Фотоксантон а
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
REL- (5 R , 5 ′ R , 6 R , 6 ′ R , 10A R , 10′A R ) -10A, 10'A-BIS [(ацетилокси) метил] -1,1 ′, 8,8′- Tetrahydroxy-6,6'-диметил-9,9'-диоксо-5,5 ′, 7,7 ′, 9,9 ′, 10A, 10'A-октагидро-6 H , 6 ′ H- [4,4 ′ -Bixanthene] -5,5'-дийл диацетат | |
| Другие имена
PXA
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Химический | |
| Chemspider | |
PubChem CID
|
|
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 38 H 38 O 16 | |
| Молярная масса | 750.70 g/mol |
| Появление | Желтое твердое вещество |
| Плотность | ~ 1,53 г / см3 |
| не растворим | |
| Растворимость в ДМСО | Хорошо, но нестабильно [ 1 ] |
| Растворимость в EtOH | умеренный [ 1 ] |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
Микотоксин , фотоксантон А , или PXA для короткого, является токсичным натуральным продуктом который влияет на митохондрии . Это самый токсичный и наиболее изученный из природных фотоксантонов . Недавно было показано, что PXA индуцирует быстрое, неканоническое митохондриальное деление , вызывая митохондриальную матрицу к фрагменту, в то время как внешняя митохондриальная мембрана может оставаться неповрежденной. Этот процесс, как было показано, является независимым от митохондриальной деления и слияния регуляторов DRP1 и OPA1 . [ 1 ]
Свойства и структура
[ редактировать ]
Фотоксантоны названы в честь грибка Phomopsis , от которого они были сначала изолированы, и после их ксантоноидной структуры, что означает, что они имеют структуры, аналогичные составному ксантону (на фото слева). Химически, фотоксантоны представляют собой димеры двух тетрагидроксантонов, что означает, что они состоят из двух субъединиц ксантоноидов, которые имеют по четыре гидрокси группы в каждой. Две субъединицы фотоксантонов ковалентно связаны друг с другом. Сам PXA является гомодимер, что означает, что он состоит из двух идентичных субъединиц. Обе эти субъединицы являются диацетилированными тетрагидроксантонами, поэтому две из их гидрокси были заменены ацетильными группами . Положение связи между двумя субъединицами димера является единственной структурной разницей между PXA и его менее токсичными изомерами Phomoxanthone B (PXB) и дицерандролом C : в PXA два ксантоноидных мономеры симметрически связаны в положении C-4,4 ' В то время как в PXB они асимметрично связаны в C-2,4 ', а в дицерандроле C они симметрично связаны в C-2,2. В противном случае эти три соединения являются структурно идентичными. [ 2 ] [ 3 ] Фотоксантоны структурно тесно связаны с секалоновыми кислотами , еще одним классом димерных тетрагидроксантоновых микотоксинов, с которыми они имеют несколько свойств. Примечательно, что как фотоксантоны, так и секалонические кислоты нестабильны, когда растворяются в полярных растворителях, таких как ДМСО , с ковалентной связью между двумя мономерами, смещающимися между 2,2'-, 2,4'- и 4,4'-связи. [ 4 ] Таким образом, два phomoxanthones PXA и PXB могут медленно изомерировать друг в друга, а также в по существу нетоксичный дицерандрол C, что приводит к потере активности PXA с течением времени при растворении в полярном растворителе. [ 1 ]
Возникновение
[ редактировать ]Как натуральные продукты , PXA и другие фотоксанхоны встречаются в качестве вторичных метаболитов в грибах одноименного рода Phomopsis , особенно у вида Phomopsis Longicolla . [ 2 ] [ 3 ] Этот гриб является эндофитом мангрового растения Sonneratia caseolaris . [ 5 ] [ 3 ] Тем не менее, он также был идентифицирован как патоген у других растений, таких как растение сои , в котором он вызывает заболевание, называемое распадом семян Phomopsis (PSD) . [ 6 ] [ 7 ]
Подготовка
[ редактировать ]Как PXA, так и PXB были обнаружены в 2001 году, и их подготовка путем выделения от грибковых культур Phomopsis была описана в соответствующей публикации. [ 2 ] Вкратце, MEOH экстракт культуры Phomopsis смешивается с H 2 O и промывается гексаном . Затем водную фазу сушат, а остаток растворяется в ETOAC , промывают H 2 O, концентрируют и многократно очищают по размеру хроматографии . Полученная смесь PXA и PXB отделяется ВЭЖХ . Модифицированный метод, при котором начальная экстракция выполняется с ETOAC вместо MEOH, а этап сушки пропущен, был описан в 2013 году. [ 3 ]
Использование
[ редактировать ]Фотоксантон А был впервые идентифицирован в скрининге на противомалярийные соединения. [ 2 ] Он показал сильную антибиотическую активность в отношении мультиспасичного штамма основного возбудителя малярии , простейшего паразитового плазмодия Falciparum . В одном и том же исследовании также сообщалось о антибиотической активности PXA против туберкулеза Mycobacterium и против трех клеточных линий животных, две из которых были получены из раковых клеток человека. [ 2 ] Эти результаты не только показали, что PXA обладает антибиотико-активной активностью в отношении очень разнообразных организмов, но они также вызвали дальнейшие исследования, которые исследовали PXA как потенциальный антибиотик или противораковое лекарство . В более позднем исследовании также сообщалось о антибиотической активности для PXA против водорослей хлореллы Fusca , гриба Ustilago violacea и бактерий Bacillus Megaterium . [ 8 ] Этот широкий спектр активности дисквалифицировал его как специфический антибиотик, который можно было бы использовать при лечении инфекционных заболеваний , однако надежда на то, что он может быть использован в качестве противоракового препарата. Предварительные результаты исследования в раковых клетках человека и нелоковых клетках показали, что PXA может быть более токсичным для первого, чем для последних, хотя результаты исследований in vivo еще не были представлены. [ 3 ] [ 9 ]
Помимо потенциального медицинского использования, недавние результаты показывают, что PXA может иметь применение в качестве инструмента исследования при изучении динамики митохондриальной мембраны, в частности неканонического митохондриального деления и ремоделирования митохондриальной матрицы. [ 1 ]
Биологическая активность
[ редактировать ]Поскольку PXA обладает антибиотической активностью против организмов, такими же разнообразными, как бактерии, простейшие, грибы, растения и клетки животных, включая раковые клетки человека, он должен влиять на клеточную особенность, которая эволюционно высоко консервативна. Недавнее исследование показало, что PXA напрямую влияет на митохондрии, нарушая как их биохимические функции, так и их мембранную архитектуру. [ 1 ] Митохондрии - это клеточные органеллы , которые присутствуют почти во всех эукариотах . Согласно теории симбиогенеза , они получены из бактерий и имеют много характеристик с ними, включая несколько свойств их мембранной композиции. [ 10 ] [ 11 ]
Одной из основных функций митохондрий является получение АТФ клеточной энергетической валюты посредством процесса окислительного фосфорилирования (Oxphos). Oxphos зависит от потенциала митохондриальной мембраны , который генерируется цепью транспорта электронов (ETC) посредством потребления кислорода . Было показано, что PXA мешает всем этим функциям митохондрий: он не только уменьшает синтез АТФ и деполяризует митохондрии, но также ингибирует потребление клеточного кислорода. Это отличает его от несомненных агентов, таких как протонофоры . Хотя они также уменьшают синтез АТФ и деполяризуют митохондрии, они увеличивают дыхание в то же время из -за повышенной активности и т. Д. При попытке восстановить мембранный потенциал. [ 1 ]
В дополнение к этому ингибированию функции митохондрий, PXA также нарушает их мембранную архитектуру. Во многих типах клеток митохондрии обычно образуют сложную трубчатую сеть, которая подвергается постоянному процессу сбалансированного митохондриального деления и митохондриального слияния . Лечение PXA или многими другими митохондриальными стрессорами, такими как протонофоры, вызывает чрезмерное деление, что приводит к фрагментации митохондрий. Однако в случае PXA этот процесс фрагментации отличается от канонической фрагментации, вызванной другими агентами, такими как протонофоры, несколькими способами: во -первых, это значительно быстрее, что приводит к полной фрагментации в течение минуты, в отличие от примерно примерно 30–60 минут для канонической фрагментации; Во -вторых, он не зависит от митохондриальной деления и регуляторов слияния DRP1 и OPA1; И в -третьих, в то время как PXA вызывает фрагментацию как внешней митохондриальной мембраны (OMM), так и митохондриальной матрицы в клетках дикого типа , она вызывает исключительную фрагментацию матрицы в клетках, у которых отсутствует DRP1. [ 1 ] Эта последняя особенность особенно необычна, поскольку у более высоких эукариот нет активного механизма исключительного деления матрицы. [ 12 ] Исследование митохондриальной ультраструктуры показало, что PXA вызывает разрушение криста и полное искажение митохондриальной матрицы. Вероятно, благодаря этому эффекту PXA индуцирует запрограммированную гибель клеток в форме апоптоза . [ 1 ]
-
Нормальная, трубчатая морфология митохондрий в клетках HeLa медиатор деления DRP1 , в которой был выбит . Оверлей изображение митохондриальной матрицы (зеленый) и OMM (красный). -
-
ТЕМ Изображение митохондрий ячейки MEF . Кристы видны как параллельные трубчатые структуры внутри митохондрий. -
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Бёлер, Филипп; Stuhldreier, Fabian; Ананд, Ручика; Кондади, Арун Кумар; Шлютерманн, Дэвид; Берлет, Никлас; Дейттерсен, Яна; Wallot-Hieke, Нора; Ву, Вэньксиан; Фрэнк, Мариан; Нимманн, Хендрик; Уэсбуер, Элизабет; Барбиан, Андреас; Луитен, Томас; Платеж, январь Б; Wedtkamp-Peters, Стефани; Борчардт, Андреа; Рейзерт, Андреас С; Пенья-Бланко, Аида; Гарсия-Сез, Ана Дж; Ithkanov, Самуил; Ван дер Блик, Александр М; Прокш, Питер; Вессельбург, Себастьян; Сборк, Бьорн (2018). «Микотоксин фотоксантон атакует форму и функцию внутренней митохндриальной мембраны » Клеточная гибель и болезнь 9 (3): 286. doi : 10.1038/ s41419-018-0312-8 5833434PMC 29459714PMID
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Исака, Массиан; Джатуртат, Амонлейя; Руксер, мой Чапелчан; Danwisetkanjana, Kaynawat; Тантичаруен, Морамот; TheBtaranonth, Yedhathai (2001). «Фотоксантоны А и В, новые ксантоновые димеры из эндофитного грибного вида Phomopsis » Журнал натуральных продуктов 64 (8): 1015–8 Doi : 10.1021/ np01006h PMID 11520217 S2CID 32242541
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Ронсберг, Дэвид; Деббаб, Абдессамад; Манди, Аттила; Vasylyeva, Vera; Бёлер, Филипп; Аист, Бьорн; Энгельке, Лора; Хамахер, Александра; Савадого, Ричард; Дидерих, Марк; Рэй, Виктор; Лин, Венхан; Кассак, Матиас У; Яняк, Кристоф; Шеу, Стефани; Вессельборг, Себастьян; Куртан, Тибор; Али, Амаль Х; Прокш, Питер (2013). «Проапоптические и иммуностимулирующие димеры тетрагидроксантона из эндофитного гриба Phomopsis longicolla ». Журнал органической химии . 78 (24): 12409–25. Doi : 10.1021/jo402066b . PMID 24295452 .
- ^ Цинь, Тянь; Ивата, Такаюки; Выкуп, Таня т; Бейтлер, Джон А; Porco, John A (2015). «Синтезы димерных тетрагидроксантонов с различными связями: исследование« формирования »свойств» . Журнал Американского химического общества . 137 (48): 15225–33. doi : 10.1021/jacs.5b09825 . PMC 4863954 . PMID 26544765 .
- ^ Син, xk; Чен, J; Сюй, MJ; Лин, ч; Guo, SX (2011). «Грибковые эндофиты, связанные с мангровыми заводами Sonneratia (Sonneratiaceae) на южном побережье Китая». Лесная патология . 41 (4): 334. doi : 10.1111/j.1439-0329.2010.00683.x .
- ^ Хоббс, Томас В; Шмиттеннер, А. Ф; Кутер, Джеффри А (1985). «Новые виды Phomopsis из сои». Микология . 77 (4): 535. doi : 10.2307/3793352 . JSTOR 3793352 .
- ^ Ли, Шусиан; Дарвиш, Омар; Алхаруф, Надим W; Мусунгу, Брайан; Мэтьюз, Бенджамин Ф. (2017). «Анализ последовательности генома Phomopsis Longicolla: грибковой патоген, вызывающий распад семян Phomopsis у сои» . BMC Genomics . 18 (1): 688. doi : 10.1186/s12864-017-4075-x . PMC 5584002 . PMID 28870170 .
- ^ Elsässer, Brigitta; Крон, Карстен; Флорке, Ульрих; Корн, Наталья; Ост, Ханс-Юрген; Дрейгер, Зигфрид; Шульц, Барбара; Анус, Сандор; Куртан, Тибор (2005). «Определение рентгеновской структуры, абсолютная конфигурация и биологическая активность фотоксантона А». Европейский журнал органической химии . 2005 (21): 4563. DOI : 10.1002/ejoc.200500265 .
- ^ Фрэнк, м; Ниманн, ч; Böhler, P; Аист, б; Wesselborg, S; Лин, W; Proksch, P (2015). «Фотоксантон А-от мангровых лесов к противоопухолевой терапии». Текущая лекарственная химия . 22 (30): 3523–32. doi : 10.2174/0929867322666150716115300 . PMID 26179997 .
- ^ Мартин, Уильям Ф; Гарг, Шрирам; Зиморски, Верена (2015). «Эндосимбиотические теории для происхождения эукариоте» . Философские транзакции Королевского общества B: биологические науки . 370 (1678): 20140330. DOI : 10.1098/rstb.2014.0330 . PMC 4571569 . PMID 26323761 .
- ^ Майлейковская, E; Доухан, В. (2009). «Мембранные домены кардиолипина в прокайтах и эукариотах » Biochimica et Biophysica Acta (BB) - Biomemmbranes 1788 (10): 2084–2 Doi : 10.1016/ j.beem.2009.04.0 2757463PMC 19371718PMID
- ^ Ван дер Блик, А. М; Шен, Q; Kawajiri, S (2013). «Механизмы митохондриального деления и слияния» . Перспективы Cold Spring Harbor в биологии . 5 (6): A011072. doi : 10.1101/cshperspect.a011072 . PMC 3660830 . PMID 23732471 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с Фотоксантоном в Wikimedia Commons
