Забадиностат

Забадиностат
Имена
	Предпочтительное название ИЮПАК N-(2-аминофенил)-4-[1-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-пиперидинил]бензамид
	Другие имена CXD101, AZD-9468
Идентификаторы
Номер CAS	934828-12-3 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ4297489 ;
ХимическийПаук	17352606 ;
Лекарственный Банк	ДБ16182 ;
ПабХим CID	16225380 ;
НЕКОТОРЫЙ	5ТНВ87ИКД2 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 24 Ч 29 Н 5 О
Молярная масса	403.530 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Забадиностат — экспериментальный эпигенетический препарат , который исследуется в качестве потенциального средства лечения распространенного или метастатического рака. Это перорально доступный селективный ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) класса I с полумаксимальными ингибирующими концентрациями (IC ₅₀ ) 62 нМ, 570 нМ и 550 нМ против HDAC1, HDAC2 и HDAC3 соответственно. Он не проявляет активности против HDAC класса II. ^{[ 1 ]}

Химия

Орто - аминоанилидная или бензамидная группа забадиностата изолирует Zn. ²⁺ ион необходим для гидролиза и удаления ацетильной группы из остатков лизина , предотвращая деацетилирование субстрата. Таким образом, забадиностат химически отличается от более ранних поколений менее селективных ингибиторов пан-HDAC, таких как вориностат , белиностат и панобиностат , которые связывают Zn. ²⁺ ионы через группы гидроксамовой кислоты . ^{[ 2 ]}

Исследовать

человека и мышей колоректального рака Эксперименты на линиях клеток показали, что лечение забадиностатом приводило к изменениям в экспрессии иммунозначимых генов, в частности тех, которые связаны с процессингом антигена ( MHC класса I и MHC класса II гены ) и естественных киллеров (NK). ) клеточно-опосредованная цитотоксичность . ^{[ 3 ]}

Дальнейшие эксперименты показали, что лечение забадиностатом у мышей изменило микроокружение опухоли (TME), привлекая CD4. ⁺ и CD8 ⁺ , инфильтрирующие опухоль Т-лимфоциты , и усиление противоопухолевой активности, особенно в сочетании с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), такими как анти- PD-1 и анти -CTLA4 . ^{[ 4 ]}

Кроме того, у мышей, иммунизированных SARS-CoV-2 шиповидным белком и получавших забадиностат, наблюдались повышенные антитела, нейтрализующие спайки , и повышенный уровень CD4. ⁺ и CD8 ⁺ Т-лимфоциты, что предполагает потенциальное использование их помимо рака. ^{[ 5 ]}

Клинические исследования

Забадиностат исследуется в качестве средства лечения поздних стадий рака, включая рецидивирующую или рефрактерную лимфому , микросателлитный стабильный колоректальный рак и гепатоцеллюлярную карциному , наиболее распространенную форму рака печени . ^{[ 6 ]}

Лимфома

( Клиническое исследование фазы I NCT01977638), проведенное у больных раком на поздней стадии, не реагирующих на традиционную терапию, показало, что лечение забадиностатом приводит к противораковым ответам при фолликулярной лимфоме (ФЛ), классической лимфоме Ходжкина (ЛХ) и периферической Т-клеточной лимфоме (ЛХ). ПТКЛ). Наиболее распространенными нежелательными явлениями , связанными с лечением (TRAE) 3-й степени и выше, были нейтропения (17%), тромбоцитопения (11%) и лейкопения (5%). Серьезные нежелательные явления (СНЯ) встречались нечасто и включали нейтропеническую лихорадку (3%), утомляемость (1,5%), анорексию (<1%), диарею (<1%) и бронхиальную инфекцию (<1%). В ходе исследования не произошло ни одного случая смерти, связанной с лечением. Было обнаружено, что рекомендуемая доза фазы 2 (RP2D) составляет 20 мг два раза в день ( 2 раза в день ). ^{[ 7 ]}

Колоректальный рак

( Клиническое исследование II фазы NCT03993626), в котором сочетались забадиностат и ниволумаб, показало, что оно эффективно при лечении пациентов с метастатическим микросателлитно-стабильным (MSS) колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование, несмотря на получение как минимум двух линий системной противораковой терапии. Комбинированная терапия хорошо переносилась, наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были нейтропения (18%) и анемия (7%). Побочные реакции со стороны иммунной системы, обычно приписываемые ингибиторам контрольных точек, были на удивление редки, хотя единичные случаи пневмонита , гипотиреоза и гипопитуитаризма наблюдались . Смертей, связанных с лечением, также не было. Из 46 пациентов, подлежащих оценке эффективности, у 4 (9%) достигнут частичный ответ, а у 18 (39%) достигнута стабилизация заболевания, что соответствует уровню иммунного контроля заболевания 48%. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 7,0 месяцев с 95% доверительным интервалом 5,13–10,22 месяца. Исследование достигло своей основной конечной точки, продемонстрировав противоопухолевую эффективность в 3-й линии и выше. МСС колоректального рака. ^{[ 8 ]}

Рак печени

В 2023 году рандомизированное клиническое исследование фазы II (NCT05873244) будет проведено на пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые продемонстрируют резистентность к лечению ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Пациенты в исследовании будут случайным образом распределены в соотношении 1:1 либо на забадиностат плюс гептанолимаб (экспериментальная группа), либо на лучшее доступное стандартное лечение — ленватиниб или сорафениб (контрольная группа). Первичной конечной точкой будет выживаемость без прогрессирования (ВБП). ^{[ 9 ]}

История

Забадиностат изначально представлял собой химическое соединение (под кодовым названием AZD-9468), синтезированное компанией AstraZeneca. Позже AstraZeneca заключила лицензионное соглашение с Celleron Therapeutics, предоставив ей эксклюзивные права на разработку и коммерциализацию AZD-9468 по всему миру. ^{[ 10 ]} Во время фазы I и ранней фазы II разработки соединение было известно как CXD101. ^{[ 11 ]} до 2022 года, когда Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила название забадиностат в свой официальный список международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ. ^{[ 12 ]} Zabadinostat теперь является активом IngenOx Therapeutics после ее образования в январе 2023 года в результате слияния Celleron Therapeutics и Argonaut Therapeutics. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Эйр, штат Калифорния (2018). «Прогностические биомаркеры чувствительности к заболеванию при лимфоме – Святой Грааль для ингибиторов HDAC?» . Онкотаргет . 9 (99): 37280–37281. дои : 10.18632/oncotarget.26460 . ПМК 6324661 . PMID 30647865 .
^ Ганесан, А. (2020). «Ингибиторы HDAC в терапии рака» . Модификации гистонов в терапии . стр. 19–49. дои : 10.1016/B978-0-12-816422-8.00002-7 . ISBN 9780128164228 . S2CID 226416184 .
^ Блащак, В.; Лю, Г.; Чжу, Х.; Барчак, В.; Шреста, А.; Албайрак, Г.; Чжэн, С.; Керр, Д.; Самсонова А.; Танг, Северная Каролина (2021 г.). «Иммунная модуляция лежит в основе противораковой активности ингибиторов HDAC» . Молекулярная онкология . 15 (12): 3280–3298. дои : 10.1002/1878-0261.12953 . ПМЦ 8637571 . ПМИД 33773029 .
^ Блащак, В.; Лю, Г.; Чжу, Х.; Барчак, В.; Шреста, А.; Албайрак, Г.; Чжэн, С.; Керр, Д.; Самсонова А.; Танг, Северная Каролина (2021 г.). «Иммунная модуляция лежит в основе противораковой активности ингибиторов HDAC» . Молекулярная онкология . 15 (12): 3280–3298. дои : 10.1002/1878-0261.12953 . ПМЦ 8637571 . ПМИД 33773029 .
^ Лю, Г.; Барчак, В.; Ли, Л.Н.; Шреста, А.; Провайн, Нью-Мексико; Албайрак, Г.; Чжу, Х.; Хатчингс, К.; Кленерман, П.; Танг, Северная Каролина (2023 г.). «Ингибитор HDAC забадиностат является системным регулятором адаптивного иммунитета» . Коммуникационная биология . 6 (1): 102. дои : 10.1038/s42003-023-04485-y . ПМЦ 9878486 . ПМИД 36702861 .
^ «Трубопровод» . 6 января 2023 г.
^ Эйр, штат Техас; Коллинз, врач общей практики; Гупта, А.; Куп, Н.; Шейх, С.; Уиттакер, Дж.; Ван, Л.М.; Кампо, Л.; Суйе, Э.; Тайсо, Ф.; Казинс, Р.; Ла Танг, Н.; Фолкс, ЛК; Стратфорд МРЛ; Керр, Д.; Миддлтон, MR (2019). «Исследование первой фазы по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики CXD101 у пациентов с распространенным раком» . Рак . 125 (1): 99–108. дои : 10.1002/cncr.31791 . ПМИД 30332497 . S2CID 52986392 .
^ Сондерс, член парламента; Грэм, Дж.; Каннингем, Д.; Пламмер, Р.; Черч, Д.; Керр, Р.; Кук, С.; Чжэн, С.; Ла Танг, Н.; Керр, Д. (2022). «CXD101 и ниволумаб у пациентов с метастатическим микросателлитно-стабильным колоректальным раком (CAROSELL): многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы II» . ЭСМО Открытый . 7 (6): 100594. doi : 10.1016/j.esmoop.2022.100594 . ПМЦ 9808483 . ПМИД 36327756 .
^ «CXD101 при раке печени, связанном с иммунотерапией» . ClinicalTrials.gov . Проверено 22 декабря 2023 г.
^ «Celleron защищает права на кандидата от рака AstraZeneca» . 28 мая 2009 г.
^ «CTG Labs-NCBI» .
^ https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl127.pdf?sfvrsn=8544ca1e_3&download=true
^ «Celleron Therapeutics и Argonaut Therapeutics объявляют о завершении слияния с целью создания IngenOx Therapeutics» . 5 января 2023 г.

[1] Эйр, штат Калифорния (2018). «Прогностические биомаркеры чувствительности к заболеванию при лимфоме – Святой Грааль для ингибиторов HDAC?» . Онкотаргет . 9 (99): 37280–37281. дои : 10.18632/oncotarget.26460 . ПМК 6324661 . PMID 30647865 .

[2] Ганесан, А. (2020). «Ингибиторы HDAC в терапии рака» . Модификации гистонов в терапии . стр. 19–49. дои : 10.1016/B978-0-12-816422-8.00002-7 . ISBN 9780128164228 . S2CID 226416184 .

[3] Блащак, В.; Лю, Г.; Чжу, Х.; Барчак, В.; Шреста, А.; Албайрак, Г.; Чжэн, С.; Керр, Д.; Самсонова А.; Танг, Северная Каролина (2021 г.). «Иммунная модуляция лежит в основе противораковой активности ингибиторов HDAC» . Молекулярная онкология . 15 (12): 3280–3298. дои : 10.1002/1878-0261.12953 . ПМЦ 8637571 . ПМИД 33773029 .

[4] Блащак, В.; Лю, Г.; Чжу, Х.; Барчак, В.; Шреста, А.; Албайрак, Г.; Чжэн, С.; Керр, Д.; Самсонова А.; Танг, Северная Каролина (2021 г.). «Иммунная модуляция лежит в основе противораковой активности ингибиторов HDAC» . Молекулярная онкология . 15 (12): 3280–3298. дои : 10.1002/1878-0261.12953 . ПМЦ 8637571 . ПМИД 33773029 .

[5] Лю, Г.; Барчак, В.; Ли, Л.Н.; Шреста, А.; Провайн, Нью-Мексико; Албайрак, Г.; Чжу, Х.; Хатчингс, К.; Кленерман, П.; Танг, Северная Каролина (2023 г.). «Ингибитор HDAC забадиностат является системным регулятором адаптивного иммунитета» . Коммуникационная биология . 6 (1): 102. дои : 10.1038/s42003-023-04485-y . ПМЦ 9878486 . ПМИД 36702861 .

[6] «Трубопровод» . 6 января 2023 г.

[7] Эйр, штат Техас; Коллинз, врач общей практики; Гупта, А.; Куп, Н.; Шейх, С.; Уиттакер, Дж.; Ван, Л.М.; Кампо, Л.; Суйе, Э.; Тайсо, Ф.; Казинс, Р.; Ла Танг, Н.; Фолкс, ЛК; Стратфорд МРЛ; Керр, Д.; Миддлтон, MR (2019). «Исследование первой фазы по оценке безопасности, переносимости и фармакокинетики CXD101 у пациентов с распространенным раком» . Рак . 125 (1): 99–108. дои : 10.1002/cncr.31791 . ПМИД 30332497 . S2CID 52986392 .

[8] Сондерс, член парламента; Грэм, Дж.; Каннингем, Д.; Пламмер, Р.; Черч, Д.; Керр, Р.; Кук, С.; Чжэн, С.; Ла Танг, Н.; Керр, Д. (2022). «CXD101 и ниволумаб у пациентов с метастатическим микросателлитно-стабильным колоректальным раком (CAROSELL): многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы II» . ЭСМО Открытый . 7 (6): 100594. doi : 10.1016/j.esmoop.2022.100594 . ПМЦ 9808483 . ПМИД 36327756 .

[9] «CXD101 при раке печени, связанном с иммунотерапией» . ClinicalTrials.gov . Проверено 22 декабря 2023 г.

[10] «Celleron защищает права на кандидата от рака AstraZeneca» . 28 мая 2009 г.

[11] «CTG Labs-NCBI» .

[12] ttps://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl127.pdf?sfvrsn=8544ca1e_3&download=true

[13] «Celleron Therapeutics и Argonaut Therapeutics объявляют о завершении слияния с целью создания IngenOx Therapeutics» . 5 января 2023 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]