Биомаркеры старения
Биомаркеры старения — это биомаркеры , которые могут предсказать функциональные возможности в более позднем возрасте лучше, чем хронологический возраст. [ 1 ] Другими словами, биомаркеры старения дадут истинный «биологический возраст», который может отличаться от хронологического возраста.
Подтвержденные биомаркеры старения позволят протестировать меры по продлению жизни , поскольку изменения биомаркеров будут наблюдаться на протяжении всей жизни организма. [ 1 ] Хотя максимальная продолжительность жизни могла бы стать средством подтверждения биомаркеров старения, она не стала бы практическим средством для долгоживущих видов, таких как человек, поскольку продольные исследования заняли бы слишком много времени. [ 2 ] В идеале биомаркеры старения должны анализировать биологический процесс старения , а не предрасположенность к заболеванию, должны вызывать минимальную травму для анализа в организме и должны быть воспроизводимо измеряемы в течение короткого интервала времени по сравнению с продолжительностью жизни организма. [ 1 ] Совокупность данных биомаркеров организма можно назвать его «возрастным типом». [ 3 ]
Хотя седение волос увеличивается с возрастом, [ 4 ] поседение волос нельзя назвать биомаркером старения. Точно так же морщины на коже и другие общие изменения, наблюдаемые с возрастом, не являются лучшими индикаторами будущей функциональности, чем хронологический возраст. Биогеронтологи продолжают попытки найти и подтвердить биомаркеры старения, но успех пока ограничен. Уровни CD4 и CD8 Т-клеток памяти и наивных Т-клеток использовались для получения хороших прогнозов ожидаемой продолжительности жизни мышей среднего возраста. [ 5 ]
Достижения в области анализа больших данных позволили разработать новые типы «часов старения». Эпигенетические часы являются многообещающим биомаркером старения и могут точно предсказывать хронологический возраст человека. [ 6 ] Базовую биохимию крови и подсчет клеток также можно использовать для точного прогнозирования хронологического возраста. [ 7 ] Дальнейшие исследования гематологических часов на больших наборах данных из населения Южной Кореи, Канады и Восточной Европы показали, что биомаркеры старения могут быть специфичными для популяции и предсказывать смертность. [ 8 ] Также возможно предсказать хронологический возраст человека с помощью транскриптомных часов . [ 9 ]
Эпигенетические метки
[ редактировать ]Потеря гистонов
[ редактировать ]Новой эпигенетической меткой, обнаруженной в исследованиях стареющих клеток, является потеря гистонов . Большинство данных показывают, что потеря гистонов связана с делением клеток. При старении и делении дрожжей MNase-seq (секвенирование микрококковой нуклеазы) показал потерю нуклеосом ~ 50%. Правильная дозировка гистонов важна для дрожжей, о чем свидетельствует увеличенная продолжительность жизни, наблюдаемая у штаммов, которые сверхэкспрессируют гистоны. [ 10 ] Следствием потери гистонов у дрожжей является усиление транскрипции . В более молодых клетках гены, которые наиболее индуцируются с возрастом, имеют специфические структуры хроматина, такие как нечеткое расположение ядер, отсутствие области с обеднением нуклеосом (NDR) в промоторе , слабая фазировка хроматина, более высокая частота элементов ТАТА и более высокая занятость репрессивные факторы хроматина. Однако в более старых клетках потеря нуклеосом тех же генов в промоторе более распространена, что приводит к более высокой транскрипции этих генов. [ 10 ]
Это явление наблюдается не только у дрожжей, но также у стареющих червей, при старении диплоидных первичных фибробластов человека и в стареющих клетках человека. Было замечено, что в первичных фибробластах человека снижение синтеза новых гистонов является следствием укорочения теломер , которые активируют реакцию повреждения ДНК. Потеря основных гистонов может быть общим эпигенетическим признаком старения многих организмов. [ 11 ]
Варианты гистонов
[ редактировать ]Помимо коровых гистонов H2A, H2B, H3 и H4, существуют и другие версии белков-гистонов, которые могут существенно отличаться по своей последовательности и важны для регуляции динамики хроматина. Гистон H3.3 представляет собой вариант гистона H3, который включается в геном независимо от репликации. Это основная форма гистона H3, наблюдаемая в хроматине стареющих клеток человека, и, по-видимому, избыток H3.3 может вызывать старение . [ 11 ]
Существует несколько вариантов гистона 2, наиболее заметным из которых является макроH2A, участвующий в старении. Обычно предполагалось, что функция macroH2A заключается в подавлении транскрипции; совсем недавно было высказано предположение, что макроH2A играет важную роль в репрессии транскрипции в очагах гетерохроматина, ассоциированного со старением (SAHF). [ 11 ] Хроматин, содержащий макроH2A, невосприимчив к АТФ-зависимым белкам ремоделирования и связыванию факторов транскрипции . [ 12 ]
Модификации гистонов
[ редактировать ]Повышенное ацетилирование гистонов способствует переходу хроматина в более эухроматическое состояние по мере старения организма, аналогично усилению транскрипции , наблюдаемому из-за потери гистонов. [ 13 ] Также наблюдается снижение уровня H3K56ac с возрастом и повышение уровня H4K16ac . [ 10 ] Увеличение H4K16ac в старых дрожжевых клетках связано со снижением уровня HDAC Sir2, который может увеличить продолжительность жизни при сверхэкспрессии. [ 10 ]
Метилирование гистонов связано с регуляцией продолжительности жизни у многих организмов, в частности H3K4me3, активирующей метки, и H4K27me3, репрессирующей метки. У C. elegans потеря любого из трех белков Trithorax, которые катализируют триметилирование H3K4, таких как WDR-5 и метилтрансферазы SET-2 и ASH-2, снижает уровни H3K4me3 и увеличивает продолжительность жизни. Потеря фермента RB-2, деметилирующего H3K4me3, повышает уровень H3K4me3 у C. elegans и сокращает продолжительность их жизни. [ 13 ] В макака-резуса головного мозга коре префронтальной количество H3K4me2 увеличивается на промоторах и энхансерах во время постнатального развития и старения . [ 14 ] Это увеличение отражает прогрессивно более активные и транскрипционно доступные (или открытые) структуры хроматина , которые часто связаны с реакциями на стресс, такими как реакция на повреждение ДНК . Эти изменения могут формировать эпигенетическую память о стрессах и повреждениях, которые испытывает организм по мере его развития и старения. [ 14 ]
UTX-1, деметилаза H3K27me3 , играет решающую роль в старении C.elegans : повышенная экспрессия utx-1 коррелирует со снижением H3K27me3 и уменьшением продолжительности жизни. Нокдауны Utx-1 показали увеличение продолжительности жизни [ 13 ] Изменения уровней H3K27me3 также влияют на стареющие клетки дрозофилы и человека.
Метилирование ДНК
[ редактировать ]Метилирование ДНК является распространенной модификацией в клетках млекопитающих . Цитозиновое 5 - основание метилируется и становится метилцитозином , чаще всего в контексте CpG . Гиперметилирование CpG-островков связано с репрессией транскрипции, а гипометилирование этих сайтов связано с активацией транскрипции. Многие исследования показали, что с возрастом происходит потеря метилирования ДНК у многих видов, таких как крысы, мыши, коровы, хомяки и люди. Также было показано, что DNMT1 и DNMT3a уменьшаются с возрастом, а DNMT3b увеличивается. [ 15 ]
Гипометилирование ДНК может снизить стабильность генома, вызвать реактивацию мобильных элементов и вызвать потерю импринтинга , и все это может способствовать рака прогрессированию и патогенезу . [ 15 ]
Иммунные биомаркеры
[ редактировать ]Недавние данные свидетельствуют о том, что повышенная частота старения CD8+ Т-клеток в периферической крови связана с развитием гипергликемии из преддиабетического состояния, что позволяет предположить, что старение играет роль в метаболическом старении. Стареющие Cd8+ Т-клетки могут быть использованы в качестве биомаркера, сигнализирующего о переходе от преддиабета к явной гипергликемии. [ 16 ]
Недавно Хашимото и его коллеги профилировали тысячи циркулирующих иммунных клеток у долгожителей с разрешением отдельных клеток. Они выявили уникальное увеличение цитотоксических CD4 Т-клеток у этих долгожителей. Как правило, Т-клетки CD4 выполняют хелперные, но не цитотоксические функции в физиологических условиях, однако у этих долгожителей, подвергшихся профилированию отдельных клеток их рецепторов Т-клеток, были обнаружены скопления цитотоксических Т-клеток CD4 посредством клональной экспансии. Преобразование хелперных CD4 Т-клеток в цитотоксическую разновидность может быть адаптацией к поздней стадии старения, помогая бороться с инфекциями и потенциально улучшая наблюдение за опухолями. [ 17 ]
Применение биомаркеров старения
[ редактировать ]Основными механизмами, идентифицированными как потенциальные биомаркеры старения, являются метилирование ДНК, потеря гистонов и модификация гистонов. Использование биомаркеров старения повсеместно, и идентификация физического параметра биологического старения позволит людям определить наш истинный возраст, смертность и заболеваемость. [ 10 ] Изменение физического биомаркера должно быть пропорционально изменению возраста вида. Таким образом, после создания биомаркера старения люди смогут погрузиться в исследования по увеличению продолжительности жизни и определению сроков возникновения потенциальных генетических заболеваний.
Одно из применений этого открытия позволит определить биологический возраст человека. Метилирование ДНК использует структуру ДНК на разных этапах жизни для определения возраста. Метилирование ДНК — это метилирование цистеина в области CG или Cpg. Гиперметилирование этой области связано со снижением транскрипционной активности и наоборот – с гипометилированием. Другими словами, чем более «плотно» удерживается участок ДНК, тем стабильнее и «моложе» вид. Глядя на свойства метилирования ДНК в тканях, было обнаружено, что оно практически равно нулю для эмбриональных тканей, его можно использовать для определения ускорения старения, а результаты можно воспроизвести в тканях шимпанзе. [ 18 ]
Совсем недавно биомаркеры старения использовались в многочисленных клинических исследованиях для измерения замедления или обращения вспять возрастного снижения или биологического старения. [ 19 ] Консорциум биомаркеров старения ( https://www.agingconsortium.org ) в настоящее время изучает возможность применения этих биомаркеров для определения мер по увеличению продолжительности жизни и способов их проверки. [ 20 ] Кроме того, ресурсы с открытым исходным кодом, такие как пакет R methylCIPHER [ 21 ] и пакет Python pyaging [ 22 ] доступны общественности как центры нескольких биомаркеров старения.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Бейкер Г.Т., Спротт Р.Л. (1988). «Биомаркеры старения» . Экспериментальная геронтология . 23 (4–5): 223–39. дои : 10.1016/0531-5565(88)90025-3 . ПМИД 3058488 . S2CID 31039588 .
- ^ Харрисон, доктор философии, Дэвид Э. (11 ноября 2011 г.). «V. Продолжительность жизни как биомаркер» . Лаборатория Джексона . Архивировано из оригинала 26 апреля 2012 года . Проверено 3 декабря 2011 г.
- ^ Ахади, Сара; Чжоу, Вэньюй; Шюсслер-Фьоренца Роуз, София Мирьям; Сайлани, М. Реза; Контрепуа, Кевин; Авина, Моника; Эшленд, Мелани; Брюне, Энн; Снайдер, Майкл (2020). «Маркеры и возрастные типы старения личности, выявленные с помощью глубокого продольного профилирования» . Природная медицина . 26 (1): 83–90. дои : 10.1038/s41591-019-0719-5 . ПМК 7301912 . ПМИД 31932806 .
- ^ Ван Несте Д., Тобин DJ (2004). «Цикл роста волос и пигментация волос: динамические взаимодействия и изменения, связанные со старением». Микрон . 35 (3): 193–200. дои : 10.1016/j.micron.2003.11.006 . ПМИД 15036274 .
- ^ Миллер Р.А. (апрель 2001 г.). «Биомаркеры старения: прогнозирование продолжительности жизни с использованием определения возрастной субпопуляции Т-клеток в генетически гетерогенной популяции мышей среднего возраста» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 56 (4): Б180-6. дои : 10.1093/gerona/56.4.b180 . ПМЦ 7537444 . ПМИД 11283189 .
- ^ Хорват С (2013). «Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека» . Геномная биология . 14 (10): 115 р. дои : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ПМК 4015143 . ПМИД 24138928 . (Ошибка: два : 10.1186/s13059-015-0649-6 , PMID 25968125 , Часы втягивания )
- ^ Путин Е, Мамошина П, Алипер А, Корзинкин М, Москалев А, Колосов А, Островский А, Кантор С, Вийг Дж, Жаворонков А (май 2016 г.). «Глубокие биомаркеры старения человека: применение глубоких нейронных сетей для разработки биомаркеров» . Старение . 8 (5): 1021–33. дои : 10.18632/aging.100968 . ПМЦ 4931851 . ПМИД 27191382 .
- ^ Мамошина П., Кочетов К., Путин Е., Кортезе Ф., Алипер А., Ли В.С., Ан С.М., Ун Л., Скьодт Н., Ковальчук О., Шайби-Кнудсен М., Жаворонков А. (октябрь 2018 г.). «Популяционные биомаркеры старения человека: исследование больших данных с использованием популяций пациентов из Южной Кореи, Канады и Восточной Европы» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 73 (11): 1482–1490. дои : 10.1093/gerona/gly005 . ПМК 6175034 . ПМИД 29340580 .
- ^ Питерс М.Дж., Джоханес Р., Пиллинг Л.С., Шурманн С., Коннили К.Н., Пауэлл Дж. и др. (октябрь 2015 г.). «Транскрипционный ландшафт возраста в периферической крови человека» . Природные коммуникации . 6 : 8570. Бибкод : 2015NatCo...6.8570. . дои : 10.1038/ncomms9570 . ПМЦ 4639797 . ПМИД 26490707 .
- ^ Jump up to: а б с д и Сен П., Шах П.П., Нативио Р., Бергер С.Л. (август 2016 г.). «Эпигенетические механизмы долголетия и старения» . Клетка . 166 (4): 822–839. дои : 10.1016/j.cell.2016.07.050 . ПМЦ 5821249 . ПМИД 27518561 .
- ^ Jump up to: а б с Пал С., Тайлер Дж. К. (июль 2016 г.). «Эпигенетика и старение» . Достижения науки . 2 (7): e1600584. Бибкод : 2016SciA....2E0584P . дои : 10.1126/sciadv.1600584 . ПМЦ 4966880 . ПМИД 27482540 .
- ^ Чжан Р., Пустовойтов М.В., Йе Х, Сантос Х.А., Чен В., Даганзо С.М. и др. (январь 2005 г.). «Формирование MacroH2A-содержащих фокусов гетерохроматина, связанных со старением, и старение, управляемое ASF1a и HIRA» . Развивающая клетка . 8 (1): 19–30. дои : 10.1016/j.devcel.2004.10.019 . ПМИД 15621527 .
- ^ Jump up to: а б с МакКоли Б.С., Данг В. (декабрь 2014 г.). «Метилирование гистонов и старение: уроки, извлеченные из модельных систем» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Механизмы регуляции генов . 1839 (12): 1454–62. дои : 10.1016/j.bbagrm.2014.05.008 . ПМК 4240748 . ПМИД 24859460 .
- ^ Jump up to: а б Хан Й, Хан Д., Ян З., Бойд-Киркап Дж.Д., Грин КД, Хаитович П., Хан Дж.Д. (декабрь 2012 г.). «Связанное со стрессом метилирование H3K4 накапливается во время постнатального развития и старения мозга макаки-резус» . Старение клеток . 11 (6): 1055–64. дои : 10.1111/acel.12007 . ПМИД 22978322 . S2CID 17523080 .
- ^ Jump up to: а б Лилликроп К.А. , Хойл С.П., Гренфелл Л., Бердж Г.К. (август 2014 г.). «Метилирование ДНК, старение и влияние питания в раннем возрасте» . Труды Общества питания . 73 (3): 413–21. дои : 10.1017/S0029665114000081 . ПМИД 25027290 .
- ^ Ли, Ён Хо; Ким, Со Ра; Хан, Дай Хун; Ю, Хи Тэ; Хан, Юн Дэ; Ким, Джин Хи; Ким, Су Хён; Ли, Чан Джу; Мин, Бён Хун; Ким, Дон Хён; Ким, Кён Хван (2 ноября 2018 г.). «Стареющие Т-клетки предсказывают развитие гипергликемии у людей» . Диабет . 68 (1): 156–162. дои : 10.2337/db17-1218 . ISSN 0012-1797 . ПМИД 30389747 .
- ^ Хашимото, Косукэ; Куно, Цукаса; Икава, Томокацу; Хаяцу, Норихито; Миядзима, Юрина; Ябуками, Харука; Тероатеа, Томми; Сасаки, Такаши; Сузуки, Такахиро (20 мая 2019 г.). «Одноклеточная транскриптомика обнаруживает увеличение цитотоксических CD4 Т-клеток у долгожителей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (48): 24242–24251. Бибкод : 2019PNAS..11624242H . bioRxiv 10.1101/643528 . дои : 10.1073/pnas.1907883116 . ПМК 6883788 . ПМИД 31719197 .
- ^ Хорват, Стив (2013). «Возраст метилирования ДНК тканей и типов клеток человека» . Геномная биология . 14 (10): 115 р. дои : 10.1186/gb-2013-14-10-r115 . ISSN 1465-6906 . ПМК 4015143 . ПМИД 24138928 . (Ошибка: два : 10.1186/s13059-015-0649-6 , PMID 25968125 , Часы втягивания )
- ^ Мокри, Махди; Херцог, Кьяра; Поганик, Джесси Р.; Джастис, Джейми; Бельский, Дэниел В.; Хиггинс-Чен, Альберт; Москалев Алексей; Фюллен, Георг; Коэн, Алан А.; Баутманс, Иван; Видшвендтер, Мартин; Дин, Цзинчжун; Флеминг, Александр; Манник, Джоан; Хан, Цзин-Донг Джеки; Жаворонков, Алексей; Барзилай, Нир; Каберлейн, Мэтт; Каммингс, Стивен; Кеннеди, Брайан К.; Ферруччи, Луиджи; Хорват, Стив; Вердин, Эрик; Майер, Андреа Б.; Снайдер, Майкл П.; Себастьяно, Витторио; Гладышев Вадим Н.; Гладышев, В.Н. (2023). «Биомаркеры старения для выявления и оценки мер по продлению жизни» . Клетка . 186 (18): 3758–3775. дои : 10.1016/j.cell.2023.08.003 . ПМЦ 11088934 . ПМИД 37657418 .
- ^ Мокри, Махди; Херцог, Кьяра; Поганик, Джесси Р.; Ин, Кеджун; Джастис, Джейми Н.; Бельский, Дэниел В.; Хиггинс-Чен, Альберт Т.; Чен, Брайан Х.; Коэн, Алан А.; Фюллен, Георг; Хэгг, Сара; Мариони, Ричард Э.; Видшвендтер, Мартин; Фортни, Кристен; Федичев, Петр О. (февраль 2024 г.). «Валидация биомаркеров старения» . Природная медицина . 30 (2): 360–372. дои : 10.1038/s41591-023-02784-9 . ISSN 1546-170Х . ПМК 11090477 . ПМИД 38355974 .
- ^ Дрозд, Кира Л.; Хиггинс-Чен, Альберт Т.; Лю, Цзуюнь; Левин, Морган Э. (2022). «биоРксив» . дои : 10.1101/2022.07.13.499978 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Камилло, Лукас Пауло де Лима (2024). «pyaging: сборник устаревших часов, оптимизированных для графического процессора, на основе Python» . Биоинформатика . 40 (btae200): btae200. doi : 10.1093/биоинформатика/btae200 . ПМК 11058068 . ПМИД 38603598 .