GOT2
| GOT2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GOT2 , KAT4, KATIV, mitAAT, KYAT4, глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза 2, DEE82 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 138150 ; МГИ : 95792 ; Гомологен : 1572 ; Генные карты : GOT2 ; ОМА : GOT2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Аспартатаминотрансфераза, митохондриальная, представляет собой фермент , который у человека кодируется GOT2 геном . Глутамин-оксалоуксусная трансаминаза представляет собой пиридоксальфосфат -зависимый фермент, который существует в цитоплазматической и внутримембранной митохондриальной формах, GOT1 и GOT2 соответственно. GOT играет роль в метаболизме аминокислот , а также в цикле мочевины и Кребса . Кроме того, GOT2 является основным участником малатно-аспартатного челнока, который представляет собой переход из цитозоля в митохондрии . Оба фермента являются гомодимерными и демонстрируют близкую гомологию. [ 5 ] Было замечено, что GOT2 играет роль в пролиферации клеток , особенно с точки зрения роста опухоли .
Структура
[ редактировать ]GOT2 представляет собой димер , содержащий две идентичные субъединицы , которые содержат перекрывающиеся области субъединиц. Верхняя и боковые стороны фермента состоят из спиралей , а нижняя часть образована нитями бета-листов и удлиненными шпильками. Саму субъединицу можно разделить на четыре различные части: большой домен, который связывает пиридоксаль-P, малый домен, NH 2 -концевое плечо и мостик между двумя доменами, который образован остатками 48-75 и 301-. 358. [ 6 ] Практически повсеместно встречающиеся в эукариотических клетках , нуклеиновые кислоты и белковые последовательности GOT2 высококонсервативны, а их 5'-регуляторные области в геномной ДНК напоминают области типичных «домашних» генов, например, в том, что у них отсутствует ТАТА-бокс . [ 7 ] Ген GOT2 также расположен на 16q21 и имеет количество экзонов 10. [ 5 ]
Функция
[ редактировать ]Чтобы производить энергию, необходимую для повседневной деятельности, нашему организму необходимо пройти процесс гликолиза расщепляется , в ходе которого глюкоза на пируват . В этом пути очень важной частью является восстановление НАД + до НАДН и затем быстрое окисление НАДН обратно в НАД+. Фаза окисления преимущественно протекает в митохондриях как часть цепи переноса электронов , однако перенос НАДН в митохондрии из цитозоля невозможен из-за непроницаемости внутренней мембраны митохондрий для НАДН. Следовательно, малат-аспартатный челнок необходим для переноса восстанавливающих эквивалентов через митохондриальную мембрану для производства энергии. GOT2 и другой фермент, MDH , необходимы для функционирования челнока. GOT2 превращает оксалоацетат в аспартат путем переаминирования . Этот аспартат, а также альфа-кетоглутарат возвращаются в цитозоль, который затем снова превращается в оксалоацетат и глутамат соответственно. [ 8 ]
Другая функция GOT2 заключается в том, что он, как полагают, трансаминирует кинуренин в кинуреновую кислоту (KYNA) в мозге . Считается, что KYNA, созданная GOT2, является важным фактором патологии головного мозга . Предполагается, что KYNA, синтезируемая GOT2, может представлять собой общую и механистически значимую особенность нейротоксичности, вызванной митохондриальными ядами, такими как ротенон, малонат , 1-метил-4-фенилпиридиний и 3-нитропропионовая кислота . [ 9 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Было замечено, что почти во всех раковых клетках гликолиз сильно повышен для удовлетворения их возросших потребностей в энергии, биосинтезе и окислительно-восстановительном процессе . Следовательно, малат-аспартатный челнок способствует чистому переносу цитозольного НАДН в митохондрии, обеспечивая высокую скорость гликолиза в различных линиях раковых клеток. В исследовании, завершенном в 2008 году, было обнаружено, что ингибирование малатно-аспартатного челнока нарушает процесс гликолиза и существенно снижает пролиферацию клеток аденокарциномы молочной железы . Кроме того, сообщается, что нокдаун GOT2 и GOT1 ингибирует пролиферацию клеток и образование колоний в клеточных линиях рака поджелудочной железы , что позволяет предположить, что фермент GOT необходим для поддержания высокой скорости гликолиза для поддержки быстрого роста опухолевых клеток. Кроме того, как глюкоза, так и глутамин увеличивают ацетилирование GOT2 3K в клетках PANC-1 , и что ацетилирование GOT2 3K играет решающую роль в координации поглощения глюкозы и глютамина для обеспечения энергии и поддержки пролиферации клеток и роста опухоли. Это означает, что ингибирование ацетилирования GOT2 3K может заслуживать изучения в качестве терапевтический агент, особенно при раке поджелудочной железы. [ 8 ]
Мутации в этом гене связаны с ранней инфантильной энцефалопатией . [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было замечено, что GOT2 взаимодействует с:
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000125166 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031672 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: GOT2 глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза 2, митохондриальная (аспартатаминотрансфераза 2)» .
- ^ Форд Г.К., Эйхель Г., Янсониус Дж.Н. (май 1980 г.). «Трехмерная структура пиридоксальфосфат-зависимого фермента митохондриальной аспартатаминотрансферазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (5): 2559–63. Бибкод : 1980PNAS...77.2559F . дои : 10.1073/pnas.77.5.2559 . ПМЦ 349441 . ПМИД 6930651 .
- ^ Чжоу С.Л., Гордон Р.Э., Брэдбери М., Стамп Д., Кианг С.Л., Берк П.Д. (апрель 1998 г.). «Этанол усиливает поглощение жирных кислот, экспрессию плазматических мембран и экспорт митохондриальной аспартатаминотрансферазы в клетках HepG2» . Гепатология . 27 (4): 1064–74. дои : 10.1002/hep.510270423 . ПМИД 9537447 . S2CID 11899686 .
- ^ Jump up to: а б Ян Х, Чжоу Л, Ши Ц, Чжао Ю, Линь Х, Чжан М, Чжао С, Ян Ю, Лин ZQ, Гуань К.Л., Сюн Ю, Е Д (апрель 2015 г.). «SIRT3-зависимый статус ацетилирования GOT2 влияет на активность малат-аспартатного НАДН и рост опухоли поджелудочной железы» . Журнал ЭМБО . 34 (8): 1110–25. дои : 10.15252/embj.201591041 . ПМК 4406655 . ПМИД 25755250 .
- ^ Гуидетти П., Амори Л., Сапко М.Т., Окуно Э., Шварц Р. (июль 2007 г.). «Митохондриальная аспартатаминотрансфераза: третий фермент, продуцирующий кинуренат, в мозге млекопитающих» . Журнал нейрохимии . 102 (1): 103–11. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.04556.x . ПМИД 17442055 . S2CID 20413002 .
- ^ ван Карнебек CDM, Рамос Р.Дж., Вен XY, Тарайло-Граовац М., Глисон Дж.Г., Скрипник С., Бранд-Арзаменди К., Карбасси Ф., Исса М.Ю., ван дер Ли Р., Дрёгемёллер Б.И., Костер Дж., Руссо Дж., Кампо П.М., Ван Ю, Цао Ф, Ли М, Руитер Дж, Чиапайте Дж, Клюйтманс Л.А.Д., Виллемсен МААП, Янс Дж.Дж., Росс СиДжей, Винтьес Л.Т., Роденбург Р.Дж., Хьюген Макдг, Цзя З., Уотерхэм ХР, Вассерман WW9, Вандерс Р.Дж.А., Верховен- Дуиф Н.М., Заки М.С., Веверс Р.А. (2019) Биаллельные мутации GOT2 вызывают излечимую малат-аспартатную челночную энцефалопатию. Ам Джей Хум Генет
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дунан С., Барра Д., Босса Ф. (1985). «Структурные и генетические связи между цитозольными и митохондриальными изоферментами». Международный журнал биохимии . 16 (12): 1193–9. дои : 10.1016/0020-711X(84)90216-7 . ПМИД 6397370 .
- Фуруя Э., Ёсида Ю., Тагава К. (май 1979 г.). «Взаимодействие митохондриальной аспартатаминотрансферазы с отрицательно заряженными лецитиновыми липосомами». Журнал биохимии . 85 (5): 1157–63. ПМИД 376500 .
- Крейг И.В., Толли Э., Бобров М., ван Хейнинген В. (1979). «Назначение гена, необходимого для экспрессии митохондриальной глутамин-щавелевоуксусной трансаминазы в гибридных клетках человека и мыши». Цитогенетика и клеточная генетика . 22 (1–6): 190–4. дои : 10.1159/000130933 . ПМИД 752471 .
- Пол С., Буске-Лемерсье Б, Паве-Пре М, Булль Ф, Пассаж Е, Ханун Ж, Маттеи М.Г., Баруки Р. (сентябрь 1989 г.). «Хромосомная локализация генов аспартатаминотрансферазы человека путем гибридизации in situ». Генетика человека . 83 (2): 159–64. дои : 10.1007/BF00286710 . ПМИД 2777255 . S2CID 30300621 .
- Фахиен Л.А., Кмиотек Э.Х., Макдональд М.Дж., Фибич Б., Мандич М. (август 1988 г.). «Регуляция активности малатдегидрогеназы посредством глутамата, цитрата, альфа-кетоглутарата и мультиферментного взаимодействия» . Журнал биологической химии . 263 (22): 10687–97. дои : 10.1016/S0021-9258(18)38026-8 . ПМИД 2899080 .
- Пол С., Буске-Лемерсье Б, Паве-Пре М, Павляк А, Нальпас Б, Бертело П, Ханун Дж, Баруки Р (декабрь 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность и тканевое распределение мРНК митохондриальной аспартатаминотрансферазы человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 157 (3): 1309–15. дои : 10.1016/S0006-291X(88)81017-9 . ПМИД 3207426 .
- Фахиен Л.А., Кмиотек Э.Х., Вольдегиоргис Г., Эвенсон М., Шраго Э., Маршалл М. (май 1985 г.). «Регуляция взаимодействий аминотрансферазы-глутаматдегидрогеназы с помощью карбамилфосфатсинтазы-I, Mg2+ плюс лейцин по сравнению с цитратом и малатом» . Журнал биологической химии . 260 (10): 6069–79. дои : 10.1016/S0021-9258(18)88939-6 . ПМИД 3997814 .
- Мартини Ф, Анжелаччо С, Барра Д, Паскарелла С, Марас Б, Дунан С, Босса Ф (ноябрь 1985 г.). «Первичная структура митохондриальной аспартатаминотрансферазы сердца человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Структура белка и молекулярная энзимология . 832 (1): 46–51. дои : 10.1016/0167-4838(85) 90172-4 ПМИД 4052435 .
- Дэвидсон Р.Г., Кортнер Дж.А., Раттацци MC, Раддл Ф.Х., Лубс Х.А. (июль 1970 г.). «Генетические полиморфизмы митохондриальной глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы человека». Наука . 169 (3943): 391–2. Бибкод : 1970Sci...169..391D . дои : 10.1126/science.169.3943.391 . ПМИД 5450376 . S2CID 1981940 .
- Форд Г.К., Эйхель Г., Янсониус Дж.Н. (май 1980 г.). «Трехмерная структура пиридоксальфосфат-зависимого фермента митохондриальной аспартатаминотрансферазы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (5): 2559–63. Бибкод : 1980PNAS...77.2559F . дои : 10.1073/pnas.77.5.2559 . ПМЦ 349441 . ПМИД 6930651 .
- Иеремия С.Дж., Пови С., Берли М.В., Килти С., Ли М., Споварт Дж., Корни Дж., Кук П.Дж. (май 1982 г.). «Картирование исследований митохондриальной глутамат-оксалоацетаттрансаминазы человека». Анналы генетики человека . 46 (Часть 2): 145–52. дои : 10.1111/j.1469-1809.1982.tb00705.x . ПМИД 7114792 . S2CID 33651132 .
- Толли Э., ван Хейнинген В., Браун Р., Бобров М., Крейг И.В. (октябрь 1980 г.). «Присвоение хромосоме 16 гена, необходимого для экспрессии митохондриальной глутамат-оксалоацетат-трансаминазы человека (аспартатаминотрансферазы) (EC 2.6.1.1.)». Биохимическая генетика . 18 (9–10): 947–54. дои : 10.1007/BF00500127 . ПМИД 7225087 . S2CID 9028483 .
- Лэйн Б., Ириарте А., Маттингли-младший, Морено Дж.И., Мартинес-Каррион М. (октябрь 1995 г.). «Структурные особенности предшественника митохондриальной аспартатаминотрансферазы, ответственной за связывание с hsp70» . Журнал биологической химии . 270 (42): 24732–9. дои : 10.1074/jbc.270.42.24732 . ПМИД 7559589 .
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .