Система антимикробной защиты дыхательных путей

Система противомикробной защиты дыхательных путей представляет собой многоуровневый защитный механизм, который опирается на компоненты как врожденной , так и адаптивной иммунной системы для защиты легких и остальной части дыхательных путей от вдыхаемых микроорганизмов .

На первой линии защиты вдыхаемые бактерии улавливаются слизью , попадают в глотку и проглатываются. ^{[ 1 ]} Бактерии, проникающие в слизистый слой, сталкиваются со второй линией защиты, которая включает антимикробные пептиды , секретируемые поверхностным эпителием дыхательных путей и убивающие многие штаммы бактерий. ^{[ 2 ]} Бактерии, устойчивые к антимикробным пептидам, уничтожаются различными активными формами кислорода, вырабатываемыми фагоцитами . В качестве третьей линии защиты и в крайнем случае стойкие бактериальные инфекции, выходящие за пределы врожденной иммунной системы, устраняются адаптивной иммунной системой .

Лактоферрин

Лактоферрин (LF) — многофункциональный белок, который является важной частью системы антимикробной защиты дыхательных путей. ^{[ 3 ]} Протеолиз LF приводит к образованию небольших пептидов лактоферрицина и калиоцина-1, обладающих противомикробной активностью. ^{[ 4 ]}

Активные формы кислорода, кислородсодержащие соединения

Фагоциты обладают супероксид продуцирующим ферментным комплексом НАДФН-оксидазы, . ^{[ 5 ]} Другие клетки дыхательных путей также производят супероксид и перекись водорода за счет активности белков двойной оксидазы 2 , также известных как Duox2. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Супероксид, образуемый комплексами этих ферментов, дисмутирует в перекись водорода , которая, в свою очередь, используется миелопероксидазой для производства бактерицидной хлорноватистой кислоты . ^{[ 8 ]} Кроме того, подслизистые железы дыхательных путей секретируют миелопероксидазу и лактопероксидазу (ПОЛ). ^{[ 9 ]} который катализирует окисление тиоцианата и детоксифицирует перекись водорода или АФК до антимикробного гипотиоцианита . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Кислородные соединения, вырабатываемые системой лактопероксидазы, не поражают ДНК, не являются мутагенными и известны своей безопасностью. ^{[ 12 ]} Гипотиоцианит, образующийся по этому пути, проявляет бактерицидную активность широкого спектра, включая мощное антибактериальное действие на H. pylori . ^{[ 13 ]}

Муковисцидоз

Секреция тиоцианата ^{[ 14 ]} у пациентов с муковисцидозом снижается, что приводит к снижению выработки антимикробного гипотиоцианита и, следовательно, способствует повышению риска инфекции дыхательных путей. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Терапевтическое применение

Лактоферрин с гипотиоцианитом для лечения муковисцидоза получил орфанного препарата статус в регионе EMEA. ^{[ 17 ]} и FDA . ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Баучер RC (январь 2003 г.). «Регуляция объема жидкости на поверхности дыхательных путей эпителием дыхательных путей человека». Арка Пфлюгерса . 445 (4): 495–8. дои : 10.1007/s00424-002-0955-1 . ПМИД 12548395 . S2CID 2831774 .
^ Ганц Т. (март 2002 г.). «Антимикробные полипептиды в защите дыхательных путей» . Дж. Клин. Инвестируйте . 109 (6): 693–7. дои : 10.1172/JCI15218 . ПМК 150915 . ПМИД 11901174 .
^ Санчес Л., Кальво М., Брок Дж. Х. (май 1992 г.). «Биологическая роль лактоферрина» . Арх. Дис. Ребенок . 67 (5): 657–61. дои : 10.1136/adc.67.5.657 . ПМЦ 1793702 . ПМИД 1599309 .
^ Томита М., Такасе М., Беллами В., Шимамура С. (октябрь 1994 г.). «Обзор: активный пептид лактоферрин». Acta Paediatr Jpn . 36 (5): 585–91. дои : 10.1111/j.1442-200x.1994.tb03250.x . ПМИД 7825467 . S2CID 29553971 .
^ Наусиф В.М. (октябрь 2004 г.). «Сборка НАДФН-оксидазы фагоцитов». Гистохим. Клеточная Биол . 122 (4): 277–91. дои : 10.1007/s00418-004-0679-8 . ПМИД 15293055 . S2CID 31639185 .
^ Томас Э.Л., Бейтс К.П., Джефферсон М.М. (сентябрь 1980 г.). «Гипотиоцианит-ион: обнаружение противомикробного агента в слюне человека». Дж. Дент. Рез . 59 (9): 1466–72. дои : 10.1177/00220345800590090201 . ПМИД 6931123 . S2CID 7717994 .
^ Томас Э.Л., Ауне ТМ (май 1978 г.). «Лактопероксидаза, пероксид, тиоцианатная антимикробная система: корреляция окисления сульфгидрила с противомикробным действием» . Заразить. Иммунитет . 20 (2): 456–63. дои : 10.1128/IAI.20.2.456-463.1978 . ПМК 421877 . ПМИД 352945 .
^ Клебанов С.Дж. (май 2005 г.). «Миелопероксидаза: друг и враг». Дж. Леукок. Биол . 77 (5): 598–625. дои : 10.1189/jlb.1204697 . ПМИД 15689384 .
^ Вейкстрем-Фрей С., Эль-Чемали С., Али-Рачеди Р., Герсон С., Кобас М.А., Фортеза Р., Салате М., Коннер Дж.Е. (август 2003 г.). «Лактопероксидаза и защита дыхательных путей человека». Являюсь. Дж. Респир. Клетка Мол. Биол . 29 (2): 206–12. CiteSeerX 10.1.1.325.1962 . дои : 10.1165/rcmb.2002-0152OC . ПМИД 12626341 .
^ Коннер Дж.Е., Салате М., Фортеза Р. (декабрь 2002 г.). «Метаболизм лактопероксидазы и перекиси водорода в дыхательных путях». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 166 (12, часть 2): S57–61. дои : 10.1164/rccm.2206018 . ПМИД 12471090 .
^ Коннер Г.Е., Вейкстрем-Фрей К., Рэнделл Ш., Фернандес В.Е., Салате М. (январь 2007 г.). «Система лактопероксидазы связывает транспорт анионов с защитой хозяина при муковисцидозе» . ФЭБС Летт . 581 (2): 271–8. дои : 10.1016/j.febslet.2006.12.025 . ПМК 1851694 . ПМИД 17204267 .
^ Уайт М.Е., Прюитт К.М., Манссон-Рахемтулла Б. (февраль 1983 г.). «Антибактериальная система пероксидаза-тиоцианат-пероксид не повреждает ДНК» . Антимикроб. Агенты Чематер . 23 (2): 267–72. дои : 10.1128/aac.23.2.267 . ПМК 186035 . ПМИД 6340603 .
^ Хаукиоя А., Ихалин Р., Лоймаранта В., Ленандер М., Теновуо Дж. (сентябрь 2004 г.). «Чувствительность Helicobacter pylori к врожденному защитному механизму, системе лактопероксидазы, в буфере и в цельной слюне человека» . Дж. Мед. Микробиол . 53 (Часть 9): 855–60. дои : 10.1099/jmm.0.45548-0 . ПМИД 15314191 .
^ Сюй Ю, Сеп С, Лу З (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (48): 20515–9. дои : 10.1073/pnas.0911412106 . ПМЦ 2777967 . ПМИД 19918082 .
^ Москва П., Лоренцен Д., Экскоффон К.Дж., Забнер Дж., МакКрей П.Б., Наусиф В.М., Дюпюи С., Банфи Б. (январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей при муковисцидозе неисправна» . Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 175 (2): 174–83. дои : 10.1164/rccm.200607-1029OC . ПМК 2720149 . ПМИД 17082494 .
^ Минаровский Л., Сэндс Д., Минаровска А., Карвовска А., Сулевска А., Гацко М., Чичевска Е. (2008). «Концентрация тиоцианата в слюне больных муковисцидозом» . Гистохимическая фольга. Цитобиол . 46 (2): 245–6. дои : 10.2478/v10042-008-0037-0 . ПМИД 18519245 .
^ «Публичный отчет о положительном заключении по поводу бесхозного назначения гипотиоцианита/лактоферрина для лечения муковисцидоза» (PDF) . Предварительная разрешительная оценка лекарственных средств для применения человеком . Европейское агентство лекарственных средств. 07.09.2009. Архивировано из оригинала (PDF) 30 мая 2010 г. Проверено 23 января 2010 г.
^ «Мевеол: статус орфанного препарата, присвоенный FDA для лечения муковисцидоза» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 05.11.2009. Архивировано из оригинала 24 декабря 2009 г. Проверено 23 января 2010 г.

[pmid12548395-1] Баучер RC (январь 2003 г.). «Регуляция объема жидкости на поверхности дыхательных путей эпителием дыхательных путей человека». Арка Пфлюгерса . 445 (4): 495–8. дои : 10.1007/s00424-002-0955-1 . ПМИД 12548395 . S2CID 2831774 .

[pmid11901174-2] Ганц Т. (март 2002 г.). «Антимикробные полипептиды в защите дыхательных путей» . Дж. Клин. Инвестируйте . 109 (6): 693–7. дои : 10.1172/JCI15218 . ПМК 150915 . ПМИД 11901174 .

[pmid1599309-3] Санчес Л., Кальво М., Брок Дж. Х. (май 1992 г.). «Биологическая роль лактоферрина» . Арх. Дис. Ребенок . 67 (5): 657–61. дои : 10.1136/adc.67.5.657 . ПМЦ 1793702 . ПМИД 1599309 .

[pmid7825467-4] Томита М., Такасе М., Беллами В., Шимамура С. (октябрь 1994 г.). «Обзор: активный пептид лактоферрин». Acta Paediatr Jpn . 36 (5): 585–91. дои : 10.1111/j.1442-200x.1994.tb03250.x . ПМИД 7825467 . S2CID 29553971 .

[pmid15293055-5] Наусиф В.М. (октябрь 2004 г.). «Сборка НАДФН-оксидазы фагоцитов». Гистохим. Клеточная Биол . 122 (4): 277–91. дои : 10.1007/s00418-004-0679-8 . ПМИД 15293055 . S2CID 31639185 .

[pmid6931123-6] Томас Э.Л., Бейтс К.П., Джефферсон М.М. (сентябрь 1980 г.). «Гипотиоцианит-ион: обнаружение противомикробного агента в слюне человека». Дж. Дент. Рез . 59 (9): 1466–72. дои : 10.1177/00220345800590090201 . ПМИД 6931123 . S2CID 7717994 .

[pmid352945-7] Томас Э.Л., Ауне ТМ (май 1978 г.). «Лактопероксидаза, пероксид, тиоцианатная антимикробная система: корреляция окисления сульфгидрила с противомикробным действием» . Заразить. Иммунитет . 20 (2): 456–63. дои : 10.1128/IAI.20.2.456-463.1978 . ПМК 421877 . ПМИД 352945 .

[pmid15689384-8] Клебанов С.Дж. (май 2005 г.). «Миелопероксидаза: друг и враг». Дж. Леукок. Биол . 77 (5): 598–625. дои : 10.1189/jlb.1204697 . ПМИД 15689384 .

[pmid12626341-9] Вейкстрем-Фрей С., Эль-Чемали С., Али-Рачеди Р., Герсон С., Кобас М.А., Фортеза Р., Салате М., Коннер Дж.Е. (август 2003 г.). «Лактопероксидаза и защита дыхательных путей человека». Являюсь. Дж. Респир. Клетка Мол. Биол . 29 (2): 206–12. CiteSeerX 10.1.1.325.1962 . дои : 10.1165/rcmb.2002-0152OC . ПМИД 12626341 .

[pmid12471090-10] Коннер Дж.Е., Салате М., Фортеза Р. (декабрь 2002 г.). «Метаболизм лактопероксидазы и перекиси водорода в дыхательных путях». Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 166 (12, часть 2): S57–61. дои : 10.1164/rccm.2206018 . ПМИД 12471090 .

[pmid17204267-11] Коннер Г.Е., Вейкстрем-Фрей К., Рэнделл Ш., Фернандес В.Е., Салате М. (январь 2007 г.). «Система лактопероксидазы связывает транспорт анионов с защитой хозяина при муковисцидозе» . ФЭБС Летт . 581 (2): 271–8. дои : 10.1016/j.febslet.2006.12.025 . ПМК 1851694 . ПМИД 17204267 .

[pmid6340603-12] Уайт М.Е., Прюитт К.М., Манссон-Рахемтулла Б. (февраль 1983 г.). «Антибактериальная система пероксидаза-тиоцианат-пероксид не повреждает ДНК» . Антимикроб. Агенты Чематер . 23 (2): 267–72. дои : 10.1128/aac.23.2.267 . ПМК 186035 . ПМИД 6340603 .

[pmid15314191-13] Хаукиоя А., Ихалин Р., Лоймаранта В., Ленандер М., Теновуо Дж. (сентябрь 2004 г.). «Чувствительность Helicobacter pylori к врожденному защитному механизму, системе лактопероксидазы, в буфере и в цельной слюне человека» . Дж. Мед. Микробиол . 53 (Часть 9): 855–60. дои : 10.1099/jmm.0.45548-0 . ПМИД 15314191 .

[pmid19918082-14] Сюй Ю, Сеп С, Лу З (декабрь 2009 г.). «Антиоксидантная роль тиоцианата в патогенезе муковисцидоза и других заболеваний, связанных с воспалением» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 106 (48): 20515–9. дои : 10.1073/pnas.0911412106 . ПМЦ 2777967 . ПМИД 19918082 .

[pmid17082494-15] Москва П., Лоренцен Д., Экскоффон К.Дж., Забнер Дж., МакКрей П.Б., Наусиф В.М., Дюпюи С., Банфи Б. (январь 2007 г.). «Новая система защиты дыхательных путей при муковисцидозе неисправна» . Являюсь. Дж. Респир. Крит. Уход Мед . 175 (2): 174–83. дои : 10.1164/rccm.200607-1029OC . ПМК 2720149 . ПМИД 17082494 .

[pmid18519245-16] Минаровский Л., Сэндс Д., Минаровска А., Карвовска А., Сулевска А., Гацко М., Чичевска Е. (2008). «Концентрация тиоцианата в слюне больных муковисцидозом» . Гистохимическая фольга. Цитобиол . 46 (2): 245–6. дои : 10.2478/v10042-008-0037-0 . ПМИД 18519245 .

[urlwww.ema.europa.eu-17] «Публичный отчет о положительном заключении по поводу бесхозного назначения гипотиоцианита/лактоферрина для лечения муковисцидоза» (PDF) . Предварительная разрешительная оценка лекарственных средств для применения человеком . Европейское агентство лекарственных средств. 07.09.2009. Архивировано из оригинала (PDF) 30 мая 2010 г. Проверено 23 января 2010 г.

[urlwww.bioalaxia.eu-18] «Мевеол: статус орфанного препарата, присвоенный FDA для лечения муковисцидоза» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 05.11.2009. Архивировано из оригинала 24 декабря 2009 г. Проверено 23 января 2010 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]