Врожденная атимия
| Врожденная атимия | |
|---|---|
 | |
| человека Тимус , вид сзади. | |
| Специальность | Иммунология , Медицинская генетика |
Врожденная атимия — чрезвычайно редкое заболевание, характеризующееся отсутствием тимуса при рождении. [ 1 ] Созревание и отбор Т-клеток зависят от тимуса , а новорожденные, рожденные без тимуса, страдают тяжелым иммунодефицитом . [ 2 ] Значительный дефицит Т-клеток , рецидивирующие инфекции, восприимчивость к оппортунистическим инфекциям и склонность к развитию аутологичной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или, в случае полного синдрома ДиДжорджа , «атипичный» фенотип являются характеристиками врожденной атимии. [ 3 ] [ 4 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Клинические симптомы врожденной атимии напрямую связаны с отсутствием тимуса и его неспособностью генерировать Т-клетки с необходимыми иммунными возможностями. Повышенная уязвимость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям возникает в результате Т-клеток иммунодефицита . [ 1 ]
У этих больных особенно высока заболеваемость пневмониями . M. bovis и респираторно-синцитиальный вирус связаны с дополнительными случаями тяжелых легочных инфекций . Эта группа также склонна к желудочно-кишечным инфекциям , например, вызванным ротавирусом , норовирусом , энтеровирусом , M. bovis и C. difficile . диарее , нарушению всасывания и задержке в развитии Эти инфекции могут привести к . Хотя желудочно-кишечные и легочные инфекции являются наиболее часто встречающимися типами инфекций, у пациентов с врожденной атимией может наблюдаться широкий спектр других типов инфекций. Сообщалось об инфекциях головы, ушей, носа и горла, включая менингит , синусит , мастоидит и молочницу , а также об инфекциях мочевыводящих путей, вызванных K. pnuemoniae , E. faecium и эховирусом . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Т-клетки могут расширяться экстратимически олигоклонально при врожденной атимии. Эти клетки могут проникать в органы и вызывать аутологичную реакцию «трансплантат против хозяина» , но они практически не обеспечивают защитного иммунитета . У лиц с увеличением количества олигоклональных Т-клеток обычно наблюдается экзематозная сыпь и сопутствующая лимфаденопатия . Инфильтрация Т-клеток может привести к энтеропатии и трансаминитам в желудочно-кишечном тракте . [ 8 ]
У пациентов с врожденной атимией также наблюдаются другие аутоиммунно-опосредованные проявления, такие как аутоиммунный тиреоидит , гипотиреоз и Кумбс-положительная гемолитическая анемия . [ 7 ] [ 6 ] [ 5 ]
Причины
[ редактировать ]Врожденная атимия связана с рядом генетических нарушений , врожденных синдромов и переменных окружающей среды. Генетические аномалии, которые либо (1) уникальны для развития органа тимуса, либо (2) связаны с развитием срединной области в целом, могут вызвать врожденную атимию. [ 1 ]
Факторы риска
[ редактировать ]Врожденная атимия связана с множеством экологических этиологий. Пораженный размер тимуса плода и другие врожденные аномалии, такие как агенезия почек и позвонки-бабочки, связаны с диабетической эмбриопатией . [ 9 ] Показано, что у детей матерей, страдающих сахарным диабетом, имеется аплазия тимуса. [ 10 ] Воздействие ретиноевой кислоты во время развития плода также связано с фенотипами, связанными с синдромом ДиДжорджа , такими как гипоплазия и аномалии развития тимуса, такие как аплазия и эктопия. [ 11 ]
Генетика
[ редактировать ]Наиболее известным геном, связанным с развитием тимуса, является Forkhead Box N1 ( FOXN1 ). Будучи членом семейства транскрипционных факторов, известного как семейство генов forkhead box, FOXN1 играет роль в росте и дифференцировке эпителиальных клеток кожи , а также в развитии, дифференцировке и поддержании эпителиальных клеток тимуса в течение эмбриональной и постнатальной жизни. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
, Факторы транскрипции известные как семейство парных боксов, которые контролируют дифференцировку тканей, включают Paired Box 1 ( PAX1 ). [ 15 ] В многочисленных исследованиях сообщалось о пациентах с аутосомно-рецессивным отофациоцервикальным синдромом 2 типа (OTFCS2) и мутациями в PAX1 . Из-за изменения развития тимуса OTFCS2 связан с синдромальной формой SCID . [ 16 ] [ 17 ]
Двумя наиболее распространенными генетическими синдромами, связанными с дефектами развития тимуса, являются синдром делеции 22q11.2 и синдром CHARGE . У пациентов с этими синдромами наблюдаются разнообразные симптомы, поскольку гены TBX1 и CHD7 , связанные с этими специфическими расстройствами, участвуют в развитии всей срединной области. [ 1 ] Дополнительные гены, которые могут участвовать в здоровом развитии тимуса, — это FOXI3 и TBX2 . [ 18 ] [ 19 ]
Уход
[ редактировать ]В октябре 2021 года препарат ткани тимуса Rethymic был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в качестве лекарственного средства для лечения детей с врожденной атимией. [ 20 ] Для восстановления иммунной функции у пролеченных детей требуется шесть месяцев или больше. [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Коллинз, Кэтлин; Шарп, Эмили; Зильбер, Эбигейл; Кульке, Сара; Се, Елена, Вайоминг (13 мая 2021 г.). «Врожденная атимия: генетическая этиология, клинические проявления, диагностика и лечение» . Журнал клинической иммунологии . 41 (5). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 881–895. дои : 10.1007/s10875-021-01059-7 . ISSN 0271-9142 . ПМЦ 8249278 .
- ^ Маркерт, М.Луиза; Хаммелл, Донна С.; Розенблатт, Ховард М.; Шифф, Шерри Э.; Харвилл, Терри О.; Уильямс, Ларри В.; Шифф, Ричард И.; Бакли, Ребекка Х. (1998). «Полный синдром ДиДжорджа: сохранение глубокого иммунодефицита». Журнал педиатрии . 132 (1). Эльзевир Б.В.: 15–21. дои : 10.1016/s0022-3476(98)70478-0 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 9469994 .
- ^ Маркерт, М. Луиза; Девлин, Блайт Х.; Алексиев, Мэрилин Дж.; Ли, Цзе; Маккарти, Элизабет А.; Гуптон, Стефани Э.; Чинн, Иван К.; Хейл, Лаура П.; Кеплер, Томас Б.; Он, Мин; Сарзотти, Марселла; Скиннер, Майкл А.; Райс, Генри Э.; Хонер, Джеффри К. (6 февраля 2007 г.). «Обзор 54 пациентов с полной аномалией ДиДжорджа, включенных в протоколы трансплантации тимуса: результат 44 последовательных трансплантаций» . Кровь . 109 (10). Американское общество гематологии: 4539–4547. дои : 10.1182/кровь-2006-10-048652 . ISSN 0006-4971 . ПМК 1885498 . ПМИД 17284531 .
- ^ Маркерт, М. Луиза; Маркес, Хосе Г.; Невен, Бенедикт; Девлин, Блайт Х.; Маккарти, Элизабет А.; Чинн, Иван К.; Альбукерке, Адриана С.; Сильва, Сусана Л.; Пиньята, Клаудио; де Сен-Базиль, Женевьева; Викторино, Руи М.; Пикард, Капуцин; Дебре, Марианна; Махлауи, Низар; Фишер, Ален; Соуза, Ана Э. (13 января 2011 г.). «Первое применение трансплантационной терапии тимуса при дефиците FOXN1 (обнаженная/SCID): отчет о 2 случаях» . Кровь . 117 (2). Американское общество гематологии: 688–696. дои : 10.1182/кровь-2010-06-292490 . ISSN 0006-4971 . ПМК 3031487 .
- ^ Перейти обратно: а б Янда, Алесь; Седлачек, Петр; Хёниг, Манфред; Фридрих, Вильгельм; Шампанское, Мартин; Мацумото, Тадаши; Фишер, Ален; Невен, Бенедикт; Конте, Одри; Бенсуссан, Даниэль; Бордигони, Пьер; Леб, Дэвид; Сэвидж, Уильям; Хабадо, Нада; Бонилья, Франсиско А.; Слэттер, Мэри А.; Дэвис, Э. Грэм; Дженнери, Эндрю Р. (30 сентября 2010 г.). «Многоцентровое обследование по результатам трансплантации гемопоэтических клеток у пациентов с полной формой аномалии Ди Джорджи» . Кровь . 116 (13). Американское общество гематологии: 2229–2236. дои : 10.1182/кровь-2010-03-275966 . ISSN 0006-4971 . ПМЦ 4425440 . ПМИД 20530285 .
- ^ Перейти обратно: а б Маркерт, М. Луиза; Алексиев, Мэрилин Дж.; Ли, Цзе; Сарзотти, Марселла; Одзаки, Дэниел А.; Девлин, Блайт Х.; Седлак, Дебра А.; Семповски, Грегори Д.; Хейл, Лаура П.; Райс, Генри Э.; Махаффи, Сэмюэл М.; Скиннер, Майкл А. (15 октября 2004 г.). «Послеродовая трансплантация тимуса с иммуносупрессией как лечение синдрома ДиДжорджа». Кровь . 104 (8). Американское общество гематологии: 2574–2581. дои : 10.1182/кровь-2003-08-2984 . ISSN 0006-4971 . ПМИД 15100156 .
- ^ Перейти обратно: а б Дэвис, Э. Грэм; Чунг, Мелисса; Гилмор, Кимберли; Маймарис, Джесмин; Карри, Джо; Фурманский, Анна; Себире, Нил; Холлидей, Нил; Менгрелис, Константинос; Адамс, Стюарт; Бернатониене, Иоланта; Бремнер, Рональд; Браунинг, Майкл; Девлин, Блайт; Эриксен, Ганс Кристиан; Гаспар, Х. Бобби; Хатчисон, Лиззи; ИП, Винни; Ифверсен, Марианна; Лихи, Т. Ронан; Маккарти, Элизабет; Мошус, Деспина; Нойлинг, Ким; Пак, Малгожата; Пападополь, Алина; Петрушка, Кэтрин Л.; Полиани, Луиджи; Риккарделли, Ида; Сансом, Дэвид М.; Вур, Тия; Стоит, Остин; Кромптон, Тесса; Маркерт, М. Луиза; Трэшер, Адриан Дж. (2017). «Трансплантация тимуса при полном синдроме ДиДжорджа: европейский опыт». Журнал аллергии и клинической иммунологии . 140 (6). Эльзевир Б.В.: 1660–1670.e16. дои : 10.1016/j.jaci.2017.03.020 . hdl : 10547/622087 . ISSN 0091-6749 . ПМИД 28400115 .
- ^ Маркерт, М. Луиза; Девлин, Блайт Х.; Чинн, Иван К.; Маккарти, Элизабет А. (9 декабря 2008 г.). «Трансплантация тимуса при полной аномалии ДиДжорджа» . Иммунологические исследования . 44 (1–3). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 61–70. дои : 10.1007/s12026-008-8082-5 . ISSN 0257-277X . ПМЦ 4951183 . ПМИД 19066739 .
- ^ Дорнеманн, Риа; Кох, Рафаэль; Мёлльманн, Юте; Фалькенберг, Мария Карина; Мёллерс, Марейке; Клокенбуш, Вальтер; Шмитц, Ральф (1 января 2017 г.). «Размеры тимуса плода у беременных с диабетическими заболеваниями». Журнал перинатальной медицины . 45 (5). Вальтер де Грюйтер ГмбХ: 595–601. дои : 10.1515/jpm-2016-0400 . ISSN 1619-3997 . ПМИД 28195554 . S2CID 4920690 .
- ^ Ван, Раймонд; Мартинес-Фриас, Мария Луиза; Грэм, Джон М. (2002). «Младенцы матерей, страдающих диабетом, подвергаются повышенному риску развития окуло-аурикуло-позвоночной последовательности: подход на основе случая и случай-контроль». Журнал педиатрии . 141 (5). Эльзевир Б.В.: 611–617. дои : 10.1067/mpd.2002.128891 . ISSN 0022-3476 . ПМИД 12410187 .
- ^ Коберли, С; Ламмер, Э; Алашари, М (1996). «Эмбриопатия ретиноевой кислоты: отчет о случае и обзор литературы». Детская патология и лабораторная медицина . 16 (5): 823–836. ПМИД 9025880 .
- ^ Блэкберн, CC; Августин, CL; Ли, Р; Харви, РП; Малин, Массачусетс; Бойд, РЛ; Миллер, Дж. Ф.; Морахан, Дж. (11 июня 1996 г.). «Ген nu действует клеточно-автономно и необходим для дифференцировки предшественников эпителия тимуса» . Труды Национальной академии наук . 93 (12): 5742–5746. Бибкод : 1996PNAS...93.5742B . дои : 10.1073/pnas.93.12.5742 . ISSN 0027-8424 . ПМК 39131 . ПМИД 8650163 .
- ^ Ченг, Лили; Го, Цзяньфэй; Сунь, Лигуан; Фу, Цзянь; Барнс, Питер Ф.; Мецгер, Дэниел; Шамбон, Пьер; Осима, Роберт Г.; Амагай, Такаши; Су, Донг-Мин (2010). «Постнатальное тканеспецифическое нарушение транскрипционного фактора FoxN1 вызывает острую атрофию тимуса» . Журнал биологической химии . 285 (8). Эльзевир Б.В.: 5836–5847. дои : 10.1074/jbc.m109.072124 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 2820809 . ПМИД 19955175 .
- ^ Жуклис, Саулюс; Гендель, Адам; Жаныбекова Сауле; Говани, Фатима; Келлер, Марсель; Майо, Стефано; Майер, Карлос Э; Тэ, Хун Ин; Хафен, Катрин; Галлоне, Джузеппе; Бартлотт, Томас; Понтинг, Крис П.; Холлендер, Георг А (22 августа 2016 г.). «Foxn1 регулирует ключевые гены-мишени, необходимые для развития Т-клеток в постнатальных эпителиальных клетках тимуса» . Природная иммунология . 17 (10). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 1206–1215. дои : 10.1038/ni.3537 . ISSN 1529-2908 . ПМК 5033077 . ПМИД 27548434 .
- ^ Валлин, Йохан; Эйбель, Герман; Нойбюзер, Аннетт; Уилтинг, Йорг; Косеки, Харухико; Баллинг, Руди (1 января 1996 г.). « Pax1 экспрессируется во время развития эпителия тимуса и необходим для нормального созревания Т-клеток». Разработка . 122 (1). Компания биологов: 23–30. дои : 10.1242/dev.122.1.23 . ISSN 0950-1991 . PMID 8565834 .
- ^ Паганини, И.; Сестини, Р.; Капоне, Г.Л.; Путиньяно, Алабама; Контини, Э.; Джотти, И.; Дженсини, Ф.; Мароцца, А.; Бариларо, А.; Порфирио, Б.; Папи, Л. (24 октября 2017 г.). «Новая нулевая гомозиготная мутация <scp>PAX1</scp> при аутосомно-рецессивном отофациоцервикальном синдроме, связанном с тяжелым комбинированным иммунодефицитом». Клиническая генетика . 92 (6). Уайли: 664–668. дои : 10.1111/cge.13085 . ISSN 0009-9163 . ПМИД 28657137 . S2CID 33417887 .
- ^ Ямадзаки, Ясухиро; Уррутиа, Рауль; Франко, Луи М.; Джиллиан, Сильвия; Чжан, Кэцзянь; Алазами, Аннас М.; Доббс, А. Керри; Маснери, Стефания; Джоши, Авни; Отаизо-Карраскеро, Фрэнсис; Майерс, Тимоти Г.; Ганесан, Сундар; Бондиони, Мэри Пиа; Хо, Май Лан; Маркс, Кэтрин; Алайлан, Иуда; Мохаммед, Рим В.; Цзоу, Фангген; Валенсия, К. Александр; Филипович Александра Х.; Факкетти, Фабио; Пей, Бертран; Аззари, Кьяра; Аль-Сауд, Бандер К.; Аль-Муса, Хамуд; Казанова, Жан Лоран; Авраам, Рошини С.; Нотаранжело, Луиджи Д. (14 февраля 2020 г.). «PAX1 необходим для развития и функционирования тимуса человека» . Наука Иммунология . 5 (44). Американская ассоциация содействия развитию науки (AAAS). doi : 10.1126/sciimmunol.aax1036 . ISSN 2470-9468 . ПМК 7189207 . ПМИД 32111619 .
- ^ Лю, Нин; Шох, Келли; Ло, Си; Пена, Лорен Д.М.; Бхавана, Венката Хеманджани; Куколич, Мэри К; Стрингер, Сара; Повис, Зои; Радтке, Келли; Мроске, Кэмерон; Дик, Кристен Л; Макдональд, Мари Т; Макконки-Розелл, Аллин; Маркерт, М. Луиза; Кранц, Питер Г; Стонг, Николас; Нужна, Анна С; Бик, Дэвид; Амарал, Мишель Д; Уорти, Элизабет А; Леви, Шон; Ванглер, Майкл Ф; Беллен, Хьюго Дж; Шаши, Вандана; Ямамото, Шинья (2 мая 2018 г.). «Функциональные варианты TBX2 связаны с синдромальными сердечно-сосудистыми и скелетными нарушениями развития» . Молекулярная генетика человека . 27 (14). Издательство Оксфордского университета (OUP): 2454–2465. дои : 10.1093/hmg/ddy146 . ISSN 0964-6906 . ПМК 6030957 . ПМИД 29726930 .
- ^ Бернсток, Джошуа Д.; Тоттен, Артур Х.; Элькахлун, Абдель Г.; Джонсон, Кори Р.; Херст, Анна С.; Гольдман, Фредерик; Гроувс, Эндрю К.; Михаил, Фади М.; Аткинсон, Т. Прескотт (2020). «Рецидивирующие микроделеции хромосомы 2p11.2 связаны с гипоплазией тимуса и имеют признаки, напоминающие синдром ДиДжорджа» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 145 (1). Эльзевир Б.В.: 358–367.e2. дои : 10.1016/j.jaci.2019.09.020 . ISSN 0091-6749 . ПМК 6949372 . ПМИД 31600545 .
- ^ Перейти обратно: а б «FDA одобрило инновационное лечение педиатрических пациентов с врожденной атимией» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (пресс-релиз). 8 октября 2021 г. Проверено 8 октября 2021 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
Эта статья включает общедоступные материалы Министерства здравоохранения и социальных служб США.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хаули, Иви; Дэвис, Э. Грэм; Крейнс, Александра Ю. (2023). «Врожденная атимия: неудовлетворенные потребности и практическое руководство» . Терапия и управление клиническими рисками . 19 . Информа UK Limited: 239–254. дои : 10.2147/tcrm.s379673 . ISSN 1178-203X . ПМЦ 10022451 . ПМИД 36935770 .
- Се, Елена Вайоминг; Ким-Чанг, Джули Дж.; Кульке, Сара; Зильбер, Эбигейл; О'Хара, Мэтью; Коллинз, Кэтлин (2 июля 2021 г.). «Определение клинического, эмоционального, социального и финансового бремени врожденной атимии» . Достижения в терапии . 38 (8). ООО «Спрингер Сайенс энд Бизнес Медиа»: 4271–4288. дои : 10.1007/s12325-021-01820-9 . ISSN 0741-238X . ПМЦ 8342356 . ПМИД 34213759 .