ГЛИ2
| ГЛИ2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GLI2 , CJS, HPE9, PHS2, THP1, THP2, цинковый палец семейства GLI 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 165230 ; МГИ : 95728 ; Гомологен : 12725 ; Генные карты : GLI2 ; ОМА : GLI2 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок цинкового пальца GLI2, также известный как цинковый палец 2 семейства GLI, представляет собой белок, который у человека кодируется GLI2 геном . [ 5 ] Белок , кодируемый этим геном, является фактором транскрипции . [ 6 ]
типа C2H2 GLI2 принадлежит к подклассу белков цинковых пальцев семейства Gli. Члены этого подкласса характеризуются как факторы транскрипции , которые связывают ДНК посредством мотивов цинковых пальцев. Эти мотивы содержат консервативные связи HC. Белки цинковых пальцев семейства Gli являются медиаторами передачи сигналов Sonic hedgehog (Shh) и участвуют в качестве мощных онкогенов в клетках эмбриональной карциномы. Белок, кодируемый этим геном, локализуется в цитоплазме и активирует исправленного гомолога дрозофилы ( PTCH экспрессию гена ). Также считается, что он играет роль в эмбриогенезе. [ 7 ]
Изоформы
[ редактировать ]Существует четыре изоформы : Gli2 альфа, бета, гамма и дельта. [ 8 ]
Структура
[ редактировать ]С-концевые активаторные и N-концевые репрессорные области были идентифицированы как в Gli2, так и в Gli3 . [ 9 ] Однако N-концевая часть человеческого Gli2 намного меньше, чем его мыши или лягушки гомологи , что позволяет предположить, что у нее может отсутствовать репрессорная функция.
Функция
[ редактировать ]Gli2 влияет на развитие вентро-задней мезодермы , регулируя по крайней мере три различных гена ; Гены Wnt , участвующие в морфогенезе , гены Brachyury , участвующие в тканей спецификации , и гены Xhox3 , участвующие в позиционной информации. [ 10 ] Антиапоптотический Gli1 белок 2 регулируется Gli2 и, в меньшей степени, BCL - , но не Gli3, что может привести к канцерогенезу . [ 11 ] Кроме того, на модельном организме амфибий Xenopus laevis нервного было показано, что Gli2 играет ключевую роль в индукции, спецификации, миграции и дифференцировке гребня . [ 12 ] В этом контексте Gli2 реагирует на сигнальный путь Indian Hedgehog . [ 13 ]
На моделях мышей было показано, что Gli1 может компенсировать отключенную функцию Gli2 при экспрессии из локуса Gli2 . Это указывает на то, что в эмбриогенезе мышей Gli1 и Gli2 регулируют сходный набор генов-мишеней. Мутации действительно развиваются на более позднем этапе развития, что указывает на то, что регуляция транскрипции Gli1/Gli2 зависит от контекста. [ 11 ] Gli2 и Gli3 играют важную роль в формировании и развитии тканей легких , трахеи и пищевода во время развития эмбриона. [ 14 ] Исследования также показали, что GLI2 играет двойную роль: активатора пролиферации кератиноцитов и репрессора Эпидермальная дифференцировка. [ 15 ] существует значительный уровень перекрестных помех Между Gli TF и функционального перекрытия . Было показано, что Gli2 компенсирует потерю Gli1 у трансгенных Gli1-/- мышей, которые фенотипически нормальны. [ 14 ] Однако потеря Gli3 приводит к аномальному формированию паттерна, а потеря Gli2 влияет на развитие типов вентральных клеток, наиболее существенно в пластинке дна. Было показано, что Gli2 компенсирует Gli1 вентрально и Gli3 дорсально у трансгенных мышей. [ 16 ] У эмбрионов мышей с нулевым Gli2 развиваются дефекты нервной трубки , которые можно устранить путем сверхэкспрессии Gli1 (Jacob and Briscoe, 2003). Было показано, что Gli1 индуцирует две α/β-изоформы GLI2.
Трансгенные двойные гомозиготные мыши с нокаутом Gli1-/- и Gli2-/- демонстрируют серьезные дефекты центральной нервной системы и легких, имеют маленькие легкие, неопущенные семенники и подпрыгивающую походку, а также дополнительный постаксиальный узелок на конечностях. [ 17 ] Двойные гомозиготные трансгенные мыши Gli2-/- и Gli3-/- нежизнеспособны и не выживают за пределами эмбрионального уровня. [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] Эти исследования предполагают перекрытие ролей Gli1 с Gli2 и Gli2 с Gli3 в эмбриональном развитии.
Трансгенные мыши Gli1-/- и Gli2-/- имеют фенотип, аналогичный фенотипу трансгенных мышей с усилением функции Gli1. Этот фенотип включает задержку развития, раннюю смерть и вздутие кишечника, хотя опухоли у трансгенных мышей Gli1-/- и Gli2-/- не образуются. Это может указывать на то, что сверхэкспрессия человеческого Gli1 у мышей могла привести к доминантному негативному фенотипу, а не к фенотипу усиления функции. [ 20 ]
У трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих фактор транскрипции Gli2 под промотором K5 в кожи кератиноцитах , развиваются множественные опухоли кожи на ушах, хвосте, туловище и дорсальной стороне лапы, напоминающие опухоли базальноклеточной карциномы (BCC). В отличие от трансгенных мышей Gli1, у трансгенных мышей Gli2 развивались только BCC-подобные опухоли. У трансгенных мышей с N-концевой делецией Gli2 развивались доброкачественные трихобластомы , цилиндромы и гамартомы , но редко развивались ОЦК. [ 21 ] Gli2 экспрессируется в межфолликулярный эпидермис и наружная корневая оболочка волосяных фолликулов в нормальной коже человека. Это важно, поскольку Shh регулирует рост и морфогенез волосяных фолликулов. При ненадлежащей активации возникают опухоли, происходящие из волосяных фолликулов, наиболее клинически значимыми из которых являются BCC. [ 22 ]
Из четырех изоформ Gli2 экспрессия мРНК Gli2beta была наиболее повышена в БКК. Gli2beta представляет собой изоформу, сплайсированную в первом сайте сплайсинга, которая содержит домен репрессии и состоит из интактного домена активации. Сверхэкспрессия этого варианта сплайсинга Gli2 может привести к усилению регуляции сигнального пути Shh, тем самым индуцируя BCC. [ 8 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации гена GLI2 связаны со срединными черепно-лицевыми аномалиями, гипопитуитаризмом и иногда голопрозэнцефалией ( https://omim.org/entry/165230 , голопрозэнцефалия 9, синдром Каллера-Джонса). [ 7 ]
В кератиноцитах человека активация Gli2 активирует ряд генов, участвующих в развитии клеточного цикла, включая E2F1, CCND1, CDC2 и CDC45L. Gli2 способен индуцировать прогрессирование фазы G1-S в контактно-ингибированных кератиноцитах, что может способствовать развитию опухоли. [ 15 ]
Хотя в этом участвуют и Gli1, и Gl12, неясно, необходим ли один или оба для канцерогенеза. Однако из-за петель обратной связи одно может прямо или косвенно индуцировать другое.
Нормативный цис -каталог GLI2
[ редактировать ]Минхас и др . 2015 недавно выявили подмножество цис -регуляторных элементов, контролирующих экспрессию GLI2. Они показали, что консервативные некодирующие элементы (CNE) из интрона гена GLI2 действуют как тканеспецифичные энхансеры, а экспрессия репортерного гена, индуцированная этими элементами, коррелирует с ранее сообщенной эндогенной экспрессией gli2 у рыбок данио. Регуляторная активность этих элементов наблюдается в нескольких эмбриональных доменах, включая нервную трубку и грудной плавник. [ 23 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000074047 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000048402 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Танимура А., Дэн С., Ёсида М. (май 1998 г.). «Клонирование новых изоформ человеческого онкогена Gli2 и их активность по усилению налогово-зависимой транскрипции генома вируса Т-клеточного лейкоза человека типа 1» . Журнал вирусологии . 72 (5): 3958–64. doi : 10.1128/JVI.72.5.3958-3964.1998 . ПМК 109622 . ПМИД 9557682 .
- ^ Руперт Дж.М., Кинцлер К.В., Вонг А.Дж., Бигнер Ш., Као Ф.Т., Лоу М.Л., Сеуанес Х.Н., О'Брайен С.Дж., Фогельштейн Б. (август 1988 г.). «Семейство генов человека GLI-Kruppel» . Молекулярная и клеточная биология . 8 (8): 3104–13. дои : 10.1128/mcb.8.8.3104 . ПМЦ 363537 . ПМИД 2850480 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтрез: цинковый палец 2 семейства GLI» .
- ^ Jump up to: а б Тодзё М., Кийосава Х., Ивацуки К., Накамура К., Канеко Ф. (май 2003 г.). «Экспрессия онкогена GLI2 и его изоформ при базальноклеточной карциноме человека». Британский журнал дерматологии . 148 (5): 892–7. дои : 10.1046/j.1365-2133.2003.05284.x . ПМИД 12786818 . S2CID 23655947 .
- ^ Сасаки Х., Нисидзаки Ю., Хуэй С., Накафуку М., Кондо Х. (сентябрь 1999 г.). «Регуляция активности Gli2 и Gli3 с помощью аминоконцевого домена репрессии: роль Gli2 и Gli3 в качестве первичных медиаторов передачи сигналов Shh». Разработка . 126 (17): 3915–24. дои : 10.1242/dev.126.17.3915 . ПМИД 10433919 .
- ^ Брюстер Р., Муллор Дж.Л., Руис и Альтаба А. (октябрь 2000 г.). «Gli2 участвует в передаче сигналов FGF во время формирования передне-заднего паттерна» . Разработка . 127 (20): 4395–405. дои : 10.1242/dev.127.20.4395 . ПМИД 11003839 .
- ^ Jump up to: а б Регл Г., Каспер М., Шнидар Х., Эйхбергер Т., Нил Г.В., Филпотт М.П., Эстербауэр Х., Хаузер-Кронбергер С., Фришауф А.М., Абергер Ф. (ноябрь 2004 г.). «Активация промотора BCL2 в ответ на передачу сигнала Hedgehog/GLI преимущественно опосредована GLI2» . Исследования рака . 64 (21): 7724–31. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-04-1085 . ПМИД 15520176 .
- ^ Серрисуэла С., Вега-Лопес Г.А., Паласио М.Б., Трибуло С., Айбар М.Дж. (август 2018 г.). «Gli2 необходим для индукции и миграции нервного гребня Xenopus laevis» . Механизмы развития . 154 : 219–239. дои : 10.1016/j.mod.2018.07.010 . hdl : 11336/101714 . ПМИД 30086335 .
- ^ Агуэро Т.Х., Фернандес Х.П., Лопес Г.А., Трибуло С., Айбар М.Дж. (апрель 2012 г.). «Передача сигналов индийского ежа необходима для правильного формирования, поддержания и миграции нервного гребня Xenopus» . Биология развития . 364 (2): 99–113. дои : 10.1016/j.ydbio.2012.01.020 . hdl : 11336/60718 . ПМИД 22309705 .
- ^ Jump up to: а б с Мотояма Дж., Лю Дж., Мо Р., Дин К., Пост М., Хуэй CC (сентябрь 1998 г.). «Основная функция Gli2 и Gli3 в формировании легких, трахеи и пищевода». Природная генетика . 20 (1): 54–7. дои : 10.1038/1711 . ПМИД 9731531 . S2CID 195211836 .
- ^ Jump up to: а б Регл Г., Каспер М., Шнидар Х., Эйхбергер Т., Нил Г.В., Икрам М.С., Куинн А.Г., Филпотт М.П., Фришауф А.М., Абергер Ф. (февраль 2004 г.). «Фактор транскрипции цинковых пальцев GLI2 противодействует контактному ингибированию и дифференцировке эпидермальных клеток человека». Онкоген . 23 (6): 1263–74. дои : 10.1038/sj.onc.1207240 . ПМИД 14691458 . S2CID 23702873 .
- ^ Литингтунг И., Чан С. (октябрь 2000 г.). «Спецификация типов вентральных нейронов опосредована антагонистическим взаимодействием между Shh и Gli3». Природная неврология . 3 (10): 979–85. дои : 10.1038/79916 . ПМИД 11017169 . S2CID 10102370 .
- ^ Пак Х.Л., Бай С., Платт К.А., Матис М.П., Бигли А., Хуэй К.С., Накашима М., Джойнер А.Л. (апрель 2000 г.). «Мутанты Gli1 мыши жизнеспособны, но имеют дефекты передачи сигналов SHH в сочетании с мутацией Gli2». Разработка . 127 (8): 1593–605. дои : 10.1242/dev.127.8.1593 . ПМИД 10725236 .
- ^ Мо Р., Фрир А.М., Зиник Д.Л., Краковер М.А., Мишо Дж., Хенг Х.Х., Чик К.В., Ши XM, Цуй Л.К., Ченг Ш., Джойнер А.Л., Хуэй С. (январь 1997 г.). «Специфические и дублирующие функции генов цинковых пальцев Gli2 и Gli3 в формировании и развитии скелета» . Разработка . 124 (1): 113–23. дои : 10.1242/dev.124.1.113 . ПМИД 9006072 .
- ^ Хардкасл З., Мо Р., Хуэй CC, Шарп П.Т. (август 1998 г.). «Сигнальный путь Shh в развитии зубов: дефекты у мутантов Gli2 и Gli3» . Разработка . 125 (15): 2803–11. дои : 10.1242/dev.125.15.2803 . ПМИД 9655803 .
- ^ Ян Дж.Т., Лю Ч.З., Вильявисенсио Э.Х., Юн Дж.В., Уолтерхаус Д., Ианнакконе П.М. (декабрь 1997 г.). «Экспрессия человеческого GLI у мышей приводит к отставанию в развитии, ранней смерти и очаговому расширению желудочно-кишечного тракта, подобному Гиршпрунгу» . Молекулярная медицина . 3 (12): 826–35. дои : 10.1007/bf03401719 . ПМК 2230283 . ПМИД 9440116 .
- ^ Шэн Х., Гойч С., Ван А., Грачук М., Лоу Л., Мо Р., Лин К., де Соваж Ф.Дж., Сасаки Х., Хуэй К.С., Длугош А.А. (сентябрь 2002 г.). «Раскрытие онкогенного потенциала Gli2: удаление NH (2)-концевого фрагмента изменяет фенотип опухоли кожи» . Исследования рака . 62 (18): 5308–16. ПМИД 12235001 .
- ^ Оро А.Е., Хиггинс К. (март 2003 г.). «Регуляция цикла приема сигнала Hedgehog». Биология развития . 255 (2): 238–48. дои : 10.1016/S0012-1606(02)00042-8 . ПМИД 12648487 .
- ^ Минхас Р., Паулс С., Али С., Доглио Л., Хан М.Р., Элгар Г., Аббаси А.А. (май 2015 г.). «Цис-регуляторный контроль экспрессии GLI2 человека в развивающейся нервной трубке и зачатке конечностей». Динамика развития . 244 (5): 681–92. дои : 10.1002/dvdy.24266 . ПМИД 25715918 . S2CID 6566275 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Gli2 + белок Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- GLI2 + белок, + человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .