Повреждение клеток
Повреждение клеток (также известное как повреждение клеток ) — это различные изменения стресса, которым подвергается клетка из-за внешних, а также внутренних изменений окружающей среды. Помимо других причин, это может быть связано с физическими, химическими, инфекционными, биологическими, пищевыми или иммунологическими факторами. Повреждение клеток может быть обратимым и необратимым. В зависимости от степени повреждения клеточный ответ может быть адаптивным и, где это возможно, гомеостаз . восстанавливаться [1] Гибель клеток происходит, когда тяжесть повреждения превышает способность клетки к самовосстановлению. [2] Гибель клеток зависит как от продолжительности воздействия вредного раздражителя, так и от тяжести причиненного ущерба. [1] Гибель клеток может произойти в результате некроза или апоптоза .
Причины
[ редактировать ]- Физические факторы, такие как тепло или радиация, могут повредить клетку, буквально приготавливая или коагулируя ее содержимое.
- Нарушение снабжения питательными веществами, такое как недостаток кислорода или глюкозы , или нарушение выработки аденозинтрифосфата (АТФ), может лишить клетку необходимых материалов, необходимых для выживания. [3]
- Метаболические: гипоксия и ишемия.
- Химические агенты
- Микробные агенты: вирусы и бактерии
- Иммунологические агенты: Аллергия и аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и Альцгеймера .
- Генетические факторы: такие как синдром Дауна и серповидноклеточная анемия. [4]
Цели
[ редактировать ]Наиболее заметными компонентами клетки, которые являются мишенями клеточного повреждения, являются ДНК и клеточная мембрана .
- Повреждение ДНК . В клетках человека как нормальная метаболическая деятельность, так и факторы окружающей среды, такие как ультрафиолет и другие излучения, могут вызвать повреждение ДНК, что приводит к миллиону отдельных молекулярных повреждений на клетку в день. [5]
- Повреждение мембраны: повреждение клеточной мембраны нарушает состояние клеточных электролитов , например кальция , постоянное увеличение которого вызывает апоптоз .
- Повреждение митохондрий : может произойти из-за снижения АТФ или изменения проницаемости митохондрий .
- Повреждение рибосом : повреждение рибосомальных и клеточных белков, такое как неправильное сворачивание белков , приводящее к активации апоптотического фермента.
Виды повреждений
[ редактировать ]Некоторые повреждения клеток можно обратить вспять, если снять стресс или происходят компенсаторные клеточные изменения. К клеткам может вернуться полная функция, но в некоторых случаях степень повреждения сохраняется. [6]
Двусторонний
[ редактировать ]Клеточный отек
[ редактировать ]Клеточный отек (или мутный отек) может возникнуть вследствие клеточной гипоксии , которая повреждает натриево-калиевую мембранную помпу; оно обратимо при устранении причины. [7] Клеточный отек является первым проявлением почти всех форм повреждения клеток. Когда он поражает множество клеток в органе, это вызывает некоторую бледность, повышение тургора и увеличение веса органа. При микроскопическом исследовании в цитоплазме можно увидеть небольшие прозрачные вакуоли; они представляют собой растянутые и отщемленные сегменты эндоплазматической сети . Этот тип несмертельного повреждения иногда называют гидропическими изменениями или вакуолярной дегенерацией. [8] Гидропическая дегенерация — тяжелая форма мутного отека. Возникает при гипокалиемии вследствие рвоты или диареи.
Ультраструктурные изменения обратимого клеточного повреждения включают:
- Блеббинг
- Притупление
- деформация микроворсинок
- ослабление межклеточных связей
- митохондриальные изменения
- расширение эндоплазматической сети
Жировые изменения
[ редактировать ]При жировом изменении клетка повреждается и не может адекватно метаболизировать жир. Маленькие вакуоли жира накапливаются и рассеиваются в цитоплазме. Легкие жировые изменения могут не влиять на функцию клеток; однако более серьезные жировые изменения могут ухудшить клеточную функцию. В печени увеличение гепатоцитов вследствие жировых изменений может сдавливать соседние желчные канальцы , что приводит к холестазу . В зависимости от причины и тяжести накопления липидов жировые изменения обычно обратимы. Жировые изменения также известны как жировая дегенерация, жировая метаморфоза или жировой стеатоз.
необратимый
[ редактировать ]Некроз
[ редактировать ]Некроз характеризуется набуханием цитоплазмы, необратимым повреждением плазматической мембраны и разрушением органелл, приводящим к гибели клеток. [9] Стадии клеточного некроза включают пикноз , скопление хромосом и сморщивание ядра клетки ; кариорексис — фрагментация ядра и распад хроматина на неструктурированные гранулы; и кариолиз , растворение ядра клетки. [10] Цитозольные компоненты, просачивающиеся через поврежденную плазматическую мембрану во внеклеточное пространство, могут вызвать воспалительную реакцию. [11]
Выделяют шесть типов некроза: [12]
- Коагуляционный некроз
- Разжижающий некроз
- Казеозный некроз
- Жировой некроз
- Фиброзный некроз
- Гангренозный некроз
Апоптоз
[ редактировать ]Апоптоз — это запрограммированная гибель лишних или потенциально вредных клеток в организме. Это энергозависимый процесс, опосредованный протеолитическими ферментами, называемыми каспазами, которые вызывают гибель клеток путем расщепления специфических белков в цитоплазме и ядре. [13] Умирающие клетки сморщиваются и конденсируются в апоптотические тельца. Поверхность клеток изменяется таким образом, чтобы проявлять свойства, которые приводят к быстрому фагоцитозу макрофагов или соседних клеток. [13] В отличие от некротической гибели клеток, соседние клетки не повреждаются апоптозом, поскольку цитозольные продукты безопасно изолируются мембранами до того, как подвергаются фагоцитозу. [11] Он считается важным компонентом различных биопроцессов, включая клеточный обмен, гормонозависимую атрофию, правильное развитие и функционирование иммунной и эмбриональной системы, а также способствует химической индуцированной гибели клеток, которая является генетически опосредованной. [14] Есть некоторые свидетельства того, что определенные симптомы «апоптоза», такие как активация эндонуклеазы, могут быть ложно индуцированы без участия генетического каскада. Также становится ясно, что митоз и апоптоз каким-то образом переключаются или связаны между собой и что достигнутый баланс зависит от сигналов, полученных от соответствующих факторов роста или выживания. Проводятся исследования, направленные на выяснение и анализ механизмов клеточного цикла и сигнальных путей, которые контролируют остановку клеточного цикла и апоптоз. [15] У среднестатистического взрослого человека ежедневно в результате апоптоза умирают от 50 до 70 миллиардов клеток. Ингибирование апоптоза может привести к ряду раковых заболеваний, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и вирусных инфекций. Гиперактивный апоптоз может приводить к нейродегенеративным заболеваниям, гематологическим заболеваниям и повреждению тканей.
Ремонт
[ редактировать ]Когда клетка повреждена, организм пытается восстановить или заменить клетку, чтобы продолжить нормальное функционирование. Если клетка умирает, организм удалит ее и заменит другой функционирующей клеткой или заполнит пробел соединительной тканью, чтобы обеспечить структурную поддержку оставшимся клеткам. Девиз процесса восстановления — заполнить пробел, образовавшийся из-за поврежденных клеток, и восстановить структурную целостность. Нормальные клетки пытаются регенерировать поврежденные клетки, но это не всегда происходит.
Регенерация
[ редактировать ]Регенерация клеток паренхимы или функциональных клеток организма. Организм может производить больше клеток для замены поврежденных клеток, сохраняя орган или ткань нетронутыми и полностью функциональными.
Замена
[ редактировать ]Когда клетка не может быть регенерирована, организм заменяет ее стромальной соединительной тканью для поддержания функции ткани или органа. Стромальные клетки — это клетки, которые поддерживают паренхиматозные клетки в любом органе. Фибробласты, иммунные клетки, перициты и воспалительные клетки являются наиболее распространенными типами стромальных клеток. [16]
Биохимические изменения при клеточном повреждении
[ редактировать ]Истощение АТФ (аденозинтрифосфата) является распространенным биологическим изменением, которое возникает при повреждении клеток. Это изменение может произойти независимо от возбудителя повреждения клеток. Снижение внутриклеточного АТФ может иметь ряд функциональных и морфологических последствий при повреждении клеток. Эти эффекты включают в себя:
- Нарушение работы АТФ-зависимой помпы ( Na +
/К +
насос и Ca 2+
насос ), что приводит к чистому притоку Na +
и Ca 2+
ионы и осмотическое набухание. - Клетки, обедненные АТФ, начинают осуществлять анаэробный метаболизм для получения энергии из гликогена , который известен как гликогенолиз .
- Возникает вследствие этого снижение внутриклеточного рН клетки, что опосредует вредные ферментативные процессы.
- Затем происходит раннее слипание ядерного хроматина, известное как пикноз , которое приводит к возможной гибели клеток. [17]
Повреждение и восстановление ДНК
[ редактировать ]повреждение ДНК
[ редактировать ]Повреждение ДНК (или повреждение РНК в случае геномов некоторых вирусов), по-видимому, является фундаментальной проблемой для жизни. Как отметил Хейнс, [18] Субъединицы ДНК не наделены какой-либо особой квантово-механической стабильностью, и поэтому ДНК уязвима ко всем «химическим ужасам», которые могут случиться с любой такой молекулой в теплой водной среде. Эти химические ужасы представляют собой повреждения ДНК, которые включают различные типы модификаций оснований ДНК, одно- и двухцепочечные разрывы и межцепочечные перекрестные связи (см. Повреждения ДНК (естественные) . Повреждения ДНК отличаются от мутаций, хотя оба они являются В то время как повреждения ДНК представляют собой аномальные химические и структурные изменения, мутации обычно затрагивают четыре нормальных основания в новых структурах. Мутации могут реплицироваться и, таким образом, наследоваться при репликации ДНК. Напротив, повреждения ДНК представляют собой измененные структуры, которые не могут себя, тиражироваться.
Несколько различных процессов восстановления могут устранить повреждения ДНК (см. таблицу « Репарация ДНК »). Однако те повреждения ДНК, которые остаются невосстановленными, могут иметь пагубные последствия. Повреждения ДНК могут блокировать репликацию или транскрипцию генов. Эти блокировки могут привести к гибели клеток. В многоклеточных организмах гибель клеток в ответ на повреждение ДНК может происходить в результате запрограммированного процесса — апоптоза. [19] Альтернативно, когда ДНК-полимераза реплицирует цепь матрицы, содержащую поврежденный сайт, она может неточно обойти повреждение и, как следствие, ввести неправильное основание, приводящее к мутации. Экспериментально частота мутаций существенно увеличивается в клетках, дефектных в репарации несоответствий ДНК. [20] [21] или в гомологичной рекомбинационной репарации (HRR). [22]
Как у прокариот, так и у эукариотов геномы ДНК уязвимы для атак реактивных химических веществ, естественным образом вырабатываемых во внутриклеточной среде, а также агентов из внешних источников. Важным внутренним источником повреждений ДНК как у прокариот, так и у эукариот являются активные формы кислорода (АФК), образующиеся как побочные продукты нормального аэробного метаболизма. Для эукариот окислительные реакции являются основным источником повреждений ДНК (см. Повреждения ДНК (естественные) и Седельникова с соавт. [23] ). У человека в день происходит около 10 000 окислительных повреждений ДНК на клетку. [24] У крысы, у которой скорость метаболизма выше, чем у человека, в одной клетке в день происходит около 100 000 окислительных повреждений ДНК. У аэробно растущих бактерий АФК, по-видимому, являются основным источником повреждений ДНК, о чем свидетельствует наблюдение, что 89% спонтанно возникающих мутаций с заменой оснований вызваны введением АФК-индуцированных одноцепочечных повреждений с последующей склонной к ошибкам репликацией после этих повреждений. убытки. [25] Окислительные повреждения ДНК обычно затрагивают только одну цепь ДНК в любом поврежденном участке, но около 1–2% повреждений затрагивают обе цепи. [26] Двухцепочечные повреждения включают двухцепочечные разрывы (DSB) и межцепочечные сшивки. Для людей предполагаемое среднее количество эндогенных DSB ДНК на клетку, встречающихся в каждом поколении клеток, составляет около 50. [27] Такой уровень образования DSB, вероятно, отражает естественный уровень повреждений, вызванных, в значительной степени, АФК, образующимися в результате активного метаболизма.
Восстановление повреждений ДНК
[ редактировать ]Для восстановления различных типов повреждений ДНК используются пять основных путей. Этими пятью путями являются эксцизионная репарация нуклеотидов, эксцизионная репарация оснований, репарация ошибочного спаривания, негомологичное соединение концов и гомологичная рекомбинационная репарация (HRR) (см. таблицу в разделе «Репарация ДНК ») и справочный материал. [19] Только HRR может точно восстановить двухцепочечные повреждения, такие как DSB. Путь HRR требует наличия второй гомологичной хромосомы, чтобы обеспечить восстановление информации, потерянной первой хромосомой из-за двухцепочечного повреждения.
Повреждение ДНК, по-видимому, играет ключевую роль в старении млекопитающих, а адекватный уровень восстановления ДНК способствует долголетию (см. Теорию старения, связанную с повреждением ДНК, и справочную информацию. [28] ). Кроме того, повышенная частота повреждений ДНК и/или снижение репарации ДНК вызывают повышенный риск развития рака (см. «Рак» , «Карциногенез и новообразования» ). [28] ). Более того, способность HRR точно и эффективно восстанавливать двухцепочечные повреждения ДНК, вероятно, сыграла ключевую роль в эволюции полового размножения (см. «Эволюция полового размножения и ссылки»). [29] У современных эукариот HRR во время мейоза обеспечивает основное преимущество поддержания фертильности. [29]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Вольф, Ронни; и др. (2011). Экстренная дерматология . Издательство Кембриджского университета. стр. 1–10 . ISBN 9780521717335 .
- ^ Кобб, JP; и др. (1996). «Механизмы повреждения и гибели клеток» . Британский журнал анестезии . 77 (1): 3–10. дои : 10.1093/бья/77.1.3 . ПМИД 8703628 .
- ^ Клаассен, компакт-диск, редактор: Токсикология Казаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах. Шестое издание, McGraw-Hill, 2007 [2001].
- ^ Сильва Соареш К., Карлос. «Причины повреждения клеток» (PDF) . is.muni.cz/ .
- ^ Лодиш Х., Берк А., Мацудайра П., Кайзер К.А., Кригер М., Скотт М.П., Зипурски С.Л., Дарнелл Дж. (2004). Молекулярная биология клетки, WH Freeman: Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. 5-е изд., с. 963
- ^ «Повреждение клетки и смерть» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 7 июля 2021 г.
- ^ Хейс, AW, редактор: Принципы и методы токсикологии, четвертое издание, Raven Press, Нью-Йорк, 2001 г. и 5-е издание (2008 г.).
- ^ «Клеточный отек». Humpath.com - Патология человека. Humpath.com, 30 января 2006 г. Интернет. 21 марта 2013 г.
- ^ Фестьенс, Неле; Ванден Берге, Том; Ванденабиле, Питер (1 сентября 2006 г.). «Некроз, хорошо организованная форма гибели клеток: сигнальные каскады, важные медиаторы и сопутствующий иммунный ответ» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Биоэнергетика . Митохондрии: от молекулярного понимания к физиологии и патологии. 1757 (9–10): 1371–1387. дои : 10.1016/j.bbabio.2006.06.014 . ПМИД 16950166 .
- ^ «Медицинское определение ПИКНОЗА» . merriam-webster.com . Проверено 16 апреля 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Проскуряков Сергей Юрьевич; Коноплянников Анатолий Г; Габай, Владимир Л (1 февраля 2003 г.). «Некроз: специфическая форма запрограммированной гибели клеток?». Экспериментальные исследования клеток . 283 (1): 1–16. дои : 10.1016/S0014-4827(02)00027-7 . ПМИД 12565815 .
- ^ «Что такое некроз? - Определение и типы - Стенограмма видео и урока | Study.com» . Study.com . Проверено 16 апреля 2016 г.
- ^ Jump up to: а б Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (1 января 2002 г.). Молекулярная биология клетки (4-е изд.). Гирляндная наука. ISBN 978-0815332183 .
- ^ Элмор, Сьюзен (2007). «Апоптоз: обзор запрограммированной гибели клеток» . Токсикологическая патология . 35 (4): 495–516. дои : 10.1080/01926230701320337 . ISSN 0192-6233 . ПМК 2117903 . ПМИД 17562483 .
- ^ Кораши, ХМ; Маайя, Ж.Х.; Аль Анази, FE; Альсаад, AM; Аланази, ИО; Белали, ОМ; Аль-Атави, ФО; Альшамсан, А. (6 сентября 2017 г.). «Сунитиниб подавляет пролиферацию клеток рака молочной железы, индуцируя апоптоз, остановку клеточного цикла и восстановление ДНК, одновременно ингибируя сигнальные пути NF-ĸB» . Противораковые исследования . 37 (9): 4899–4909. doi : 10.21873/anticanres.11899 . ISSN 0250-7005 . ПМИД 28870911 .
- ^ Хардман, Дж.Г.; Лимбурд, Ле; Гилман, А.Г., ред. (2000). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (10-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-135469-1 .
- ^ Чиен, С; Толедо-Перейра, Л., ред. (2008). «Метаболический менеджмент: закупка и сохранение органов для трансплантации» . Нью-Йорк: Landes Bioscience Springer . Проверено 11 апреля 2016 г.
- ^ Хейнс Р.Х. (1988). Биологический контекст репарации ДНК. В: редакторы ПК Friedberg EC и Hanawalt, «Механизмы и последствия обработки повреждений ДНК», John Wiley & Sons Canada, Limited, 1988, стр. 577–584. ISBN 0471502693 , 9780471502692
- ^ Jump up to: а б Бернштейн, К; Бернштейн, Х; Пейн, CM; Гаревал, Х. (2002). «Репарация ДНК / проапоптотические белки двойной роли в пяти основных путях репарации ДНК: надежная защита от канцерогенеза». Мутат Рес . 511 (2): 145–178. дои : 10.1016/s1383-5742(02)00009-1 . ПМИД 12052432 .
- ^ Нарайанан, Л; Фритцелл, Дж.А.; Бейкер, С.М.; Лискай, РМ; Глейзер, премьер-министр (1997). «Повышенные уровни мутаций во многих тканях мышей с дефицитом гена репарации несоответствия ДНК Pms2» . Proc Natl Acad Sci США . 94 (7): 3122–3127. Бибкод : 1997PNAS...94.3122N . дои : 10.1073/pnas.94.7.3122 . ЧВК 20332 . ПМИД 9096356 .
- ^ Хеган, округ Колумбия; Нарайанан, Л; Жирик, Франция; Эдельманн, В; Лискай, РМ; Глейзер, премьер-министр (2006). «Различные модели генетической нестабильности у мышей с дефицитом генов репарации ошибочного спаривания Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 и Msh6» . Канцерогенез . 27 (12): 2402–2408. doi : 10.1093/carcin/bgl079 . ПМК 2612936 . ПМИД 16728433 .
- ^ Тутт, АН; ван Остром, Коннектикут; Росс, генеральный менеджер; ван Стиг, Х; Эшворт, А. (2002). «Нарушение Brca2 увеличивает частоту спонтанных мутаций in vivo: синергизм с ионизирующим излучением» . Представитель ЭМБО . 3 (3): 255–260. дои : 10.1093/embo-reports/kvf037 . ПМК 1084010 . ПМИД 11850397 .
- ^ Седельникова О.А.; Редон, CE; Дики, Дж. С.; Накамура, Эй Джей; Георгакилас, АГ; Боннер, WM (2010). «Роль окислительно-индуцированных повреждений ДНК в патогенезе человека» . Мутат Рес . 704 (1–3): 152–159. дои : 10.1016/j.mrrev.2009.12.005 . ПМК 3074954 . ПМИД 20060490 .
- ^ Эймс, Б.Н.; Сигенага, депутат Кнессета; Хаген, ТМ (сентябрь 1993 г.). «Окислители, антиоксиданты и дегенеративные заболевания старения» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (17): 7915–22. Бибкод : 1993PNAS...90.7915A . дои : 10.1073/pnas.90.17.7915 . ПМК 47258 . ПМИД 8367443 .
- ^ Сакаи, А; Наканиши, М; Ёсияма, К; Маки, Х (2006). «Влияние активных форм кислорода на спонтанный мутагенез у Escherichia coli» . Генные клетки . 11 (7): 767–778. дои : 10.1111/j.1365-2443.2006.00982.x . ПМИД 16824196 . S2CID 1365658 .
- ^ Мэсси, HR; Самис, Х.В.; Бэрд, МБ (1972). «Кинетика деградации ДНК и РНК H2O2». Биохим Биофиз Акта . 272 (4): 539–548. дои : 10.1016/0005-2787(72)90509-6 . ПМИД 5065779 .
- ^ Виленчик, М.М.; Кнудсон, AG (2003). «Двухцепочечные разрывы эндогенной ДНК: образование, точность восстановления и индукция рака» . Proc Natl Acad Sci США . 100 (22): 12871–12876. Бибкод : 2003PNAS..10012871V . дои : 10.1073/pnas.2135498100 . ПМК 240711 . ПМИД 14566050 .
- ^ Jump up to: а б Бернштейн Х., Пейн С.М., Бернштейн С., Гаревал Х., Дворжак К. (2008). Рак и старение как последствия невосстановленного повреждения ДНК. В: Новое исследование повреждений ДНК (редакторы: Хонока Кимура и Аой Судзуки) Nova Science Publishers, Inc. , Нью-Йорк, глава 1, стр. 1–47. открытый доступ, но только для чтения https://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=43247. Архивировано 25 октября 2014 г. на Wayback Machine. ISBN 1604565810 ISBN 978-1604565812
- ^ Jump up to: а б Чаттерджи, Н.; Уокер, Дж. (июнь 2017 г.). «Механизмы повреждения ДНК, репарации и мутагенеза» . Экологический и молекулярный мутагенез . 58 (5): 235–263. дои : 10.1002/em.22087 . hdl : 1721.1/116957 . ПМЦ 5474181 . ПМИД 28485537 .