Активация TGF бета
Трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) представляет собой мощный гомодимер клеточного регуляторного полипептида массой 25 кДа. [ 1 ] Это многофункциональная сигнальная молекула, имеющая более 40 родственных членов семейства. TGF-β играет роль в широком спектре клеточных процессов, включая раннее эмбриональное развитие, рост клеток, дифференцировку, подвижность и апоптоз. [ 2 ]
Активация TGF-β
[ редактировать ]Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции важнейших клеточных активностей, в настоящее время известно лишь несколько активаций сигнального пути TGF-бета , и тем не менее, полный механизм предполагаемых путей активации не совсем понятен. Некоторые из известных путей активации являются клеточно- или тканеспецифичными, тогда как некоторые наблюдаются во многих типах клеток и тканях. [ 3 ] [ 4 ] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода — это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым уровням передачи сигналов TGF-β, что может вызвать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. [ 8 ] [ 9 ] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует сигнальный каскад TGF-β, пока рецепторы TGF-β I и II находятся в пределах досягаемости. Это связано с высоким сродством между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему TGF-β Передача сигналов β задействует латентную систему для передачи сигналов. [ 3 ]
Латентный период TGF-β (латентный комплекс TGF-β)
[ редактировать ]Все три TGFβ1 , TGFβ2 и TGFβ3 . синтезируются в виде молекул-предшественников, содержащих пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [ 10 ] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с латентно-ассоциированным пептидом (LAP) [белком, полученным из N-концевой области продукта бета-гена TGF], образуя комплекс, называемый малым латентным комплексом (SLC). Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока он не свяжется с другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим латентным комплексом (LLC). Это LLC становится секретной для ECM. [ 11 ]
В большинстве случаев до секреции LLC предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [ 12 ] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде инактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо подвергнуть дальнейшей обработке для высвобождения активного TGF-β. [ 3 ] Присоединение TGF-β к LTBP осуществляется с помощью дисульфидной связи, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание со своими рецепторами. Поскольку разные клеточные механизмы требуют разных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность надлежащим образом опосредовать передачу сигналов TGF-β. [ 3 ]
Известны четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [ 13 ] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, у которых отсутствует LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [ 14 ] Более того, определенные изоформы LTBP имеют склонность связываться со специфическими изоформами TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1, [ 15 ] таким образом, мутация в LTBP-4 может привести к осложнениям, связанным с TGF-β, которые специфичны для тканей, в которых преимущественно задействован TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LTBP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые селективны, но к специфическим стимулам, генерируемым конкретными активаторами.
Интегрин-независимая активация TGF-β
[ редактировать ]- Активация протеазой и металлопротеазой
Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в стимулировании опухолевой инвазии и ремоделировании тканей, индуцируя протеолиз нескольких компонентов внеклеточного матрикса. [ 5 ] Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP с высвобождением TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. [ 8 ] Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для высвобождения TGF-β. [ 9 ] Несмотря на то, что MMP, как доказано, играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не имеют фенотипов дефицита TGF-β. отражают избыточность среди активирующих ферментов [ 3 ] предполагая, что могут быть задействованы и другие неизвестные протеазы.
- Активация по pH
Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды с крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-бета, как показали радиорецепторные анализы, тогда как мягкая кислотная обработка (pH 4,5) приводила только к 20-30% конкуренции, достигнутой при pH 1,5. [ 16 ]
- Активация активных форм кислорода (АФК)
Структура LAP важна для поддержания своей функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую модификацию, могут включать гидроксильные радикалы активных форм кислорода (АФК). TGF-β быстро активировался после радиационного воздействия АФК in vivo . [ 6 ]
- Активация тромбоспондином-1
Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матриклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг/мл. [ 17 ] Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. [ 18 ] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [ 19 ] образуя прямые взаимодействия со латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, предотвращающую его связывание со зрелым TGF-β. [ 20 ]
Активация с помощью альфа(V), содержащего интегрины.
[ редактировать ]Общая тема об участии интегринов в латентной активации TGF-β1 возникла в результате исследований, в которых изучались мутации/нокауты интегрина β6. [ 21 ] αV интегрин, [ 22 ] интегрин β8 и в LAP. Эти мутации приводили к появлению фенотипов, сходных с фенотипами, наблюдаемыми у мышей с нокаутом TGF-β1. [ 23 ] В настоящее время существуют две предложенные модели того, как интегрины, содержащие αV, могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель заключается в индукции конформационных изменений латентного комплекса TGF-β1 и, следовательно, в высвобождении активного TGF-β1, а вторая модель основана на протеазно-зависимом механизме. [ 24 ] [ 25 ]
- Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)
Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [ 3 ] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов, содержащих αV. [ 26 ] а интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β 3. [ 27 ] При связывании он индуцирует опосредованные адгезией клеточные силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению/активации TGFb из его латентного комплекса. [ 28 ] Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает MMP. [ 29 ]
- Механизм активации интегрина, зависимый от протеазы
Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного бета-комплекса TGF, [ 8 ] Содержащие интегрины αV активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным комплексом TGF-β и ММП. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от участия ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интергринов, что делает его непротолильным путем. [ 24 ] [ 30 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Робертс, А.Б. и Спорн, М.Б., 1990. Трансформирующий фактор роста βs. В: Спорн, М.Б. и Робертс, А.Б., редакторы, 1990. Пептиды, факторы роста и их рецепторы, часть I, Springer-Verlag, Берлин, стр. 419–472.
- ^ Юэ, Дж; Малдер, К.М. (2001). «Передача сигнала трансформирующего фактора роста-бета в эпителиальных клетках». Фармакол Тер . 91 (1): 1–34. дои : 10.1016/s0163-7258(01)00143-7 . ПМИД 11707292 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Аннес, JP; Мангер, Дж. С.; Рифкин, Д.Б. (2003). «Понимание скрытой активации TGFβ» . Дж. Клеточная наука . 116 (2): 217–224. дои : 10.1242/jcs.00229 . ПМИД 12482908 .
- ^ П. тен Дейке и К.С. Хилл, Новые взгляды на передачу сигналов TGF-β-Smad, Trends Biochem Sci 29 (2004), стр. 265–273.
- ^ Перейти обратно: а б Стетлер-Стивенсон, WG; Азнавурян, С.; Лиотта, Луизиана (1993). «Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования» . Анну. Преподобный Клеточная Биол . 9 : 541–573. дои : 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545 . ПМИД 8280471 .
- ^ Перейти обратно: а б Барселлос-Хофф, Миннесота; Дикс, Т.А. (1996). «Редокса-опосредованная активация латентного трансформирующего фактора роста бета 1». Молекулярная эндокринология . 10 (9): 1077–1083. дои : 10.1210/mend.10.9.8885242 . ПМИД 8885242 .
- ^ Випфф, П.-Дж.; Хинц, Б. (2008). «Интегрины и активация скрытого трансформирующего фактора роста [бета] 1 - Интимные отношения». Европейский журнал клеточной биологии . 87 (8–9): 601–615. дои : 10.1016/j.ejcb.2008.01.012 . ПМИД 18342983 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ю, К.; Стаменкович, И. (2000). «Локализованная на клеточной поверхности матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу» . Генс Дев . 14 (2): 163–176. дои : 10.1101/gad.14.2.163 . ПМК 316345 . ПМИД 10652271 .
- ^ Перейти обратно: а б Тайпале, Дж.; Миядзоно, К.; Хелдин, Швейцария; Кески-Оя, Дж. (1994). «Латентный трансформирующий фактор роста-бета 1 связывается с внеклеточным матриксом фибробластов через латентный белок, связывающий TGF-бета» . Дж. Клеточная Биол . 124 (1–2): 171–181. дои : 10.1083/jcb.124.1.171 . ПМК 2119892 . ПМИД 8294500 .
- ^ Деринк, Р.; Джарретт, Дж.А.; Чен, EY; Итон, Д.Х.; Белл, младший; Ассоян, РК; Робертс, AB; Спорн, МБ; Гёддель, Д.В. (1985). «Последовательность и экспрессия комплементарной ДНК человеческого трансформирующего фактора роста-β в нормальных и трансформированных клетках» . Природа . 316 (6030): 701–705. Бибкод : 1985Natur.316..701D . дои : 10.1038/316701a0 . ПМИД 3861940 .
- ^ Рифкин, Д.Б. (2005). «Белки, связывающие латентный трансформирующий фактор роста-β (TGF-β): организаторы доступности TGF-β» . Ж. Биол. Хим . 280 (9): 7409–7412. дои : 10.1074/jbc.r400029200 . ПМИД 15611103 .
- ^ Дюбуа, CM; Лапризе, штат Массачусетс; Бланшетт, Ф.; Джентри, LE; Ледюк, Р. (1995). «Обработка предшественника трансформирующего фактора роста β 1 человеческой фуринконвертазой» . Ж. Биол. Хим . 270 (18): 10618–10624. дои : 10.1074/jbc.270.18.10618 . ПМИД 7737999 .
- ^ Сахаринен, Дж.; Хютияйнен, М.; Тайпале, Дж.; Кески-Оя, Дж. (1999). «Латентные трансформирующие белки, связывающие бета-фактор роста (LTBP), структурные белки внеклеточного матрикса для воздействия на TGF-бета». Обзор цитокинового фактора роста . 10 (2): 99–117. дои : 10.1016/s1359-6101(99)00010-6 . ПМИД 10743502 .
- ^ Штернер-Кок, А.; Тори, И.С.; Коли, К.; Вемпе, Ф.; Отте, Дж.; Бангсоу, Т.; Кульмайер, К.; Киршнер, Т.; Джин, С.; Кески-Оя, Дж.; и др. (2002). «Нарушение гена, кодирующего латентный белок 4, связывающий трансформирующий фактор роста-бета (LTBP-4), вызывает аномальное развитие легких, кардиомиопатию и колоректальный рак» . Генс Дев . 16 (17): 2264–2273. дои : 10.1101/gad.229102 . ЧВК 186672 . ПМИД 12208849 .
- ^ Сахаринен, Дж.; Кески-Оя, Дж. (2000). «Специфический мотив последовательности 8-Cys-повторов белков, связывающих TGF-бета, LTBP, создает поверхность гидрофобного взаимодействия для связывания небольшого латентного TGF-бета» . Мол. Биол. Клетка . 11 (8): 2691–2704. дои : 10.1091/mbc.11.8.2691 . ЧВК 14949 . ПМИД 10930463 .
- ^ Лайонс, РМ; Кески-Оя, Дж.; Моисей, HL (1988). «Протеолитическая активация латентного трансформирующего фактора роста-бета из среды, кондиционированной фибробластами» . Дж. Клеточная Биол . 106 (5): 1659–1665. дои : 10.1083/jcb.106.5.1659 . ПМК 2115066 . ПМИД 2967299 .
- ^ Бут, У.Дж.; Берндт, MC (1987). «Тромбоспондин в клинических болезненных состояниях». Семин. Тромб. Гемостаз . 13 (3): 298–306. дои : 10.1055/s-2007-1003505 . ПМИД 3317840 .
- ^ Рауги, Р.Дж.; Олеруд, Дж. Э.; Платье, AM (1987). «Тромбоспондин в ранней раневой ткани человека». Дж. Инвест. Дерматол . 89 (6): 551–554. дои : 10.1111/1523-1747.ep12461198 . ПМИД 3680981 .
- ^ Шульц-Черри, С.; Мерфи-Ульрих, JE (1993). «Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками, по новому механизму» . Дж. Клеточная Биол . 122 (4): 923–932. дои : 10.1083/jcb.122.4.923 . ПМК 2119591 . ПМИД 8349738 .
- ^ Мерфи-Ульрих, JE; Початек, М. (2000). «Активация латентного TGF-бета тромбоспондином-1: механизмы и физиология». Цитокиновый фактор роста Rev. 11 (1–2): 59–69. дои : 10.1016/s1359-6101(99)00029-5 . ПМИД 10708953 .
- ^ Хуанг, XZ; Ву, Дж. Ф.; Касс, Д.; Эрл, диджей; Корри, Д.; Янг, С.Г.; Фарезе-младший, Р.В.; Шеппард, Д. (1996). «Инактивация гена субъединицы бета-6 интегрина раскрывает роль эпителиальных интегринов в регулировании воспаления в легких и коже» . Дж. Клеточная Биол . 133 (4): 921–928. дои : 10.1083/jcb.133.4.921 . ПМК 2120829 . PMID 8666675 .
- ^ Бадер, БЛ; Рейберн, Х.; Кроули, Д.; Хайнс, Р.О. (1998). «Обширный васкулогенез, ангиогенез и органогенез предшествуют летальности у мышей, у которых отсутствуют все альфа-интегрины» . Клетка . 95 (4): 507–519. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81618-9 . ПМИД 9827803 .
- ^ Шулл, ММ; Ормсби, И.; Кир, AB; Павловский, С.; Диболд, Р.Дж.; Инь, М.; Аллен, Р.; Сидман, К.; Проецель, Г.; Кальвин, Д.; Аннунциата, Н.; Дучман, Т. (1992). «Направленное разрушение гена трансформирующего фактора роста бета 1 мыши приводит к мультифокальному воспалительному заболеванию» . Природа . 359 (6397): 693–699. Бибкод : 1992Natur.359..693S . дои : 10.1038/359693a0 . ПМЦ 3889166 . ПМИД 1436033 .
- ^ Перейти обратно: а б Випфф, П.-Дж.; Хинц, Б. (2008). «Интегрины и активация скрытого трансформирующего фактора роста [бета] 1 - Интимные отношения». Европейский журнал клеточной биологии . 87 (8–9): 601–615. дои : 10.1016/j.ejcb.2008.01.012 . ПМИД 18342983 .
- ^ Мамуя, ФА; Дункан, МК (2012). «Интегрины Альфа V и ЕМТ, индуцированная ТФР-бета: круг регуляции» . J Cell Мол Мед . 16 (3): 445–55. дои : 10.1111/j.1582-4934.2011.01419.x . ПМК 3290750 . ПМИД 21883891 .
- ^ Мангер, Дж. С.; Харпель, Дж.Г.; Джанкотти, ФГ; Рифкин, Д.Б. (1998). «Взаимодействие между факторами роста и интегринами: латентные формы трансформирующего фактора роста-β являются лигандами интегрина αvβ1» . Мол. Биол. Клетка . 9 (9): 2627–2638. дои : 10.1091/mbc.9.9.2627 . ПМК 25536 . ПМИД 9725916 .
- ^ Мангер, Дж. С.; Хуанг, X.; Кавакацу, Х.; Гриффитс, MJ; Далтон, СЛ; Ву, Дж.; Питтет, Дж. Ф.; Каминский, Н.; Гарат, К.; Маттей, Массачусетс; и др. (1999). «Интегрин альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регуляции воспаления легких и фиброза» . Клетка . 96 (3): 319–328. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80545-0 . ПМИД 10025398 .
- ^ Кулкарни, А.Б., Ха, К.Г., Беккер, Д., Гейзер, А., Лайт, М., Фландерс, К.К., Робертс, А.Б., Спорн, М.Б., Уорд, Дж.М., Карлссон, С. (1993) Трансформирующий фактор роста Нулевая мутация β 1 у мышей вызывает
- ^ Тейлор, Эндрю В. (2009). «Обзор активации TGF-β в иммунитете» . Журнал биологии лейкоцитов . 85 (1): 29–33. дои : 10.1189/jlb.0708415 . ПМК 3188956 . ПМИД 18818372 .
- ^ Грязь.; Камбье, С.; Фьельбиркеланд, Л.; Барон, JL; Мангер, Дж. С.; Кавакацу, Х.; Шеппард, Д.; Броддус, ВК; Нисимура, С.Л. (2002). «Интегрин альфа(v)бета8 опосредует эпителиальный гомеостаз посредством MT1-MMP-зависимой активации TGF-бета1» . Дж. Клеточная Биол . 157 (3): 493–507. дои : 10.1083/jcb.200109100 . ПМК 2173277 . ПМИД 11970960 .