Магигаст
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | Ми Гал статистика |
| Торговые названия | Галафолд |
| Другие имена | Злой, at1001, 1-дезоксигалактоноджиримицин |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Уст в уст |
| Код ATC | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 75% |
| Связывание белка | Никто |
| Метаболиты | O - глюкурониды (<15%) |
| Устранение полураспада | 3–5 часов (одиночная доза) |
| Экскреция | Моча (77%), фекалии (20%) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| Наркоман | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| Кегг | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 6 H 13 N O 4 |
| Молярная масса | 163.173 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Мигаластат , проданный под названием бренда Galafold , является лекарством от лечения болезни Фабри , редкого генетического расстройства. Он был разработан Amicus Therapeutics . США Управление по санитарному надзору за продуктами и лекарствами (FDA) предоставило ему статус препарата -сирот в 2004 году, [ 5 ] и Европейская комиссия последовала в 2006 году. [ 6 ] лекарственным средствам Европейского агентства Комитет по по лекарственным средствам (CHMP) предоставил препарату одобрение маркетинга под названием Galafold в мае 2016 года. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарств (FDA) считает это первым в своем классе лекарства . [ 10 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Мигаластат используется для долгосрочного лечения болезни Фабри у взрослых и подростков в возрасте 16 лет и старше с аменуемой мутацией фермента альфа-галактозидазы А (α-гала). Мутация «аминабель» - это та, которая приводит к неправильному сводному сводному сводному сводному сводному сводному сводному сложности, но в противном случае не будет значительно ухудшить его функцию. [ 8 ]
Основываясь на тесте in vitro , Amicus Therapeutics опубликовал список из 269 аминабельных и почти 600 невидимых мутаций. Около 35-50% людей с Фабри имеют адабутую мутация. [ 8 ]
Неблагоприятные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенным побочным эффектом в клинических испытаниях была головная боль (примерно у 10% людей, которые принимают ее). Менее распространенные побочные эффекты (от 1 до 10% людей) включали неспецифические симптомы, такие как головокружение, усталость и тошнота , а также депрессия. Возможные редкие побочные эффекты не могут быть оценены из -за низкого количества субъектов в клинических испытаниях, в которых измерялись побочные эффекты. [ 8 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]В сочетании с внутривенной агалсайной альфа или бета, которые представляют собой рекомбинантные версии α-гала фермента, мигаластат увеличивает концентрации тканей функциональной α-гала по сравнению с агальсозазой, данной до пятикратных. Мигаластат не предназначен для объединения с агалсидазой. [ 8 ]
Migalastat не ингибирует и не индуцирует цитохрома P450 ферменты печени или транспортерные белки и, следовательно, ожидается, что он будет иметь низкий потенциал для взаимодействия с другими препаратами. [ 8 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм действия
[ редактировать ]Болезнь Фабри-это генетическое заболевание, различными мутациями фермента α-гала, которое отвечает за разрушение глоботриазилцерида вызванное (GB3), среди других гликолипидов и гликопротеинов . Некоторые из этих мутаций приводят к неправильному сводному сводке α-гала, которая впоследствии не проходит контроль качества белка в эндоплазматической ретикулуме и разлагается. Отсутствие функциональной α-гала приводит к накоплению GB3 в кровеносных сосудах и других тканях, с широким спектром симптомов, включая проблемы с почек, сердце и кожи. [ 11 ]
Мигаластат является мощным, перорально доступным ингибитором α-гала ( IC 50 : 4 мкм ). [ 11 ] При связывании с неисправной α-галой он сдвигает складывающее поведение в направлении надлежащей конформации, что приводит к функциональному ферменту, при условии, что мутация поддается. [ 8 ] Молекулы с этим типом механизма называются фармакологическими шаперонами . [ 11 ]
Когда фермент достигает своего пункта назначения, лизосома , Мигаластат диссоциирует из-за низкого pH и относительной численности GB3 и других субстратов , оставляя α-галу свободным выполнять свою функцию. В зависимости от мутации EC 50 составляет от 0,8 мкм до 1 мМ в клеточных моделях. [ 12 ]
-
Фермент альфа-галактозидаза А (α-гала) -
Гророзилцерамид (GB3), подтрат α -гала, имеет терминальную D - галактозу, структурно сходную с мигаластатом. [ 13 ] -
Мигаластат («Верх») вид)
Фармакокинетика
[ редактировать ]Мигаластат почти полностью поглощен кишечником; Принимая препарат вместе с пищей, уменьшает его поглощение примерно на 40%. Общая биодоступность составляет около 75%, когда принимается без еды. Вещество не связано с белками плазмы крови . [ 8 ]
небольшая доля дозы мигаластата метаболизируется, главным образом, для трех глюкуронидов ( дегидрогенированных Только 4% дозы) и ряд неуказанных метаболитов (10%). Препарат в основном исключается через мочу (77%) и в меньшей степени через фекалии (20%). Практически все метаболиты выводятся в моче. Устранение периода полураспада -через три-пять часов после одной дозы. [ 8 ]
Химия
[ редактировать ]
Мигаластат используется в форме гидрохлорида , который является белым кристаллическим твердостью и растворим в воде. [ 14 ] : 11 Молекула имеет четыре асимметричных атома углерода с той же стереохимией, что и сахар D - галактоза , но у него нет первой гидроксильной группы. Он имеет атом азота на кольце вместо кислорода, что делает его иминосугаром . [ 15 ]
Структура формально получена из ноджиримицина . [ Цитация необходима ]
История
[ редактировать ]Мигаластат был выделен как продукт ферментации бактерий Streptomyces lydicus ( штамм PA-5726) в 1988 году и называется 1-дезоксигалактоноодзиримицином . [ 15 ] [ 16 ] В 2004 году он был обозначен в США по статусу лекарственного средства в США для лечения болезни Фабри, [ 5 ] А в 2006 году европейский CHMP сделал то же самое. [ 17 ] Спонсорство для препарата было перенесено несколько раз в течение следующих лет: от Amicus Therapeutics до Shire Pharmaceuticals в 2008 году, вернувшись в Amicus в 2010 году, в Glaxo в 2011 году и снова до Amicus в 2014 году. [ 18 ]
В период с 2009 по 2015 годы проводились два фазы III клинических испытания с около 110 субъектами: одно двойное слепое сравнение препарата с плацебо и одно сравнивало его с рекомбинантной α-галой без ослепления. Мигаластат стабилизировал сердце и функцию почек в течение 30-месячного периода этих испытаний. [ 8 ]
В сентябре 2015 года Amicus объявил, что подаст новое заявление на лекарство (NDA) для ускоренного одобрения Migalastat в FDA к концу 2015 года. [ 19 ] CHMP рекомендовал одобрение в апреле 2016 года, но FDA отклонило заявку в ноябре для получения недостаточных данных в ноябре 2016 года. [ 20 ] Препарат был одобрен в Европейском союзе в мае 2016 года. [ 7 ] Германия была первой страной, где был запущен Мигаластат. [ 7 ] После того, как Скотт Готлиб стал комиссаром FDA в 2017 году, генеральный директор Amicus начал лоббировать его непосредственно для FDA, чтобы принять NDA, а в феврале 2018 года FDA приняло его и пообещало ответ к августу 2018 года. [ 21 ]
Смотрите также
[ редактировать ]- Miglustat , препарат для лечения болезни Гоше, с аналогичной структурой
- 1-дезоксинодзиримицин , стереоизомер мигаластата
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Galafold (Amicus Therapeutics Pty Ltd)» . tga.gov.au. Получено 29 марта 2023 года .
- ^ «Рецептурные лекарства: регистрация новых химических организаций в Австралии, 2017» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года . Получено 9 апреля 2023 года .
- ^ «Рецептурные лекарства и биологические препараты: ежегодное резюме TGA 2017» . Администрация терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 года . Получено 31 марта 2024 года .
- ^ «Генетические расстройства» . Здравоохранение Канада . 9 мая 2018 года . Получено 13 апреля 2024 года .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный «Мигаластат -сирот обозначения лекарств и одобрения» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) . Получено 16 сентября 2020 года .
- ^ "ЕС/3/06/368" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 года . Получено 16 сентября 2020 года .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в «Amicus Therapeutics объявляет о одобрении Европейской комиссии для Галафолда (Migalastat) у пациентов с болезнью Фабри в Европейском Союзе» . Globenewswire. 31 мая 2016 года.
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж «Сводка характеристик продукта для Галафолда» (PDF) . Европейское агентство лекарств . Июнь 2016 года. Архивировано из оригинала (PDF) 2018-04-22 . Получено 2016-06-09 .
- ^ "Галафолд Эпра" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 года . Получено 16 сентября 2020 года .
- ^ Новая лекарственная терапия утверждает 2018 (PDF) . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (отчет). Январь 2019 года . Получено 16 сентября 2020 года .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Sánchez-Fernández EM, García Fernández JM, Mellet Co (апрель 2016 г.). «Фармакологические шапероны на основе глимиметики для лизосомальных расстройств хранения: уроки Гоше, GM1-Gangliosidosis и Fabry Behises» (PDF) . Химическая связь . 52 (32): 5497–515. doi : 10.1039/c6cc01564f . PMID 27043200 .
- ^ Бенджамин Э.Р., Фланаган Дж.Дж., Шиллинг А., Чанг Х.Х., Агарвал Л., Кац Е. и др. (Июнь 2009 г.). «Фармакологический шаперон 1-дезоксигалактоноиримицин повышает уровни альфа-галактозидазы А в клеточных линиях пациентов с Фабри». Журнал наследственного метаболического заболевания . 32 (3): 424–40. doi : 10.1007/s10545-009-1077-0 . PMID 19387866 . S2CID 12629461 .
- ^ Warnock DG, Bichet DG, Holida M, Goker-Alpan O, Nicholls K, Thomas M, et al. (2015). «Oral Migalastat HCL приводит к большему системному воздействию и уровням ткани активной α-галактозидазы А у пациентов с Фабри при совместном управлении с инфузированной агалсадазой» . Plos один . 10 (8): E0134341. BIBCODE : 2015PLOSO..1034341W . doi : 10.1371/journal.pone.0134341 . PMC 4529213 . PMID 26252393 .
- ^ «Отчет об оценке EMA/272226/2016» (PDF) . Эма 1 апреля 2016 года. Архивировано из оригинала (PDF) 18 марта 2018 года . Получено 22 апреля 2018 года .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Асано Н. (2007). «Природные иминосугары и родственные алкалоиды: структура, активность и применение». В Compain, P; Мартин, или (ред.). Иминосугары: от синтеза до терапевтических применений . Уайли и сыновья. п. 17. ISBN 978-0-470-03391-3 .
- ^ Miyake Y, Ebata M (1988). «Структуры ингибитора β-галактозидазы, галактостатина и его производных» . Agric Biol Chem . 52 (3): 661–666. doi : 10.1271/bbb1961.52.661 .
- ^ "Галафолд" . Европейское агентство лекарств . 1 апреля 2016 года. Архивировано с оригинала 22 апреля 2018 года . Получено 2 июня 2016 года .
- ^ «Общественное краткое изложение мнения о назначении сирот» . Европейское агентство лекарств. 29 апреля 2014 года. Архивировано с оригинала 22 апреля 2018 года . Получено 3 июня 2016 года .
- ^ «Amicus Therapeutics планирует представить NDA для Migalastat для болезни Фабри после положительной встречи до NDA с FDA» . Drugs.com . 15 сентября 2015 года.
- ^ Адамс Б (29 ноября 2016 г.). «FDA отвергает быстрое amicus fabry drug read-storrough, новые данные не ожидаются до 2019 года» . Fiercebiotech .
- ^ Кэрролл Дж (12 февраля 2018 г.). «После того, как FDA теперь выкатывает короткую красную дорожку для Migalastat Amicus» . Конечные точки .
