дополнительное взаимодействие с другими путями, такими как Toll и JNK . Комплекс TAK1/TAB2 является ключом к распространению внутриклеточной передачи сигналов не только пути Imd, но и пути JNK. В результате у мутантов по передаче сигналов JNK резко снижена экспрессия антимикробных пептидов пути Imd. [10]
Антимикробный ответ
[ редактировать ]Передача сигналов Imd регулирует ряд эффекторных пептидов и белков, которые массово продуцируются после иммунного воздействия. [11] Сюда входят многие из основных генов антимикробных пептидов дрозофилы, в частности: диптерицин , аттацин , дрозоцин , цекропин и дефензин . [12] Путь Imd регулирует сотни генов после инфекции, однако антимикробные пептиды играют одну из наиболее важных ролей передачи сигналов Imd в защите. Мухи, у которых отсутствует несколько генов антимикробных пептидов, поддаются инфекциям, вызываемым широким набором грамотрицательных бактерий. [13] [14] Классическое мышление предполагало, что противомикробные пептиды действуют как универсальный коктейль для защиты, где каждый пептид вносит небольшой и несколько избыточный вклад. [15] [6] Однако Хэнсон и его коллеги обнаружили, что отдельные гены антимикробных пептидов демонстрируют неожиданно высокую степень специфичности защиты от конкретных микробов. [13] мухи Ген диптерицина А необходим для защиты от бактерии Providencia rettgeri (что также было предложено в более раннем эволюционном исследовании). [16] ). Вторая специфичность кодируется диптерицином B , который защищает мух от бактерий Acetobacter микробиома мух. [17] Третья специфичность кодируется геном дрозоцина . Мухи, лишенные дрозоцина , очень восприимчивы к инфекции Enterobacter cloacae . [13] [14] [18] Сам ген дрозоцина кодирует два пептида (названные дрозоцин и булетин), при этом именно пептид дрозоцин отвечает за защиту от E. cloacae , тогда как пептид бюлетина вместо этого опосредует специфическую защиту от другой бактерии, Providencia burhodogranariea . [18] Эти работы сопровождают другие работы по антимикробным пептидам и эффекторам, регулируемым путем дрозофилы Toll , которые также играют особую роль в защите от определенных грибов или бактерий. [19] [20] [21]
Эта работа по иммунным антимикробным пептидам и эффекторам дрозофилы существенно пересмотрела прежнее мнение о том, что такие пептиды являются универсальными молекулами. Современная интерпретация теперь заключается в том, что определенные молекулы могут обеспечивать несколько избыточный уровень защиты, но также отдельные пептиды могут иметь решающее значение по отдельности против соответствующих микробов. [22] [23] [24] [25]
Сохранение у насекомых
[ редактировать ]
Путь Imd, по-видимому, развился у последнего общего предка многоножек и насекомых. [1] Однако с тех пор некоторые линии насекомых утратили основные компоненты передачи сигналов Imd. Первым обнаруженным и наиболее известным примером является гороховая тля Acyrthosiphon pisum . Считается, что тли, питающиеся растениями, утратили передачу сигналов Imd, поскольку они несут ряд бактериальных эндосимбионтов , включая как питательные симбионты, которые могут быть нарушены из-за аберрантной экспрессии антимикробных пептидов, так и защитные симбионты, которые компенсируют часть иммунного дефицита, вызванного утратой сигнализации Imd. [26] Было также высказано предположение, что антимикробные пептиды, последующие компоненты передачи сигналов Imd, могут наносить ущерб приспособленности и теряться насекомыми, питающимися исключительно растениями. [27]
Перекрестные помехи между сигнальными путями Imd и Toll
[ редактировать ]Хотя сигнальные пути Toll и Imd у дрозофилы обычно изображаются как независимые для пояснительных целей, основная сложность передачи сигналов Imd включает ряд вероятных механизмов, в которых передача сигналов Imd взаимодействует с др. сигнальными путями, включая Toll и JNK . [6] Хотя парадигма Toll и Imd как в значительной степени независимые обеспечивает полезный контекст для изучения передачи иммунных сигналов, универсальность этой парадигмы применительно к другим насекомым подвергается сомнению. У Plautia stali клопов-вонючек подавление генов Toll или Imd одновременно приводит к снижению активности классических эффекторов Toll и Imd обоих путей. [28]
Насекомые и членистоногие лишены передачи сигналов Imd
[ редактировать ]- Гороховая тля Acyrthosiphon pisum [26]
- Постельный клоп Cimex lectularius [29]
- Клещ Tetranychus urticae [30]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Палмер У.Дж., Джиггинс FM (август 2015 г.). «Сравнительная геномика раскрывает происхождение и разнообразие иммунных систем членистоногих» . Молекулярная биология и эволюция . 32 (8): 2111–2129. дои : 10.1093/molbev/msv093 . ПМЦ 4833078 . ПМИД 25908671 .
- ^ Леметр Б., Кромер-Мецгер Э., Мишо Л., Николя Э., Мейстер М., Джорджель П. и др. (октябрь 1995 г.). «Рецессивная мутация, иммунная недостаточность (imd), определяет два различных пути контроля защиты хозяина-дрозофилы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9465–9469. Бибкод : 1995PNAS...92.9465L . дои : 10.1073/pnas.92.21.9465 . ПМК 40822 . ПМИД 7568155 .
- ^ Леметр Б., Николя Э., Мишо Л., Райххарт Дж. М., Хоффманн Дж. А. (сентябрь 1996 г.). «Дорсовентральная регуляторная кассета генов spätzle/Toll/cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых дрозофил» . Клетка . 86 (6): 973–983. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80172-5 . ПМИД 8808632 . S2CID 10736743 .
- ^ «Рецессивная мутация, иммунная недостаточность (imd), определяет два различных пути контроля защиты хозяина-дрозофилы» . Google Академик . Проверено 2 сентября 2019 г.
- ^ «Дорсовентральная регуляторная кассета генов spätzle/Toll/cactus контролирует мощный противогрибковый ответ у взрослых дрозофил» . Google Академик . Проверено 2 сентября 2019 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Леметр Б., Хоффманн Дж. (2007). «Защита хозяина Drosophila melanogaster» . Ежегодный обзор иммунологии . 25 : 697–743. doi : 10.1146/annurev.immunol.25.022106.141615 . ПМИД 17201680 .
- ^ Jump up to: а б с д и Мюллюмяки Х., Валанне С., Рамет М. (апрель 2014 г.). «Сигнальный путь imd дрозофилы» . Журнал иммунологии . 192 (8): 3455–3462. doi : 10.4049/jimmunol.1303309 . ПМИД 24706930 .
- ^ Jump up to: а б «UniProtKB — Q9GYV5 (NEMO_DROME)» . Uniprot.org .
Семейство Interpro: IPR034735 NEMO_ZF
- ^ Зайдман-Реми А., Эрве М., Пойдевин М., Пили-Флури С., Ким М.С., Бланот Д. и др. (апрель 2006 г.). «Амидаза PGRP-LB дрозофилы модулирует иммунный ответ на бактериальную инфекцию» . Иммунитет . 24 (4): 463–473. doi : 10.1016/j.immuni.2006.02.012 . ПМИД 16618604 .
- ^ Делани-младший, Стёвен С., Увелл Х., Андерсон К.В., Энгстрём Ю., Млодзик М. (июль 2006 г.). «Совместный контроль иммунных ответов дрозофилы с помощью сигнальных путей JNK и NF-kappaB» . Журнал ЭМБО . 25 (13): 3068–3077. дои : 10.1038/sj.emboj.7601182 . ПМК 1500970 . ПМИД 16763552 .
- ^ Де Грегорио Э., Спеллман П.Т., Цзоу П., Рубин Г.М., Леметр Б. (июнь 2002 г.). «Пути Toll и Imd являются основными регуляторами иммунного ответа у дрозофилы» . Журнал ЭМБО . 21 (11): 2568–2579. дои : 10.1093/emboj/21.11.2568 . ПМК 126042 . ПМИД 12032070 .
- ^ Имлер Дж.Л., Булет П. (2005). Антимикробные пептиды у дрозофилы: структура, активность и регуляция генов . Химическая иммунология и аллергия. Том. 86. стр. 1–21. дои : 10.1159/000086648 . ISBN 3-8055-7862-8 . ПМИД 15976485 .
- ^ Jump up to: а б с Хансон М.А., Досталова А., Черони С., Пойдевин М., Кондо С., Леметр Б. (февраль 2019 г.). «Синергия и замечательная специфичность антимикробных пептидов in vivo с использованием систематического нокаутного подхода» . электронная жизнь . 8 : е44341. doi : 10.7554/eLife.44341 . ПМК 6398976 . ПМИД 30803481 .
- ^ Jump up to: а б Карбони А.Л., Хэнсон М.А., Линдси С.А., Вассерман С.А., Леметр Б. (январь 2022 г.). «Цекропины способствуют защите хозяина-дрозофилы от грибковой и грамотрицательной бактериальной инфекции» . Генетика . 220 (1): ияб188. дои : 10.1093/генетика/iyab188 . ПМЦ 8733632 . ПМИД 34791204 .
- ^ Лаззаро BP (июнь 2008 г.). «Естественный отбор противомикробной иммунной системы дрозофилы» . Современное мнение в микробиологии . 11 (3): 284–289. дои : 10.1016/j.mib.2008.05.001 . ПМК 2527063 . ПМИД 18555739 .
- ^ Unckless RL, Howick VM, Lazzaro BP (январь 2016 г.). «Конвергентный балансирующий отбор антимикробного пептида у дрозофилы» . Современная биология . 26 (2): 257–262. Бибкод : 2016CBio...26..257U . дои : 10.1016/j.cub.2015.11.063 . ПМЦ 4729654 . ПМИД 26776733 .
- ^ Хэнсон М.А., Гроллмус Л., Леметр Б. (21 июля 2023 г.). «Экологические бактерии стимулируют эволюцию антимикробных пептидов хозяина у дрозофилы» . Наука . 381 (6655): eadg5725. дои : 10.1126/science.adg5725 . hdl : 10871/133708 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 37471548 . S2CID 259115731 .
- ^ Jump up to: а б Хэнсон М.А., Кондо С., Леметр Б. (июнь 2022 г.). « Иммунитет дрозофилы : ген дрозоцина кодирует два защитных пептида хозяина, специфичные для патогенов» . Слушания. Биологические науки . 289 (1977): 20220773. doi : 10.1098/rspb.2022.0773 . ПМЦ 9233930 . ПМИД 35730150 .
- ^ Клеммонс А.В., Линдсей С.А., Вассерман С.А. (апрель 2015 г.). Сильверман Н. (ред.). «Семейство эффекторных пептидов, необходимое для иммунитета, опосредованного дрозофилой» . ПЛОС Патогены . 11 (4): e1004876. дои : 10.1371/journal.ppat.1004876 . ПМК 4411088 . ПМИД 25915418 .
- ^ Коэн Л.Б., Линдси С.А., Сюй Ю, Лин С.Дж., Вассерман С.А. (2020). «Пептиды Дайшо опосредуют защиту дрозофилы от подмножества нитчатых грибов» . Границы в иммунологии . 11 :9. дои : 10.3389/fimmu.2020.00009 . ПМК 6989431 . ПМИД 32038657 .
- ^ Хэнсон М.А., Коэн Л.Б., Марра А., Яценко И., Вассерман С.А., Леметр Б. (август 2021 г.). Лин X (ред.). «Ген полипептида барамицина дрозофилы защищает от грибковой инфекции» . ПЛОС Патогены . 17 (8): e1009846. дои : 10.1371/journal.ppat.1009846 . ПМЦ 8423362 . ПМИД 34432851 .
- ^ Лин С.Дж., Коэн Л.Б., Вассерман С.А. (май 2020 г.). Сильверман Н. (ред.). «Эффекторная специфичность и функция врожденного иммунитета дрозофилы: получение AMP и удаление Boms» . ПЛОС Патогены . 16 (5): e1008480. дои : 10.1371/journal.ppat.1008480 . ПМЦ 7255597 . ПМИД 32463841 .
- ^ Хэнсон М.А., Леметр Б. (февраль 2020 г.). «Новые сведения о функции антимикробных пептидов дрозофилы в защите хозяина и за ее пределами». Современное мнение в иммунологии . 62 : 22–30. дои : 10.1016/j.coi.2019.11.008 . hdl : 10871/133705 . ПМИД 31835066 . S2CID 209357523 .
- ^ Лаззаро Б.П., Заслов М., Рольф Дж. (май 2020 г.). «Противомикробные пептиды: применение, основанное на эволюции» . Наука . 368 (6490): eaau5480. дои : 10.1126/science.aau5480 . ПМЦ 8097767 . ПМИД 32355003 .
- ^ Bosch TC, Заслофф М (октябрь 2021 г.). «Антимикробные пептиды, или Как наши предки научились контролировать микробиом» . мБио . 12 (5): e0184721. дои : 10.1128/mBio.01847-21 . ПМЦ 8546549 . ПМИД 34579574 .
- ^ Jump up to: а б Херардо Н.М. , Алтинчичек Б., Ансельм С., Атамян Х., Баррибо С.М., де Вос М. и др. (2010). «Иммунитет и другие защитные силы гороховой тли Acyrthosiphon pisum» . Геномная биология . 11 (2): Р21. дои : 10.1186/gb-2010-11-2-r21 . ПМЦ 2872881 . ПМИД 20178569 .
- ^ Хэнсон М.А., Леметр Б., Унклесс Р.Л. (2019). «Динамическая эволюция антимикробных пептидов подчеркивает компромисс между иммунитетом и экологической пригодностью» . Границы в иммунологии . 10 : 2620. дои : 10.3389/fimmu.2019.02620 . ПМК 6857651 . ПМИД 31781114 .
- ^ Нишиде Ю., Кагеяма Д., Ёкои К., Джоураку А., Танака Х., Футахаши Р. и др. (февраль 2019 г.). «Функциональные перекрестные помехи в путях IMD и Toll: понимание эволюции неполных иммунных каскадов» . Слушания. Биологические науки . 286 (1897): 20182207. doi : 10.1098/rspb.2018.2207 . ПМК 6408883 . ПМИД 30963836 .
- ^ Бенуа Дж.Б., Адельман З.Н., Рейнхардт К., Долан А., Поэльчау М., Дженнингс Э.К. и др. (февраль 2016 г.). «Уникальные особенности глобального эктопаразита человека, выявленные посредством секвенирования генома постельных клопов» . Природные коммуникации . 7 : 10165. Бибкод : 2016NatCo...710165B . дои : 10.1038/ncomms10165 . ПМЦ 4740739 . ПМИД 26836814 .
- ^ Сантос-Матос Г., Вибау Н., Мартинс Н.Е., Зеле Ф., Рига М., Лейтан А.Б. и др. (июнь 2017 г.). « Клещи Tetranychus urticae не вызывают индуцированного иммунного ответа против бактерий» . Слушания. Биологические науки . 284 (1856): 20170401. doi : 10.1098/rspb.2017.0401 . ПМК 5474072 . ПМИД 28592670 .