Принцип Харди – Вайнберга

Пропорции Харди-Вайнберга для двух аллелей : горизонтальная ось показывает частоты двух аллелей p и q , а вертикальная ось показывает ожидаемые частоты генотипов . В каждой строке показан один из трех возможных генотипов.

В популяционной генетике принцип Харди-Вайнберга , также известный как Харди-Вайнберга равновесие , модель , теорема или закон , гласит, что частоты аллелей и генотипов в популяции будут оставаться постоянными от поколения к поколению в отсутствие других эволюционных влияний. Эти влияния включают генетический дрейф , выбор партнера , ассортативное спаривание , естественный отбор , половой отбор , мутации , поток генов , мейотический драйв , генетический автостоп , узкое место в популяции , эффект основателя , инбридинга и депрессию аутбридинга .

В простейшем случае одного локуса с двумя аллелями , обозначенными A и a, с частотами f (A) = p и f (a) = q соответственно, ожидаемые частоты генотипов при случайном спаривании составляют f (AA) = p. ² АА для гомозигот = f (aa) q ² для гомозигот аа и f (Аа) = 2 pq для гетерозигот . В отсутствие отбора, мутации, генетического дрейфа или других сил частоты аллелей p и q постоянны между поколениями, поэтому достигается равновесие.

Принцип назван в честь Г.Х. Харди и Вильгельма Вайнберга , которые впервые продемонстрировали его математически. Статья Харди была сосредоточена на опровержении мнения о том, что доминантная аллель автоматически имеет тенденцию к увеличению частоты (точка зрения, возможно, основана на неверно истолкованном вопросе на лекции). ). Сегодня тесты на частоту генотипов Харди-Вайнберга используются в первую очередь для проверки стратификации популяции и других форм неслучайного спаривания.

Вывод

Рассмотрим популяцию однодомных диплоидов , где каждый организм производит мужские и женские гаметы с одинаковой частотой и имеет по две аллели в каждом локусе гена. Мы предполагаем, что популяция настолько велика, что ее можно считать бесконечной. Организмы размножаются путем случайного объединения гамет (модель популяции «генофонд»). Локус в этой популяции имеет два аллеля, A и a, которые встречаются с начальными частотами f ₀ (A) = p и f ₀ (a) = q соответственно. Частоты аллелей в каждом поколении получаются путем объединения аллелей из каждого генотипа одного и того же поколения в соответствии с ожидаемым вкладом гомозиготных и гетерозиготных генотипов, которые составляют 1 и 1/2 соответственно:

$f_{t}({\text{A}})=f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})$ ( 1 )

$f_{t}({\text{a}})=f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})$ ( 2 )

Длина p , q соответствует частотам аллелей (здесь p = 0,6, q = 0,4 ). Тогда площадь прямоугольника представляет частоты генотипов (таким образом, AA: Aa: aa = 0,36: 0,48: 0,16 ).

Различные способы формирования генотипов для следующего поколения можно показать в квадрате Пеннета , где доля каждого генотипа равна произведению частот аллелей строки и столбца из текущего поколения.

Таблица 1: Площадь Пеннета для Харди – Вайнберга

		Женщины
		А ( п )	а ( q )
Мужчины	А ( п )	АА ( п 2 )	Аа ( пк )
	а ( q )	Аа ( qp )	аа ( q 2 )

Сумма записей равна p ² + 2 пк + кв ² = 1 , так как сумма частот генотипов должна равняться единице.

Еще раз обратите внимание, что поскольку p + q = 1 , биномиальное разложение ( p + q ) ² = п ² + 2 пк + кв ² = 1 дает те же отношения.

Суммируя элементы квадрата Пеннета или биномиального разложения, мы получаем ожидаемые пропорции генотипов среди потомков после одного поколения:

$f_{1}({\text{AA}})=p^{2}=f_{0}({\text{A}})^{2}$ ( 3 )

$f_{1}({\text{Aa}})=pq+qp=2pq=2f_{0}({\text{A}})f_{0}({\text{a}})$ ( 4 )

$f_{1}({\text{aa}})=q^{2}=f_{0}({\text{a}})^{2}$ ( 5 )

Эти частоты определяют равновесие Харди – Вайнберга. Следует отметить, что частоты генотипов после первого поколения не обязательно должны равняться частотам генотипов из начального поколения, например f ₁ (AA) ≠ f ₀ (AA) . Однако частоты генотипов во все будущие времена будут равны частотам Харди-Вайнберга, например f _t (AA) = f ₁ (AA) для t > 1 . Это следует из того, что частоты генотипов следующего поколения зависят только от частот аллелей текущего поколения, которые, рассчитанные по уравнениям ( 1 ) и ( 2 ), сохраняются от исходного поколения:

${\begin{aligned}f_{1}({\text{A}})&=f_{1}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{1}({\text{Aa}})=p^{2}+pq=p(p+q)=p=f_{0}({\text{A}})\\f_{1}({\text{a}})&=f_{1}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{1}({\text{Aa}})=q^{2}+pq=q(p+q)=q=f_{0}({\text{a}})\end{aligned}}$

Для более общего случая раздельнополых диплоидов (организмы бывают мужского или женского пола), которые размножаются путем случайного спаривания особей, необходимо вычислить частоты генотипов из девяти возможных спариваний между каждым родительским генотипом ( АА , Аа и аа ) в любого пола, взвешенные по ожидаемому вкладу генотипа от каждого такого спаривания. Эквивалентно можно рассматривать шесть уникальных комбинаций диплоид-диплоид:

$\left[({\text{AA}},{\text{AA}}),({\text{AA}},{\text{Aa}}),({\text{AA}},{\text{aa}}),({\text{Aa}},{\text{Aa}}),({\text{Aa}},{\text{aa}}),({\text{aa}},{\text{aa}})\right]$

и строит для каждого квадрат Пеннета, чтобы рассчитать его вклад в генотипы следующего поколения. Эти вклады взвешиваются в соответствии с вероятностью каждой комбинации диплоид-диплоид, которая следует полиномиальному распределению с k = 3 . Например, вероятность спаривания комбинации (AA,aa) равна 2 f _t (AA) f _t (aa) , и в результате она может привести только к генотипу Aa : [0,1,0] . В целом, результирующие частоты генотипов рассчитываются как:

${\begin{aligned}&\left[f_{t+1}({\text{AA}}),f_{t+1}({\text{Aa}}),f_{t+1}({\text{aa}})\right]=\\&\qquad =f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{AA}})\left[1,0,0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{2}},0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,1,0\right]\\&\qquad \qquad +f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{4}},{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{4}}\right]+2f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{2}}\right]+f_{t}({\text{aa}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,0,1\right]\\&\qquad =\left[\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)^{2},2\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right),\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)^{2}\right]\\&\qquad =\left[f_{t}({\text{A}})^{2},2f_{t}({\text{A}})f_{t}({\text{a}}),f_{t}({\text{a}})^{2}\right]\end{aligned}}$

Как и раньше, можно показать, что частоты аллелей в момент времени t + 1 равны частотам аллелей в момент времени t и, следовательно, постоянны во времени. Аналогично, частоты генотипов зависят только от частот аллелей, и поэтому после времени t = 1 также постоянны во времени.

Если у однодомных или раздельнополых организмов пропорции аллелей или генотипов изначально неравны для обоих полов, можно показать, что постоянные пропорции достигаются после одного поколения случайного спаривания. Если раздельнополые организмы гетерогаметны и локус гена расположен на Х-хромосоме , можно показать, что если частоты аллелей изначально неравны у обоих полов [ например , XX самок и XY самцов, как у человека], f '( а) в гетерогаметном поле «гоняется» f (а) за гомогаметным полом предыдущего поколения, пока не будет достигнуто равновесие при средневзвешенном значении двух начальных частот.

Отклонения от равновесия Харди – Вайнберга

Семь предположений, лежащих в основе равновесия Харди – Вайнберга, заключаются в следующем:

• организмы диплоидны
• происходит только половое размножение
• поколения не пересекаются
• спаривание происходит случайно
• численность населения бесконечно велика
• частоты аллелей одинаковы у полов
• нет миграции, потока генов, примеси, мутации или отбора

Нарушения предположений Харди – Вайнберга могут вызвать отклонения от ожиданий. То, как это повлияет на популяцию, зависит от допущений, которые нарушаются.

• Случайное спаривание . HWP утверждает, что популяция будет иметь заданные генотипические частоты (так называемые пропорции Харди-Вайнберга) после одного поколения случайного спаривания внутри популяции. Когда предположение о случайном спаривании нарушается, популяция не будет иметь пропорций Харди – Вайнберга. Распространенной причиной неслучайного спаривания является инбридинг , вызывающий увеличение гомозиготности по всем генам.

Если популяция нарушает одно из следующих четырех предположений, популяция может продолжать иметь пропорции Харди-Вайнберга в каждом поколении, но частоты аллелей со временем будут меняться.

• Отбор , как правило, приводит к изменению частот аллелей, часто довольно быстро. В то время как направленный отбор в конечном итоге приводит к потере всех аллелей, кроме избранного (если только один аллель не является доминантным, в этом случае рецессивные аллели могут выжить при низких частотах), некоторые формы отбора, такие как балансирующий отбор , приводят к равновесию без потери аллели.
• Мутация будет иметь очень незначительное влияние на частоты аллелей за счет введения новых аллелей в популяцию. Скорость мутаций порядка 10. ⁻⁴ до 10 ⁻⁸ , и изменение частоты аллелей будет, самое большее, того же порядка. Рекуррентная мутация сохранит аллели в популяции, даже если против них ведется сильный отбор.
• Миграция генетически связывает две или более популяции вместе. В целом частоты аллелей станут более однородными среди популяций. Некоторые модели миграции по своей сути включают неслучайное спаривание ( эффект Валунда например, ). Для этих моделей пропорции Харди-Вайнберга обычно недействительны.
• Небольшой размер популяции может вызвать случайное изменение частот аллелей. Это происходит из-за эффекта выборки и называется генетическим дрейфом . Эффекты выборки наиболее важны, когда аллель присутствует в небольшом количестве копий.

В реальных данных о генотипах отклонения от равновесия Харди-Вайнберга могут быть признаком ошибки генотипирования.

Секс-связь

Если ген А сцеплен с полом , гетерогаметный пол ( например , самцы млекопитающих; самки птиц) имеют только одну копию гена (и называются гемизиготными), тогда как гомогаметный пол ( например , самки человека ) имеет две копии. Частоты генотипов в состоянии равновесия равны p и q для гетерогаметного пола, но p ² , 2 pq и q ² для гомогаметного пола.

Например, у людей красно-зеленая дальтонизм является Х-сцепленным рецессивным признаком. У западноевропейских мужчин этот признак затрагивает примерно 1 из 12 ( q = 0,083), тогда как он затрагивает примерно 1 из 200 женщин (0,005 по сравнению с q) . ² = 0,007), очень близко к пропорциям Харди–Вайнберга.

Если объединить популяцию самцов и самок с разной частотой аллелей в каждой субпопуляции (самцов или самок), частота аллелей мужской популяции в следующем поколении будет такой же, как и у женской популяции, поскольку каждый сын получает свою Х-хромосому от его мать. Популяция очень быстро приходит к равновесию.

Обобщения

Простой вывод, приведенный выше, можно обобщить для более чем двух аллелей и полиплоидии .

Генерализация более чем двух аллелей

Квадрат Пеннета для трехаллельного случая (слева) и четырехаллельного случая (справа). Белые участки — гомозиготы. Окрашенные участки — гетерозиготы.

Рассмотрим дополнительную частоту аллеля r . Случай с двумя аллелями - это биномиальное разложение ( p + q ) ² , и, таким образом, случай с тремя аллелями представляет собой триномиальное разложение ( p + q + r ) ² .

$(p+q+r)^{2}=p^{2}+q^{2}+r^{2}+2pq+2pr+2qr\,$

В более общем плане рассмотрим аллели A ₁ , ..., An _, определяемые частотами аллелей от p ₁ до p _n ;

$(p_{1}+\cdots +p_{n})^{2}\,$

давая для всех гомозигот :

$f(A_{i}A_{i})=p_{i}^{2}\,$

и для всех гетерозигот :

$f(A_{i}A_{j})=2p_{i}p_{j}\,$

Обобщение полиплоидии

Принцип Харди-Вайнберга также можно распространить на полиплоидные системы, то есть на организмы, имеющие более двух копий каждой хромосомы. Рассмотрим снова только два аллеля. Диплоидный случай представляет собой биномиальное разложение :

$(p+q)^{2}\,$

и, следовательно, полиплоидный случай представляет собой биномиальное разложение:

$(p+q)^{c}\,$

где с — плоидность , например с тетраплоидом ( с = 4):

Таблица 2: Ожидаемая частота генотипов тетраплоидии

Генотип	Частота
АААА	$p^{4}$
АААа	$4p^{3}q$
Аааа	$6p^{2}q^{2}$
аааа	$4pq^{3}$
аааа	$q^{4}$

От того, является ли организм «настоящим» тетраплоидом или амфидиплоидом, будет зависеть, сколько времени потребуется популяции, чтобы достичь равновесия Харди – Вайнберга.

Полное обобщение

Для $n$ отдельные аллели в $c$-плоиды, частоты генотипов в равновесии Харди-Вайнберга задаются отдельными членами разложения полиномиального $(p_{1}+\cdots +p_{n})^{c}$:

$(p_{1}+\cdots +p_{n})^{c}=\sum _{k_{1},\ldots ,k_{n}\ \in \mathbb {N} :k_{1}+\cdots +k_{n}=c}{c \choose k_{1},\ldots ,k_{n}}p_{1}^{k_{1}}\cdots p_{n}^{k_{n}}$

Критерии значимости отклонения

Тестирование отклонений от HWP обычно выполняется с использованием критерия хи-квадрат Пирсона с использованием наблюдаемых частот генотипов, полученных на основе данных, и ожидаемых частот генотипов, полученных с использованием HWP. Для систем с большим количеством аллелей это может привести к получению данных со многими пустыми возможными генотипами и низким количеством генотипов, поскольку в выборке часто недостаточно людей, чтобы адекватно представить все классы генотипов. Если это так, то асимптотическое предположение о распределении хи-квадрат больше не будет выполняться, и может возникнуть необходимость использовать форму точного теста Фишера , которого требуется компьютер для решения ряд методов MCMC . Совсем недавно был предложен для проверки отклонений от HWP (Guo & Thompson, 1992; Wigginton et al., 2005).

Пример теста хи-квадрат на отклонение

Эти данные взяты из EB Ford (1971) по алой тигровой бабочке , для которой были зарегистрированы фенотипы выборки популяции. Генотип-фенотипические различия считаются пренебрежимо малыми. Нулевая гипотеза состоит в том, что численность населения соответствует пропорциям Харди-Вайнберга, а альтернативная гипотеза состоит в том, что численность населения не соответствует пропорциям Харди-Вайнберга.

Таблица 3: Пример расчета по принципу Харди – Вайнберга

Фенотип	Белопятнистый (АА)	Средний (Аа)	Маленькая пятнистость (аа)	Общий
Число	1469	138	5	1612

Отсюда можно рассчитать частоты аллелей:

${\begin{aligned}p&={2\times \mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}}) \over 2\times (\mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}})+\mathrm {obs} ({\text{aa}}))}\\\\&={2\times 1469+138 \over 2\times (1469+138+5)}\\\\&={3076 \over 3224}\\\\&=0.954\end{aligned}}$

и

${\begin{aligned}q&=1-p\\&=1-0.954\\&=0.046\end{aligned}}$

Харди-Вайнберга Итак, ожидание таково:

${\begin{aligned}\mathrm {Exp} ({\text{AA}})&=p^{2}n=0.954^{2}\times 1612=1467.4\\\mathrm {Exp} ({\text{Aa}})&=2pqn=2\times 0.954\times 0.046\times 1612=141.2\\\mathrm {Exp} ({\text{aa}})&=q^{2}n=0.046^{2}\times 1612=3.4\end{aligned}}$

Тест хи-квадрат Пирсона гласит:

${\begin{aligned}\chi ^{2}&=\sum {(O-E)^{2} \over E}\\&={(1469-1467.4)^{2} \over 1467.4}+{(138-141.2)^{2} \over 141.2}+{(5-3.4)^{2} \over 3.4}\\&=0.001+0.073+0.756\\&=0.83\end{aligned}}$

Существует 1 степень свободы (степени свободы для теста на пропорции Харди-Вайнберга составляют # генотипов − # аллелей). 5% Уровень значимости для 1 степени свободы равен 3,84, и поскольку χ ² значение меньше этого, нулевая гипотеза о том, что популяция находится в частотах Харди – Вайнберга, не отвергается.

Точный критерий Фишера (критерий вероятности)

Точный критерий Фишера можно применить для проверки пропорций Харди – Вайнберга. Поскольку тест зависит от частот аллелей p и q , проблему можно рассматривать как проверку надлежащего числа гетерозигот. Таким образом, гипотеза о пропорциях Харди-Вайнберга отвергается, если число гетерозигот слишком велико или слишком мало. Условные вероятности гетерозиготы с учетом частот аллелей приведены в Emigh (1980) как

$\operatorname {prob} [n_{12}\mid n_{1}]={\frac {\binom {n}{n_{11},n_{12},n_{22}}}{\binom {2n}{n_{1},n_{2}}}}2^{n_{12}},$

где n ₁₁ , n ₁₂ , n ₂₂ — наблюдаемые числа трех генотипов, АА, Аа и аа соответственно, а n ₁ — количество аллелей А, где $n_{1}=2n_{11}+n_{12}$.

Пример Используя один из примеров Эмига (1980), мы можем рассмотреть случай, когда n = 100 и p = 0,34. Возможные наблюдаемые гетерозиготы и их точный уровень значимости приведены в таблице 4.

Таблица 4: Пример точного критерия Фишера для n = 100, p = 0,34.

Количество гетерозигот	Уровень значимости
0	0.000
2	0.000
4	0.000
6	0.000
8	0.000
10	0.000
12	0.000
14	0.000
16	0.000
18	0.001
20	0.007
22	0.034
34	0.067
24	0.151
32	0.291
26	0.474
30	0.730
28	1.000

Используя эту таблицу, необходимо найти уровень значимости теста на основе наблюдаемого количества гетерозигот. Например, если наблюдалось 20 гетерозигот, уровень значимости теста составит 0,007. Как это типично для точного критерия Фишера для небольших выборок, градация уровней значимости довольно грубая.

Однако подобную таблицу необходимо создавать для каждого эксперимента, поскольку таблицы зависят как от n, так и от p .

Тесты на эквивалентность

Критерии эквивалентности разработаны для того, чтобы установить достаточно хорошее соответствие наблюдаемых частот генотипов и равновесия Харди Вайнберга. Позволять ${\mathcal {M}}$ обозначают семейство распределений генотипов в предположении равновесия Харди Вайнберга. Расстояние между распределением генотипов $p$ и равновесие Харди Вайнберга определяется формулой $d(p,{\mathcal {M}})=\min _{q\in {\mathcal {M}}}d(p,q)$, где $d$ это некоторое расстояние. Задача проверки эквивалентности имеет вид $H_{0}=\{d(p,{\mathcal {M}})\geq \varepsilon \}$ и $H_{1}=\{d(p,{\mathcal {M}})<\varepsilon \}$, где $\varepsilon >0$ является параметром допуска. Если гипотеза $H_{0}$ можно отклонить, то популяция с высокой вероятностью близка к равновесию Харди Вайнберга. Критерии эквивалентности для двуаллельного случая разработаны, среди прочего, в Wellek (2004). Тесты эквивалентности для случая нескольких аллелей предложены Островским (2020).

Коэффициент инбридинга

Коэффициент инбридинга, $F$ (см. также F -статистику ), равна единице минус наблюдаемая частота гетерозигот по сравнению с ожидаемой из равновесия Харди – Вайнберга.

$F={\frac {\operatorname {E} {(f({\text{Aa}}))}-\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))}}=1-{\frac {\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))}},$

где ожидаемое значение равновесия Харди – Вайнберга определяется выражением

$\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))=2pq$

Например, для данных Форда выше:

$F=1-{138 \over 141.2}=0.023.$

Для двух аллелей критерий соответствия хи-квадрат для пропорций Харди-Вайнберга эквивалентен тесту на инбридинг, $F=0$.

Коэффициент инбридинга нестабильен, поскольку ожидаемое значение приближается к нулю, и поэтому бесполезен для редких и очень распространенных аллелей. Для: $F{\big |}_{E=0,O=0}=-\infty$; $F{\big |}_{E=0,O>0}$ является неопределенным.

История

Менделевская генетика была вновь открыта в 1900 году. Однако в течение нескольких лет она оставалась несколько спорной, поскольку тогда не было известно, как она может вызывать непрерывные характеристики. Удный Юл (1902) выступал против менделизма, поскольку считал, что доминантные аллели будут увеличиваться в популяции. Американец отбора Уильям Э. Касл (1903) показал, что без частоты генотипов оставались бы стабильными. Карл Пирсон (1903) нашел одно положение равновесия со значениями p = q = 0,5. Реджинальд Паннетт , не в силах опровергнуть точку зрения Юла, представил задачу Г.Х. Харди , британскому математику , с которым он играл в крикет . Харди был чистым математиком и относился к прикладной математике с некоторым презрением ; его взгляд на использование математики биологами встречается в его статье 1908 года, где он описывает это как «очень простое»:

Редактору журнала Science: Я не хочу вмешиваться в дискуссию по вопросам, в которых у меня нет экспертных знаний, и я должен был ожидать, что очень простой момент, который я хочу изложить, был знаком биологам. Однако некоторые замечания г-на Удни Юла, на которые г-н Р. К. Паннетт обратил мое внимание, позволяют предположить, что, возможно, все же стоит сделать это...

Предположим, что Аа — пара менделевских признаков, причем А — доминантный, и что в любом данном поколении число чистых доминантов (АА), гетерозигот (Аа) и чистых рецессивов (аа) равно p :2 q : r . Наконец, предположим, что их численность довольно велика, так что спаривание можно считать случайным, что полы равномерно распределены среди трех разновидностей и что все они одинаково плодовиты. Немного математики типа таблицы умножения достаточно, чтобы показать, что в следующем поколении числа будут такими ( p + q ) ² :2( р + q )( q + р ):( q + р ) ² или, , как p ₁ :2 q ₁ : r ₁ . скажем

Интересный вопрос: при каких обстоятельствах это распределение будет таким же, как в предыдущем поколении? Легко видеть, что условием этого является q ² = пр . А поскольку q ₁ ² = p ₁ r ₁ , какими бы ни были значения p , q . и r , распределение в любом случае останется неизменным после второго поколения

Таким образом, этот принцип был известен как закон Харди в англоязычном мире до 1943 года, когда Курт Штерн указал, что он был впервые сформулирован независимо в 1908 году немецким врачом Вильгельмом Вайнбергом . Уильям Касл в 1903 году также вывел соотношения для особого случая равных частот аллелей, и это иногда (но редко) называют законом Харди-Вайнберга-Касла.

Вывод уравнений Харди

Утверждение Харди начинается с рекуррентного соотношения для частот p , 2 q и r . Эти рекуррентные отношения следуют из фундаментальных концепций вероятности, в частности независимости и условной вероятности . Например, рассмотрим вероятность появления потомка в поколении $\textstyle t$ быть гомозиготно-доминантным. Аллели наследуются независимо от каждого родителя. Доминантный аллель может быть унаследован от гомозиготного доминантного родителя с вероятностью 1 или от гетерозиготного родителя с вероятностью 0,5. Чтобы представить это рассуждение в виде уравнения, пусть $\textstyle A_{t}$ представляют собой наследование доминантного аллеля от родителя. Кроме того, пусть $\textstyle AA_{t-1}$ и $\textstyle Aa_{t-1}$ представляют потенциальные родительские генотипы предыдущего поколения.

${\begin{aligned}p_{t}&=P(A_{t},A_{t})=P(A_{t})^{2}\\&=\left(P(A_{t}\mid AA_{t-1})P(AA_{t-1})+P(A_{t}\mid Aa_{t-1})P(Aa_{t-1})\right)^{2}\\&=\left((1)p_{t-1}+(0.5)2q_{t-1}\right)^{2}\\&=\left(p_{t-1}+q_{t-1}\right)^{2}\end{aligned}}$

Те же рассуждения, примененные к другим генотипам, приводят к двум оставшимся рекуррентным отношениям. Равновесие возникает, когда каждая пропорция постоянна между последующими поколениями. Более формально, популяция находится в равновесии при рождении. $\textstyle t$ когда

$\textstyle 0=p_{t}-p_{t-1}$, $\textstyle 0=q_{t}-q_{t-1}$, и $\textstyle 0=r_{t}-r_{t-1}$

Решив эти уравнения, можно определить необходимые и достаточные условия возникновения равновесия. Опять же, рассмотрим частоту гомозиготных доминантных животных. Равновесие подразумевает

${\begin{aligned}0&=p_{t}-p_{t-1}\\&=p_{t-1}^{2}+2p_{t-1}q_{t-1}+q_{t-1}^{2}-p_{t-1}\end{aligned}}$

Сначала рассмотрим случай, когда $\textstyle p_{t-1}=0$, и заметим, что это означает, что $\textstyle q_{t-1}=0$ и $\textstyle r_{t-1}=1$. Теперь рассмотрим оставшийся случай, когда $\textstyle p_{t-1}\neq \textstyle 0$:

${\begin{aligned}0&=p_{t-1}(p_{t-1}+2q_{t-1}+q_{t-1}^{2}/p_{t-1}-1)\\&=q_{t-1}^{2}/p_{t-1}-r_{t-1}\end{aligned}}$

где окончательное равенство сохраняется, поскольку сумма пропорций аллелей должна равняться единице. В обоих случаях $\textstyle q_{t-1}^{2}=p_{t-1}r_{t-1}$. Можно показать, что два других условия равновесия влекут за собой то же уравнение. Вместе решения трех уравнений равновесия предполагают достаточность условия Харди для равновесия. Поскольку это условие всегда выполняется для второго поколения, все последующие поколения имеют одинаковые пропорции.

Численный пример

Оценка распределения генотипов

Поучителен пример расчета распределения генотипов, заданный оригинальными уравнениями Харди. Распределение фенотипов из таблицы 3 выше будет использоваться для расчета начального распределения генотипов Харди. Обратите внимание, что значения p и q, используемые Харди, не совпадают с использованными выше.

${\begin{aligned}{\text{sum}}&={\mathrm {obs} ({\text{AA}})+2\times \mathrm {obs} ({\text{Aa}})+\mathrm {obs} ({\text{aa}})}={1469+2\times 138+5}\\[5pt]&=1750\end{aligned}}$

${\begin{aligned}p&={1469 \over 1750}=0.83943\\[5pt]2q&={2\times 138 \over 1750}=0.15771\\[5pt]r&={5 \over 1750}=0.00286\end{aligned}}$

В качестве проверки распределения вычислите

$p+2q+r=0.83943+0.15771+0.00286=1.00000\,$

и

$E_{0}=q^{2}-pr=0.00382.\,$

Для следующего поколения уравнения Харди дают

${\begin{aligned}q&={0.15771 \over 2}=0.07886\\\\p_{1}&=(p+q)^{2}=0.84325\\[5pt]2q_{1}&=2(p+q)(q+r)=0.15007\\[5pt]r_{1}&=(q+r)^{2}=0.00668.\end{aligned}}$

Опять же, в качестве проверки распределения, вычислите

$p_{1}+2q_{1}+r_{1}=0.84325+0.15007+0.00668=1.00000\,$

и

$E_{1}=q_{1}^{2}-p_{1}r_{1}=0.00000\,$

каковы ожидаемые значения. Читатель может продемонстрировать, что последующее использование значений второго поколения для третьего поколения даст идентичные результаты.

Оценка несущей частоты

Принцип Харди-Вайнберга также можно использовать для оценки частоты носителей аутосомно-рецессивного заболевания в популяции на основе частоты страданий.

Предположим, что оценено $\textstyle {\frac {1}{2500}}$ дети рождаются с муковисцидозом , примерно такая же частота гомозиготных особей наблюдается в популяциях Северной Европы. Мы можем использовать уравнения Харди-Вайнберга для оценки частоты носителей, частоты гетерозиготных особей, $\textstyle 2pq$.

${\begin{aligned}&q^{2}={\frac {1}{2500}}\\[5pt]&q={\frac {1}{50}}\\[5pt]&p=1-q\end{aligned}}$

Как $\textstyle {\frac {1}{50}}$ мал, мы можем взять p , $\textstyle 1-{\frac {1}{50}}$, быть 1.

${\begin{aligned}2pq=2\cdot {\frac {1}{50}}\\[5pt]2pq={\frac {1}{25}}\end{aligned}}$

Таким образом, мы оцениваем скорость передачи данных как $\textstyle {\frac {1}{25}}$, что примерно соответствует частоте, наблюдаемой в популяциях Северной Европы.

Это можно упростить до значения, что несущая частота примерно в два раза превышает квадратный корень из частоты рождения.

Графическое представление

Диаграмма де Финетти, представляющая распределение частот генотипов.

Графически представить распределение частот генотипов биаллельного локуса внутри популяции можно с помощью диаграммы де Финетти . При этом используется треугольный график (также известный как трилинейный, трехосный или троичный график ) для представления распределения частот трех генотипов по отношению друг к другу. Он отличается от многих других подобных графиков тем, что направление одной из осей изменено на противоположное. Кривая линия на диаграмме представляет собой параболу Харди-Вайнберга и представляет состояние, в котором аллели находятся в равновесии Харди-Вайнберга. На таких графиках можно отобразить эффекты естественного отбора и его влияние на частоту аллелей. Диаграмма де Финетти была разработана и широко использована А. Ф. Эдвардсом в его книге «Основы математической генетики» .

См. также

• Регрессия к среднему значению
• Полиномиальное распределение (Харди – Вайнберга представляет собой триномиальное распределение с вероятностями $(\theta ^{2},2\theta (1-\theta ),(1-\theta )^{2})$)
• Аддитивное неравновесие и z-статистика
• Популяционная генетика
• Генетическое разнообразие
• Эффект основателя
• Узкое место в численности населения
• Генетический дрейф
• Инбредная депрессия
• Естественный отбор
• Фитнес
• Генетическая нагрузка

Ссылки

Источники

• Замок, МЫ (1903 г.). «Законы Гальтона и Менделя и некоторые законы, регулирующие улучшение расы путем отбора». Труды Американской академии искусств и наук . 35 : 233–242.
• Кроу, Дж. Ф. (июль 1999 г.). «Харди, Вайнберг и языковые трудности» . Генетика . 152 (3): 821–5. дои : 10.1093/генетика/152.3.821 . ISSN   0016-6731 . ПМЦ   1460671 . ПМИД   10388804 .
• Эдвардс, AWF 1977. Основы математической генетики. Издательство Кембриджского университета, Кембридж (2-е изд., 2000 г.). ISBN   0-521-77544-2
• Эмиг, TH (1980). «Сравнение тестов на равновесие Харди – Вайнберга». Биометрия . 36 (4): 627–642. дои : 10.2307/2556115 . JSTOR   2556115 . ПМИД   25856832 .
• Форд, Э.Б. (1971). Экологическая генетика , Лондон.
• Го, Юв; Томпсон, Элизабет А. (июнь 1992 г.). «Выполнение точного теста пропорции Харди-Вайнберга для нескольких аллелей». Биометрия . 48 (2): 361–72. дои : 10.2307/2532296 . ISSN   0006-341X . JSTOR   2532296 . ПМИД   1637966 .
• Харди, GH (июль 1908 г.). «Менделевские пропорции в смешанном населении» (PDF) . Наука . 28 (706): 49–50. Бибкод : 1908Sci....28...49H . дои : 10.1126/science.28.706.49 . ISSN   0036-8075 . ПМЦ   2582692 . ПМИД   17779291 .
• Инейхен, Роберт; Бачелет, Эдуард (1975). «Генетический отбор и диаграммы де Финетти». Журнал математической биологии . 2 : 33–39. дои : 10.1007/BF00276014 . S2CID   123415153 .
• Мазель, Джоанна (2012). «Переосмысление Харди-Вайнберга и генетического дрейфа в бакалавриате по биологии». Биоэссе . 34 (8): 701–10. doi : 10.1002/bies.201100178 . ПМИД   22576789 . S2CID   28513167 .
• Пирсон, К. (1903). «Математический вклад в теорию эволюции. XI. О влиянии естественного отбора на изменчивость и корреляцию органов». Философские труды Королевского общества А. 200 (321–330): 1–66. Бибкод : 1903RSPTA.200....1P . дои : 10.1098/rsta.1903.0001 .
• Стерн, К. (1943). «Закон Харди – Вайнберга». Наука . 97 (2510): 137–138. Бибкод : 1943Sci....97..137S . дои : 10.1126/science.97.2510.137 . JSTOR   1670409 . ПМИД   17788516 .
• Вайнберг, В. (1908). «О доказательствах наследственности у человека». Ежегодные журналы Ассоциации патриотической естественной истории в Вюртемберге . 64 :368-382.
• Виггинтон, Дж; Катлер, диджей; Абекасис, Гр (май 2005 г.). «Заметки о точных тестах равновесия Харди – Вайнберга» . Американский журнал генетики человека . 76 (5): 887–93. дои : 10.1086/429864 . ISSN   0002-9297 . ПМК   1199378 . ПМИД   15789306 .
• Юл, ГУ (1902). «Законы Менделя и их возможная связь с внутрирасовой наследственностью» . Новый Фитол . 1 (193–207): 222–238. дои : 10.1111/j.1469-8137.1902.tb07336.x .

Внешние ссылки

• EvolutionSolution (внизу страницы)
• Калькулятор равновесия Харди – Вайнберга
• генетика Симулятор популяционной генетики
• HARDY C реализация Го и Томпсона 1992 г.
• Исходный код (C/C++/Fortran/R) для Wigginton et al. 2005 г.
• Онлайн-генератор диаграмм де Финетти и тесты равновесия Харди – Вайнберга
• Онлайн-тесты равновесия Харди – Вайнберга и построение диаграмм де Финетти. Архивировано 26 мая 2015 г. на Wayback Machine.
• Калькулятор равновесия Харди – Вайнберга