Миогенез
Миогенез — образование скелетной мышечной ткани , особенно во время эмбрионального развития .
Мышечные волокна обычно формируются путем слияния предшественников миобластов в многоядерные волокна, называемые миотубками . На ранних стадиях развития эмбриона миобласты могут либо пролиферировать , либо дифференцироваться в мышечную трубку. Что контролирует этот выбор in vivo, в целом неясно. При помещении в культуру клеток большинство миобластов будут пролиферировать, если достаточное количество фактора роста фибробластов в среде, окружающей клетки, присутствует (FGF) или другого фактора роста. Когда фактор роста заканчивается, миобласты перестают делиться и подвергаются терминальной дифференцировке в мышечные трубки. Дифференцировка миобластов протекает поэтапно. Первый этап включает выход клеточного цикла и начало экспрессии определенных генов.
Второй этап дифференцировки включает выравнивание миобластов друг с другом. Исследования показали, что даже миобласты крыс и кур могут распознавать и выравнивать друг друга, что предполагает эволюционную консервацию вовлеченных механизмов. [1]
Третий этап — это собственно слияние клеток . На этом этапе присутствие ионов кальция имеет решающее значение. Слиянию у людей способствует набор металлопротеиназ, кодируемых ADAM12 геном , и множество других белков. Слияние включает привлечение актина к плазматической мембране с последующим плотным прилеганием и образованием поры, которая впоследствии быстро расширяется.
Новые гены и их белковые продукты, которые экспрессируются в ходе этого процесса, активно исследуются во многих лабораториях. Они включают в себя:
- Факторы-энхансеры миоцитов (MEF), которые способствуют миогенезу.
- Сывороточный фактор ответа (SRF) играет центральную роль во время миогенеза, поскольку он необходим для экспрессии поперечнополосатых генов альфа-актина. [2] Экспрессия скелетного альфа-актина также регулируется андрогенным рецептором ; Таким образом, стероиды могут регулировать миогенез. [3]
- Миогенные регуляторные факторы (MRF): MyoD, Myf5, Myf6 и Myogenin.
Обзор
[ редактировать ]Существует ряд стадий (перечисленных ниже) развития мышц или миогенеза. [4] Каждая стадия имеет различные связанные генетические факторы, отсутствие которых приведет к мышечным дефектам.
Этапы
[ редактировать ]| Этап | Сопутствующие генетические факторы |
|---|---|
| Расслаивание | PAX3 , c-Met |
| Миграция | c-met/ HGF , LBX1 |
| Распространение | PAX3, c-Met, Mox2, MSX1 , Six1/4, Myf5 , MyoD |
| Определение | Myf5 и МиоД |
| Дифференциация | Миогенин , MCF2 , Six1/4, MyoD, Myf6 |
| Специфическое формирование мышц | Lbx1, Меокс2 |
| Спутниковые ячейки | ПАКС7 |
Расслаивание
[ редактировать ]
Связанные генетические факторы: PAX3 и c-Met.
Мутации в PAX3 могут вызвать сбой в экспрессии c-Met. Такая мутация приведет к отсутствию боковой миграции.
PAX3 опосредует транскрипцию c-Met и отвечает за активацию экспрессии MyoD — одна из функций MyoD заключается в стимулировании регенеративной способности сателлитных клеток (описано ниже). [4] PAX3 обычно экспрессируется на самых высоких уровнях во время эмбрионального развития и в меньшей степени экспрессируется на стадиях плода; он экспрессируется в мигрирующих гипаксиальных клетках и клетках дермомиотома, но совсем не экспрессируется во время развития лицевых мышц . [4] Мутации в Pax3 могут вызывать различные осложнения, включая синдром Ваарденбурга I и III, а также синдром черепно-лицевой глухоты и рук . [4] Синдром Ваарденбурга чаще всего связан с врожденными нарушениями, затрагивающими желудочно-кишечный тракт и позвоночник, подъемом лопатки и другими симптомами. Каждая стадия имеет различные связанные генетические факторы, без которых могут возникнуть мышечные дефекты. [4]
Миграция
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: c-Met / HGF и LBX1.
Мутации этих генетических факторов вызывают отсутствие миграции.
LBX1 отвечает за развитие и организацию мышц дорсальной части передней конечности, а также за движение дорсальных мышц в конечность после расслаивания . [4] Без LBX1 мышцы конечностей не смогут правильно сформироваться; исследования показали, что эта делеция серьезно влияет на мышцы задних конечностей, в то время как в мышцах передних конечностей в результате миграции вентральных мышц формируются только мышцы-сгибатели. [4]
c-Met представляет собой тирозинкиназный рецептор , необходимый для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов. Недостаток c-Met нарушает вторичный миогенез и, как и в случае LBX1, предотвращает формирование мускулатуры конечностей. [4] Очевидно, что c-Met играет важную роль в расслоении и распространении, помимо миграции. PAX3 необходим для транскрипции c-Met. [4]
Распространение
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: PAX3 , c-Met , Mox2 , MSX1 , Six, Myf5 и MyoD.
Mox2 (также называемый MEOX-2) играет важную роль в индукции мезодермы и региональной спецификации . [4] Нарушение функции Mox2 предотвратит пролиферацию миогенных предшественников и приведет к аномальному паттерну мышц конечностей. [5] В частности, исследования показали, что задние конечности сильно уменьшаются в размерах, в то время как определенные мышцы передних конечностей не формируются. [4]
Myf5 необходим для правильной пролиферации миобластов. [4] Исследования показали, что развитие мышц в межреберных и параспинальных областях мышей можно задержать путем инактивации Myf-5. [4] Myf5 считается самым ранним геном регуляторного фактора, экспрессируемым в миогенезе. Если Myf-5 и MyoD оба инактивированы, скелетные мышцы будут полностью отсутствовать. [4] Эти последствия еще больше раскрывают сложность миогенеза и важность каждого генетического фактора в правильном развитии мышц.
Определение
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: Myf5 и MyoD
Один из наиболее важных этапов детерминации миогенеза требует, чтобы Myf5 и MyoD функционировали должным образом, чтобы миогенные клетки могли нормально развиваться. Мутации любого связанного генетического фактора приведут к тому, что клетки приобретут немышечные фенотипы. [4]
Как указывалось ранее, комбинация Myf5 и MyoD имеет решающее значение для успеха миогенеза. И MyoD, и Myf5 являются членами семейства транскрипционных факторов миогенных белков bHLH (основная спираль-петля-спираль). [6] Клетки, которые производят миогенные факторы транскрипции bHLH (включая MyoD или Myf5), стремятся развиваться как мышечные клетки. [7] Следовательно, одновременная делеция Myf5 и MyoD также приводит к полному отсутствию формирования скелетных мышц . [7] Исследования показали, что MyoD напрямую активирует собственный ген; это означает, что полученный белок связывается с геном myoD и продолжает цикл производства белка MyoD. [7] Между тем, экспрессия Myf5 регулируется Sonic hedgehog , Wnt1 и самим MyoD. [4] Отмечая роль MyoD в регуляции Myf5, становится ясной решающая взаимосвязь двух генетических факторов. [4]
Дифференциация
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: Myogenin , Mcf2 , Six, MyoD и Myf6.
Мутации в этих связанных генетических факторах препятствуют развитию и созреванию миоцитов.
Миогенин (также известный как Myf4) необходим для слияния миогенных клеток-предшественников с новыми или ранее существовавшими волокнами. [4] В целом миогенин связан с усилением экспрессии генов, которые уже экспрессируются в организме. Удаление миогенина приводит к почти полной потере дифференцированных мышечных волокон и серьезной потере массы скелетных мышц в латеральной/вентральной стенке тела. [4]
Myf-6 (также известный как MRF4 или Геркулин) важен для дифференцировки мышечных трубок и специфичен для скелетных мышц. [4] Мутации Myf-6 могут провоцировать расстройства, включая центронуклеарную миопатию и мышечную дистрофию Беккера . [4]
Специфическое образование мышц
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: LBX1 и Mox2.
При формировании определенных мышц мутации связанных генетических факторов начинают влиять на определенные мышечные области. Из-за его большой ответственности за перемещение дорсальных мышц в конечность после расслоения, мутация или делеция Lbx1 приводит к дефектам в мышцах-разгибателях и задних конечностях. [4] Как указано в разделе «Пролиферация», делеция или мутация Mox2 вызывает аномальное строение мышц конечностей. Последствия этого аномального паттерна включают резкое уменьшение размеров задних конечностей и полное отсутствие мышц передних конечностей. [4]
Спутниковые ячейки
[ редактировать ]Связанные генетические факторы: PAX7.
Мутации в Pax7 предотвращают образование сателлитных клеток и, в свою очередь, предотвращают постнатальный рост мышц. [4]
Сателлитные клетки описываются как покоящиеся миобласты и сарколеммы соседних мышечных волокон . [4] Они имеют решающее значение для восстановления мышц, но имеют очень ограниченную способность к репликации. Активируемые такими раздражителями, как травма или высокая механическая нагрузка, сателлитные клетки необходимы для регенерации мышц у взрослых организмов. [4] Кроме того, клетки-сателлиты обладают способностью дифференцироваться в кости или жир. Таким образом, сателлитные клетки играют важную роль не только в развитии мышц, но и в поддержании мышечной массы в зрелом возрасте. [4]
Скелетные мышцы
[ редактировать ]Во время эмбриогенеза дермомиотом содержат миогенные клетки-предшественники , и/или миотом сомитов которые эволюционируют в проспективные скелетные мышцы. [8] Определение дермомиотома и миотома регулируется генной регуляторной сетью, которая включает члена семейства T-box , tbx6, ripply1 и mesp-ba. [9] Скелетный миогенез зависит от строгой регуляции различных субпопуляций генов, чтобы дифференцировать миогенные предшественники в миофибриллы. Основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль (bHLH), MyoD, Myf5, миогенин и MRF4 имеют решающее значение для его формирования. MyoD и Myf5 обеспечивают дифференцировку миогенных предшественников в миобласты, за которыми следует миогенин, который дифференцирует миобласты в миотубы. [8] MRF4 важен для блокирования транскрипции специфичных для мышц промоторов, позволяя предшественникам скелетных мышц расти и пролиферировать перед дифференцировкой.
Происходит ряд событий, способствующих спецификации мышечных клеток в сомитах. Как в латеральной, так и в медиальной областях сомита паракринные факторы побуждают клетки миотома вырабатывать белок MyoD, тем самым заставляя их развиваться как мышечные клетки. [10] Транскрипционный фактор ( TCF4 соединительной ткани ) фибробластов участвует в регуляции миогенеза. В частности, он регулирует тип развивающихся мышечных волокон и их созревание. [4] Низкие уровни TCF4 способствуют как медленному, так и быстрому миогенезу, в целом способствуя созреванию типов мышечных волокон. Тем самым это показывает тесную связь мышц с соединительной тканью в период эмбрионального развития. [11]
Регуляция миогенной дифференцировки контролируется двумя путями: путем фосфатидилинозитол-3-киназы /Akt и путем Notch /Hes, которые совместно подавляют транскрипцию MyoD. [6] Подсемейство O белков forkhead ( FOXO ) играет критическую роль в регуляции миогенной дифференцировки, поскольку они стабилизируют связывание Notch/Hes. Исследования показали, что нокаут FOXO1 у мышей увеличивает экспрессию MyoD, изменяя распределение быстрых и медленных волокон. [6]
Слияние мышц
[ редактировать ]Первичные мышечные волокна происходят из первичных миобластов и имеют тенденцию развиваться в медленные мышечные волокна. [4] Затем около момента иннервации вокруг первичных волокон формируются вторичные мышечные волокна. Эти мышечные волокна формируются из вторичных миобластов и обычно развиваются как быстрые мышечные волокна. Наконец, образующиеся позже мышечные волокна возникают из сателлитных клеток. [4]
Двумя генами, значимыми для слияния мышц, являются Mef2 и фактор транскрипции твист . Исследования показали, что нокаут Mef2C у мышей приводит к мышечным дефектам развития сердца и гладких мышц, особенно при сращении. [12] Ген твиста играет роль в дифференцировке мышц.
Ген SIX1 играет решающую роль в дифференцировке гипаксиальных мышц при миогенезе. У мышей, лишенных этого гена, тяжелая мышечная гипоплазия затрагивала большинство мышц тела, особенно гипаксиальные мышцы. [13]
В миобластах PtdIns5P, продуцируемый липидной фосфатазой MTM1, быстро метаболизируется PI5P 4-киназой α в PI(4,5)P2, который накапливается на плазматической мембране. Это накопление способствует образованию подосомоподобных выпячиваний, где локализуется фузоген Myomaker, играющий решающую роль в пространственно-временной регуляции слияния миобластов. [14]
Синтез белка и гетерогенность актина
[ редактировать ]Во время миогенеза вырабатываются 3 типа белков. [5] Белки класса А наиболее распространены и синтезируются непрерывно на протяжении миогенеза. Белки класса B — это белки, которые возникают во время миогенеза и продолжаются на протяжении всего развития. Белки класса C — это те, которые синтезируются в определенные моменты развития. Также во время миогенеза были идентифицированы 3 различные формы актина .
Sim2 , транскрипционный фактор BHLH-Pas , ингибирует транскрипцию путем активной репрессии и демонстрирует повышенную экспрессию в мышечных массах вентральных конечностей во время эмбрионального развития кур и мышей. Это достигается путем подавления транскрипции MyoD путем связывания с областью энхансера и предотвращения преждевременного миогенеза. [15]
Экспрессия Delta1 в клетках нервного гребня необходима для мышечной дифференцировки сомитов посредством сигнального пути Notch . Прирост и потеря этого лиганда в клетках нервного гребня приводит к задержке или преждевременному миогенезу. [16]
Техники
[ редактировать ]Значение альтернативного сплайсинга было выяснено с помощью микроматричного анализа дифференцирующихся миобластов C2C12 . [17] в миогенезе происходит 95 событий альтернативного сплайсинга Во время дифференцировки C2C12 . Следовательно, альтернативный сплайсинг в миогенезе необходим .
Системный подход
[ редактировать ]Системный подход — это метод, используемый для изучения миогенеза, который использует ряд различных методов, таких как технологии высокопроизводительного скрининга , полногеномные клеточные анализы и биоинформатика , для выявления различных факторов системы. [8] Это специально использовалось при исследовании развития скелетных мышц и выявлении их регуляторной сети.
Системный подход с использованием высокопроизводительного секвенирования и анализа ChIP-чипов сыграл важную роль в выяснении целей миогенных регуляторных факторов, таких как MyoD и миогенин, их взаимосвязанных мишеней, а также того, как MyoD действует, изменяя эпигеном в миобластах и мышечных трубках. [8] Это также выявило значение PAX3 в миогенезе и то, что он обеспечивает выживание миогенных предшественников. [8]
Этот подход, использующий высокопроизводительный клеточный анализ трансфекции и гибридизацию in situ , был использован для идентификации миогенного регулятора RP58 и гена дифференцировки сухожилий, гомеобокса ирокеза. [8]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Яффе, Дэвид; Фельдман, Майкл (1965). «Формирование гибридных многоядерных мышечных волокон из миобластов различного генетического происхождения». Биология развития . 11 (2): 300–317. дои : 10.1016/0012-1606(65)90062-X . ПМИД 14332576 .
- ^ Вэй Л., Чжоу В., Круассан Дж.Д., Йохансен Ф.Е., Прайвес Р., Баласубраманьям А., Шварц Р.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Передача сигналов RhoA через фактор ответа сыворотки играет обязательную роль в миогенной дифференцировке» . J Биол Хим . 273 (46): 30287–94. дои : 10.1074/jbc.273.46.30287 . ПМИД 9804789 .
- ^ Влахопулос С., Циммер В.Е., Дженстер Г., Белагули Н.С., Балк С.П., Бринкманн А.О., Ланц Р.Б., Зумпурлис В.К., Шварц Р.Дж. и др. (2005). «Привлечение рецептора андрогена через фактор ответа сыворотки облегчает экспрессию миогенного гена» . J Биол Хим . 280 (9): 7786–92. дои : 10.1074/jbc.M413992200 . ПМИД 15623502 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление Пестронк, Алан. «Миогенез и регенерация мышц» . ВУ Нервно-мышечная . Вашингтонский университет . Проверено 16 марта 2013 г.
- ^ Jump up to: а б Харовлич, Шэрон (1975). «Миогенез в первичных культурах клеток Drosophila melanogaster: синтез белка и гетерогенность актина в процессе развития». Клетка . 66 (4): 1281–6. дои : 10.1016/0092-8674(78)90210-6 . ПМИД 418880 . S2CID 10811840 .
- ^ Jump up to: а б с Китамура, Тадахиро; Китамура Ю.И.; Фунахаси Ю; Шаубер CJ; Кастрильон ДХ; Коллипара Р; ДеПиньо Р.А.; Китаевский Дж; Акчили Д. (4 сентября 2007 г.). «Путь Foxo/Notch контролирует миогенную дифференцировку и спецификацию типов волокон» . Журнал клинических исследований . 117 (9): 2477–2485. дои : 10.1172/JCI32054 . ПМК 1950461 . ПМИД 17717603 .
- ^ Jump up to: а б с Марото, М; Решеф Р; Мюнстерберг А.Е.; Кестер С; Гулдинг М; Лассар А. Б. (4 апреля 1997 г.). «Эктопический Pax-3 активирует экспрессию MyoD и Myf-5 в эмбриональной мезодерме и нервной ткани» . Клетка . 89 (1): 139–148. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80190-7 . ПМИД 9094722 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ито, Ёсиаки (2012). «Системный подход и скелетный миогенез» . Международный журнал геномики . 2012 . Издательская организация хидави: 1–7. дои : 10.1155/2012/759407 . ПМЦ 3443578 . ПМИД 22991503 .
- ^ Винднер С.Э., Дорис Р.А., Фергюсон СМ, Нельсон АС, Валентин Дж., Тан Х, Оутс АС, Уордл ФК, Девото Ш.Х. (2015). «Tbx6, Mesp-b и Ripply1 регулируют начало скелетного миогенеза у рыбок данио» . Разработка . 142 (6): 1159–68. дои : 10.1242/dev.113431 . ПМК 4360180 . ПМИД 25725067 .
- ^ Марото, М; Решеф Р; Мюнстерберг А.Е.; Кестер С; Гулдинг М; Лассар А. Б. (4 апреля 1997 г.). «Эктопический Pax-3 активирует экспрессию MyoD и Myf-5 в эмбриональной мезодерме и нервной ткани» . Клетка . 89 (1): 139–148. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80190-7 . ПМИД 9094722 .
- ^ Мэтью, Сэм Дж.; Хансен Дж.М.; Меррелл Эй Джей; Мерфи ММ; Лоусон Дж.А.; Хатчесон Д.А.; Хансен М.С.; Ангус-Хилл М; Кардон Г. (15 января 2011 г.). «Фибробласты соединительной ткани и Tcf4 регулируют миогенез» . Разработка . 138 (2): 371–384. дои : 10.1242/dev.057463 . ПМК 3005608 . ПМИД 21177349 .
- ^ Бэйлис, Мэри (2001). «Миогенез беспозвоночных: взгляд назад в будущее развития мышц». Текущее мнение в области генетики и развития . 66 (4): 1281–6. дои : 10.1016/s0959-437x(00)00214-8 . ПМИД 11448630 .
- ^ Лаклеф, Кристина; Хамард Дж; Деминьон Дж; Душа Е; Хуброн С; Мэр П. (14 февраля 2003 г.). «Измененный миогенез у мышей с дефицитом Six1». Разработка . 130 (10): 2239–2252. дои : 10.1242/dev.00440 . ПМИД 12668636 .
- ^ Манса, Мелани; Кпотор, Афи Опортун; Шиканн, Гаэтан; и др. (04.06.2024). «MTM1-опосредованное производство фосфатидилинозитол-5-фосфата способствует образованию подосомоподобных выступов, регулирующих слияние миобластов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . дои : 10.1073/pnas.2217971121 . ПМЦ 11161799 . ПМИД 38805272 .
- ^ Хэвис, Эммануэль; Паскаль Кумайо; Алин Бонне; Керен Висмут; Мари-Анж Боннен; Рэнди Джонсон; Чен-Мин Фань; Фредерик Реле; Де-Ли Ши; Дельфин Дюпре (16 марта 2012 г.). «Развитие и стволовые клетки» . Разработка . 139 (7): 1910–1920. дои : 10.1242/dev.072561 . ПМЦ 3347684 . ПМИД 22513369 .
- ^ Риос, Энн; Серральбо, Оливье; Сальгадо, Дэвид; Марсель, Кристоф (15 июня 2011 г.). «Нервный гребень регулирует миогенез посредством временной активации NOTCH». Природа . 473 (7348): 532–535. Бибкод : 2011Natur.473..532R . дои : 10.1038/nature09970 . ПМИД 21572437 . S2CID 4380479 .
- ^ Бланд, CS; Ван, Дэвид; Джонсон, Касл; Бердж, Купер (июль 2010 г.). «Глобальная регуляция альтернативного сплайсинга во время миогенной дифференцировки» . Исследования нуклеиновых кислот . 38 (21): 7651–7664. дои : 10.1093/нар/gkq614 . hdl : 1721.1/66688 . ПМК 2995044 . ПМИД 20634200 .