Морфоген

Морфоген — это вещество , неравномерное распределение которого управляет паттерном развития ткани в процессе морфогенеза или формирования паттерна , одного из основных процессов биологии развития , устанавливающего положение различных специализированных типов клеток внутри ткани. Более конкретно, морфоген представляет собой сигнальную молекулу, которая действует непосредственно на клетки, вызывая специфические клеточные реакции в зависимости от ее локальной концентрации.

Обычно морфогены продуцируются клетками-источниками и диффундируют через окружающие ткани эмбриона на ранних стадиях развития, так что устанавливаются градиенты концентрации. Эти градиенты запускают процесс дифференцировки неспециализированных стволовых клеток в разные типы клеток, в конечном итоге формируя все ткани и органы тела. Контроль морфогенеза является центральным элементом эволюционной биологии развития (эво-дево).

История

Этот термин был придуман Аланом Тьюрингом в статье « Химическая основа морфогенеза », где он предсказал химический механизм формирования биологических структур . ^[1] за десятилетия до того, как было продемонстрировано формирование таких моделей. ^[2]

Концепция морфогена имеет долгую историю в биологии развития, начиная с работы новатора в области дрозофил (плодовых мух) генетики Томаса Ханта Моргана в начале 20-го века. Льюис Вулперт уточнил концепцию морфогена в 1960-х годах с помощью модели французского флага , которая описывала, как морфоген может разделить ткань на домены с различной экспрессией целевых генов (соответствующие цветам французского флага). Эту модель отстаивал ведущий дрозофил биолог Питер Лоуренс . Кристиан Нюсляйн-Фольхард была первой, кто идентифицировал морфоген Bicoid , один из факторов транскрипции , присутствующий в градиенте эмбриона дрозофилы синцитиального . В 1995 году она была удостоена Нобелевской премии по физиологии и медицине за работу по объяснению морфогенной эмбриологии обыкновенной плодовой мухи. ^[3]^[4]^[5]^[6] Группы под руководством Гэри Струла и Стивена Коэна затем продемонстрировали, что секретируемый сигнальный белок, декапентаплегический ( у дрозофилы гомолог трансформирующего фактора роста бета ), действует как морфоген на более поздних стадиях развития дрозофилы .

Механизм

Во время раннего развития градиенты морфогена приводят к дифференцировке специфических типов клеток в четком пространственном порядке. Морфоген предоставляет пространственную информацию путем формирования градиента концентрации , который разделяет поле клеток, индуцируя или поддерживая экспрессию различных генов- мишеней при различных пороговых концентрациях. Таким образом, клетки вдали от источника морфогена будут получать низкие уровни морфогена и экспрессировать только низкопороговые гены- мишени . Напротив, клетки, близкие к источнику морфогена, будут получать высокие уровни морфогена и будут экспрессировать как низко-, так и высокопороговые гены-мишени. Различные типы клеток возникают в результате различной комбинации экспрессии генов-мишеней. Таким образом, поле клеток подразделяется на разные типы в зависимости от их положения относительно источника морфогена. Предполагается, что эта модель представляет собой общий механизм, с помощью которого разнообразие типов клеток может быть создано в эмбриональном развитии у животных.

Некоторые из самых ранних и наиболее изученных морфогенов представляют собой факторы транскрипции , которые диффундируют в ранние эмбрионы Drosophila melanogaster (дрозофилы). Однако большинство морфогенов представляют собой секретируемые белки, передающие сигналы между клетками .

Гены и сигналы

Морфоген распространяется из локализованного источника и образует градиент концентрации в развивающейся ткани. ^[7] В биологии развития термин «морфоген» строго используется для обозначения сигнальной молекулы, которая действует непосредственно на клетки (не посредством последовательной индукции), вызывая специфические клеточные ответы, которые зависят от концентрации морфогена. Это определение касается механизма, а не какой-либо конкретной химической формулы, поэтому простые соединения, такие как ретиноевая кислота (активный метаболит ретинола или витамина А ), также могут действовать как морфогены. Модель не является общепринятой из-за особых проблем с настройкой градиента ткани, описанной в модели французского флага. ^[8] и последующая работа, показывающая, что градиент морфогена эмбриона дрозофилы более сложен, чем можно было бы предположить с помощью простой градиентной модели. ^[9]

Примеры

Предлагаемые морфогены млекопитающих включают ретиноевую кислоту , звуковой ёж ( SHH ), трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β )/костный морфогенный белок ( BMP ) и Wnt / бета-катенин . ^[10]^[11] Морфогены у дрозофилы включают декапентаплегик и еж . ^[10]

В процессе развития ретиноевая кислота — метаболит витамина А — используется для стимуляции роста заднего конца организма. ^[12] Ретиноевая кислота связывается с рецепторами ретиноевой кислоты , которые действуют как факторы транскрипции, регулируя экспрессию Hox-генов . Воздействие на эмбрионы экзогенных ретиноидов, особенно в первом триместре, приводит к врожденным дефектам. ^[11]

Члены семейства TGF-β участвуют в формировании дорсовентрального паттерна и формировании некоторых органов. Связывание TGF-β с бета-рецепторами TGF II привлекает рецепторы I типа, вызывая трансфосфорилирование последних. Рецепторы типа I активируют белки Smad , которые, в свою очередь, действуют как факторы транскрипции, регулирующие транскрипцию генов. ^[11]

Sonic hedgehog (SHH) представляют собой морфогены, которые необходимы для раннего формирования паттерна развивающегося эмбриона. SHH связывается с рецептором Patched , который в отсутствие SHH ингибирует рецептор Smoothened . Активированное сглаживание, в свою очередь, приводит к перемещению Gli1 , Gli2 и Gli3 в ядро, где они активируют гены-мишени, такие как PTCH1 и Engrailed . ^[11]

Плодовая мушка

Drosophila melanogaster обладает необычной системой развития, при которой первые тринадцать клеточных делений эмбриона происходят внутри синцития до клеточного развития. По сути, эмбрион остается одной клеткой с более чем 8000 ядрами, равномерно расположенными рядом с мембраной, до четырнадцатого клеточного деления, когда независимые мембраны прорастают между ядрами, разделяя их на независимые клетки. В результате у эмбрионов мух транскрипционные факторы, такие как Bicoid или Hunchback, могут действовать как морфогены, поскольку они могут свободно диффундировать между ядрами, создавая плавные градиенты концентрации, не полагаясь на специализированные межклеточные механизмы передачи сигналов. Хотя есть некоторые свидетельства того, что гомеобоксные транскрипционные факторы могут проходить непосредственно через клеточные мембраны. подобные им ^[13] Считается, что этот механизм не вносит большого вклада в морфогенез в клеточных ^{[ нужны разъяснения ]} системы.

В большинстве систем развития, таких как эмбрионы человека или позднее развитие дрозофилы , синцитии встречаются лишь редко (например, в скелетных мышцах), а морфогены обычно представляют собой секретируемые сигнальные белки. Эти белки связываются с внеклеточными доменами белков трансмембранных рецепторов , которые используют сложный процесс передачи сигнала для передачи уровня морфогена ядру. Ядерными мишенями путей передачи сигнала обычно являются факторы транскрипции, активность которых регулируется таким образом, что отражает уровень морфогена, полученного на поверхности клетки. Т.о., секретируемые морфогены действуют, генерируя градиенты активности транскрипционных факторов, точно так же, как те, которые генерируются в синцитиальном эмбрионе дрозофилы .

Дискретные гены-мишени реагируют на разные пороги активности морфогена. Экспрессия генов-мишеней контролируется сегментами ДНК, называемыми « энхансерами », с которыми напрямую связываются факторы транскрипции . После связывания фактор транскрипции стимулирует или ингибирует транскрипцию гена и, таким образом, контролирует уровень экспрессии продукта гена (обычно белка). «Низкопороговые» гены-мишени требуют регулирования только низких уровней активности морфогена и имеют энхансеры, которые содержат множество сайтов связывания с высоким сродством для транскрипционного фактора. «Высокопороговые» гены-мишени имеют относительно меньше сайтов связывания или сайтов связывания с низким сродством, для регуляции которых требуется гораздо более высокий уровень активности транскрипционных факторов.

Общий механизм, с помощью которого работает модель морфогена, может объяснить подразделение тканей на структуры различных типов клеток, предполагая, что можно создавать и поддерживать градиент. Однако модель морфогена часто используется для дополнительных действий, таких как контроль роста ткани или ориентация полярности клеток внутри нее (например, волосы на предплечье направлены в одном направлении), которые не могут быть объяснены моделью.

Эпонимы

Организующая роль, которую морфогены играют в развитии животных, была признана в названии в 2014 году нового рода жуков Morphogenia . Типовой вид, Morphogenia struhli , был назван в честь Гэри Струла, американского биолога, занимающегося вопросами развития, который сыграл важную роль в демонстрации того, что гены декапентаплегии и бескрылости кодируют белки, которые функционируют как морфогены во время развития дрозофилы . ^[14]

Ссылки

^ Тьюринг, AM (1952). «Химические основы морфогенеза». Философские труды Лондонского королевского общества Б. 237 (641): 37–72. Бибкод : 1952РСПТБ.237...37Т . дои : 10.1098/rstb.1952.0012 .
^ Хискок, Том В.; Мегасон, Шон Г. (2015). «Ориентация Тьюрингоподобных паттернов с помощью градиентов морфогена и анизотропии тканей» . Клеточные системы . 1 (6): 408–416. дои : 10.1016/j.cels.2015.12.001 . ПМК 4707970 . ПМИД 26771020 .
^ Нюсляйн-Фольхард, К.; Вишаус, Э. (октябрь 1980 г.). «Мутации, влияющие на количество и полярность сегментов у дрозофилы ». Природа . 287 (5785): 795–801. Бибкод : 1980Natur.287..795N . дои : 10.1038/287795a0 . ПМИД 6776413 . S2CID 4337658 .
^ Артур, Уоллес (14 февраля 2002 г.). «Новые концептуальные рамки эволюционной биологии развития». Природа . 415 (6873): 757–764. дои : 10.1038/415757a . ПМИД 11845200 . S2CID 4432164 .
^ Винчестер, Гил (2004). «Эдвард Б. Льюис 1918–2004» (PDF) . Современная биология . 14 (18) (опубликовано 21 сентября 2004 г.): R740–742. Бибкод : 2004CBio...14.R740W . дои : 10.1016/j.cub.2004.09.007 . ПМИД 15380080 . S2CID 32648995 .
^ «Эрик Вишаус и Кристиан Нюсляйн-Фольхард: сотрудничество в поиске генов развития» . iБиология. Архивировано из оригинала 13 октября 2016 года . Проверено 13 октября 2016 г.
^ Рассел, Питер (2010). iGenetics: молекулярный подход . Сан-Франциско, Калифорния: Пирсон Бенджамин Каммингс. п. 566. ИСБН 978-0-321-56976-9 .
^ Гордон, Натали К.; Гордон, Ричард (2016). «Органелла дифференцировки эмбрионов: расщепитель клеточного состояния» . Теоретическая биология и медицинское моделирование . 13:11 . дои : 10.1186/s12976-016-0037-2 . ПМЦ 4785624 . ПМИД 26965444 .
^ Рот С., Линч Дж. Имеет ли значение бикоидный градиент? Cell, том 149, выпуск 3, стр. 511–512, 27 апреля 2012 г.
^ Jump up to: ^а ^б Кам РК, Дэн Ю, Чен Ю, Чжао Х (2012). «Синтез и функции ретиноевой кислоты на ранних стадиях эмбрионального развития» . Клетка и биологические науки . 2 (1): 11. дои : 10.1186/2045-3701-2-11 . ПМЦ 3325842 . ПМИД 22439772 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мур К.Л., Persaud TV, Torchia MG (2013). «Общие сигнальные пути, используемые во время развития: морфогены» . Развивающийся человек: клинически ориентированная эмбриология (9-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. стр. 506–509. ISBN 978-1437720020 .
^ Каннингем, Ти Джей; Дустер, Г. (2015). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 16 (2): 110–123. дои : 10.1038/nrm3932 . ПМК 4636111 . ПМИД 25560970 .
^ Деросси Д., Жолио А.Х., Чассаинг Дж., Прочианц А. (апрель 1994 г.). «Третья спираль гомеодомена Antennapedia транслоцируется через биологические мембраны» . Ж. Биол. Хим . 269 (14): 10444–50. дои : 10.1016/S0021-9258(17)34080-2 . ПМИД 8144628 .
^ Паркер Дж. (23 января 2014 г.). «Морфогения: новый род неотропической трибы Jubini (Coleoptera, Staphylinidae, Pselaphinae) из бразильской Амазонки» . ZooKeys (373): 57–66. Бибкод : 2014ЗооК..373...57П . дои : 10.3897/zookeys.373.6788 . ПМК 3909807 . ПМИД 24493960 .

Дальнейшее чтение

Бриско Б., Лоуренс П., Винсент Дж. П., ред. (2010). Генерация и интерпретация градиентов морфогена: коллекция предметов из перспектив биологии Колд-Спринг-Харбор . Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк: Лабораторное издательство Колд-Спринг-Харбор. ISBN 978-0-87969-881-2 .
Рот С., Линч Дж. (2012). «Имеет ли значение градиент Бикоида?» . Клетка . 149 (3): 511–2. дои : 10.1016/j.cell.2012.04.007 . ПМИД 22541424 .
Гроув Э.А. Монуки ES (2013). «Глава 2 — Морфогены, центры формирования паттернов и механизмы их действия» . Рубинштейн Дж., Ракич П. (ред.). Формирование паттернов и спецификация типов клеток в развивающихся ЦНС и ПНС: комплексная нейробиология развития (первое издание). Сан-Диего: Академическая пресса. стр. 25–44. ISBN 978-0123972651 .

[1] Тьюринг, AM (1952). «Химические основы морфогенеза». Философские труды Лондонского королевского общества Б. 237 (641): 37–72. Бибкод : 1952РСПТБ.237...37Т . дои : 10.1098/rstb.1952.0012 .

[2] Хискок, Том В.; Мегасон, Шон Г. (2015). «Ориентация Тьюрингоподобных паттернов с помощью градиентов морфогена и анизотропии тканей» . Клеточные системы . 1 (6): 408–416. дои : 10.1016/j.cels.2015.12.001 . ПМК 4707970 . ПМИД 26771020 .

[Nusslein-3] Нюсляйн-Фольхард, К.; Вишаус, Э. (октябрь 1980 г.). «Мутации, влияющие на количество и полярность сегментов у дрозофилы ». Природа . 287 (5785): 795–801. Бибкод : 1980Natur.287..795N . дои : 10.1038/287795a0 . ПМИД 6776413 . S2CID 4337658 .

[Arthur2002-4] Артур, Уоллес (14 февраля 2002 г.). «Новые концептуальные рамки эволюционной биологии развития». Природа . 415 (6873): 757–764. дои : 10.1038/415757a . ПМИД 11845200 . S2CID 4432164 .

[Winchester-5] Винчестер, Гил (2004). «Эдвард Б. Льюис 1918–2004» (PDF) . Современная биология . 14 (18) (опубликовано 21 сентября 2004 г.): R740–742. Бибкод : 2004CBio...14.R740W . дои : 10.1016/j.cub.2004.09.007 . ПМИД 15380080 . S2CID 32648995 .

[6] «Эрик Вишаус и Кристиан Нюсляйн-Фольхард: сотрудничество в поиске генов развития» . iБиология. Архивировано из оригинала 13 октября 2016 года . Проверено 13 октября 2016 г.

[7] Рассел, Питер (2010). iGenetics: молекулярный подход . Сан-Франциско, Калифорния: Пирсон Бенджамин Каммингс. п. 566. ИСБН 978-0-321-56976-9 .

[8] Гордон, Натали К.; Гордон, Ричард (2016). «Органелла дифференцировки эмбрионов: расщепитель клеточного состояния» . Теоретическая биология и медицинское моделирование . 13:11 . дои : 10.1186/s12976-016-0037-2 . ПМЦ 4785624 . ПМИД 26965444 .

[9] Рот С., Линч Дж. Имеет ли значение бикоидный градиент? Cell, том 149, выпуск 3, стр. 511–512, 27 апреля 2012 г.

[Kam_2012-10] Jump up to: ^а ^б Кам РК, Дэн Ю, Чен Ю, Чжао Х (2012). «Синтез и функции ретиноевой кислоты на ранних стадиях эмбрионального развития» . Клетка и биологические науки . 2 (1): 11. дои : 10.1186/2045-3701-2-11 . ПМЦ 3325842 . ПМИД 22439772 .

[Moore_2013-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мур К.Л., Persaud TV, Torchia MG (2013). «Общие сигнальные пути, используемые во время развития: морфогены» . Развивающийся человек: клинически ориентированная эмбриология (9-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Эльзевир. стр. 506–509. ISBN 978-1437720020 .

[Cunningham_and_Duester-12] Каннингем, Ти Джей; Дустер, Г. (2015). «Механизмы передачи сигналов ретиноевой кислоты и ее роль в развитии органов и конечностей» . Нат. Преподобный мол. Клеточная Биол . 16 (2): 110–123. дои : 10.1038/nrm3932 . ПМК 4636111 . ПМИД 25560970 .

[13] Деросси Д., Жолио А.Х., Чассаинг Дж., Прочианц А. (апрель 1994 г.). «Третья спираль гомеодомена Antennapedia транслоцируется через биологические мембраны» . Ж. Биол. Хим . 269 (14): 10444–50. дои : 10.1016/S0021-9258(17)34080-2 . ПМИД 8144628 .

[14] Паркер Дж. (23 января 2014 г.). «Морфогения: новый род неотропической трибы Jubini (Coleoptera, Staphylinidae, Pselaphinae) из бразильской Амазонки» . ZooKeys (373): 57–66. Бибкод : 2014ЗооК..373...57П . дои : 10.3897/zookeys.373.6788 . ПМК 3909807 . ПМИД 24493960 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]