Периферический миелиновый белок 22
| ПМП22 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PMP22 , CMT1A, CMT1E, DSS, GAS-3, HMSNIA, HNPP, Sujojp110, GAS3, белок периферического миелина 22, CIDP, Sp110 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 601097 ; МГИ : 97631 ; Гомологен : 7482 ; Генные карты : PMP22 ; ОМА : PMP22 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Периферический миелиновый белок 22 (PMP22), также называемый белком 3, специфичным для остановки роста (GAS-3), представляет собой белок , который у человека кодируется PMP22 геном . Мутации PMP22 вызывают изменения в экспрессии белка 22 периферического миелина, что может привести к нескольким нейропатиям.
PMP22 представляет собой массой 22 кДа трансмембранный гликопротеин , состоящий из 160 аминокислот , который в основном экспрессируется в шванновских клетках периферической нервной системы . Шванновские клетки демонстрируют высокую экспрессию PMP22, где он может составлять 2-5% от общего содержания белка в компактном миелине . Компактный миелин представляет собой основную часть периферического нейрона миелиновой оболочки нейрона , защитный жировой слой, который обеспечивает электрическую изоляцию аксона . [ 5 ] Уровень экспрессии PMP22 в центральной нервной системе взрослых относительно низок. [ 6 ]
Как и другие мембранные белки, вновь транслированный белок PMP22 временно изолируется в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР) и аппарате Гольджи для посттрансляционных модификаций. Белок PMP22 гликозилирован с помощью сахара , связанного с N-концом , и локализован совместно с белком-шапероном кальнексином в ЭР. [ 7 ] После того как белок транспортируется в аппарат Гольджи, он может инкорпорироваться в плазматическую мембрану клетки. [ 5 ]
Структура и функции
[ редактировать ]У человека ген PMP22 расположен на хромосоме 17p12 и занимает около 40 т.п.н. Ген содержит шесть экзонов, консервативных как у людей, так и у грызунов, два из которых являются 5'-нетранслируемыми экзонами (1a и 1b) и приводят к образованию двух разных транскриптов РНК с идентичными кодирующими последовательностями . Два транскрипта различаются своими 5'-нетранслируемыми областями и имеют собственный промотор, регулирующий экспрессию. Экзон 1a соответствует транскрипции белка в периферической миелиновой оболочке, а экзон 1b соответствует ткани вне нервной системы. [ 8 ] Остальные экзоны (2–5) включают кодирующую область гена PMP22 и соединяются вместе после посттранскрипционной модификации (т.е. альтернативного сплайсинга ). [ 6 ] Белок PMP22 характеризуется четырьмя трансмембранными доменами , двумя внеклеточными петлями (ECL1 и ECL2) и одной внутриклеточной петлей. [ 9 ] Экзон 2 кодирует первый трансмембранный домен, расположенный на N-конце белка PMP22. Экзон 3 кодирует первую внеклеточную петлю. Экзон 4 соответствует второму трансмембранному домену и половине третьего. Экзон 5 отвечает за остальную часть третьего и четвертого трансмембранного домена, вторую внеклеточную петлю и 3'-UTR . [ 8 ] Было высказано предположение, что ECL1 опосредует гомофильное взаимодействие между двумя белками PMP22, тогда как было показано, что ECL2 опосредует гетерофильное взаимодействие между белком PMP22 и нулевым миелиновым белком (MPZ). [ 6 ]
Хотя механизм действия PMP22 в миелинизирующих шванновских клетках до конца не известен, он играет важную роль в формировании и поддержании компактного миелина. [ 5 ] Когда шванновские клетки вступают в контакт с аксоном нейрона, экспрессия PMP22 значительно усиливается . [ 6 ] тогда как уровень PMP22 снижается во время дегенерации или перерезки аксонов. [ 5 ] PMP22 продемонстрировал связь с zonula-occludens 1 и окклюдином , белками, которые участвуют в адгезии с другими клетками и внеклеточным матриксом, а также поддерживают функционирование миелина. [ 5 ] Наряду с функцией клеточной адгезии, PMP22 также активируется во время пролиферации шванновских клеток , что указывает на его роль в регуляции клеточного цикла . PMP22 обнаруживается в тканях, не являющихся нервными, где было показано, что его экспрессия выполняет функцию, специфичную для задержки роста (gas-3). [ 5 ]
Ген-доза
[ редактировать ]Неправильная дозировка гена PMP22 может привести к нарушению синтеза белка и функции миелиновой оболочки. Поскольку компоненты миелина установлены стехиометрически , любая нерегулярная экспрессия компонента может вызвать дестабилизацию миелина и нейропатические расстройства. [ 5 ] Изменения экспрессии гена PMP22 связаны с различными нейропатиями, такими как тип 1А Шарко-Мари-Тута (CMT1A), болезнь Дежерина-Соттаса , наследственная нейропатия со склонностью к параличу давления (HNPP) и тип 1E Шарко-Мари-Тута. (CMT1E). [ 6 ] Слишком большое количество PMP22 (например, вызванное дупликацией гена ) приводит к CMT1A, а слишком малое количество PMP22 (например, вызванное делецией гена ) приводит к HNPP. [ 10 ] Точечные мутации в PMP22 могут привести к CMT1E. [ 6 ] Дупликация гена PMP22 является наиболее распространенной генетической причиной ШМТ; [ 11 ] [ 12 ] до половины всех случаев, подтвержденных генетическим диагнозом, вызваны дупликацией размером 1,4 Мб на 17-й хромосоме, содержащей ген PMP22. [ 13 ] Избыточная продукция PMP22 приводит к дефектам множественных сигнальных путей и дисфункции транскрипционных факторов, таких как KNOX20, SOX10 и EGR2 . [ 5 ]
Взаимодействия и регулирование
[ редактировать ]PMP22 Было обнаружено, что взаимодействует с несколькими различными факторами, некоторые из которых регулируют экспрессию. Было показано, что периферический миелиновый белок 22 взаимодействует с нулевым миелиновым белком , при этом белки образуют комплексы в миелине. [ 14 ] Было обнаружено, что факторы транскрипции SOX10 и EGR2 увеличивают экспрессию PMP22 за счет суперэнхансера, расположенного выше гена. [ 13 ] TEAD1 и YAP / TAZ ( сигнального пути гиппопотама Было обнаружено, что ) связываются с энхансерами, при этом исследования показали снижение экспрессии PMP22 при нокдауне этих факторов. Кроме того, активаторы PKC и ингибиторы HDAC были охарактеризованы как регуляторы PMP22, а также микроРНК, такие как miR-29a и miR-381. [ 13 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000109099 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000018217 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Ватила М.М., Баларабе С.А. (август 2015 г.). «Молекулярные и клинические особенности наследственных невропатий, вызванных дупликацией PMP22». Журнал неврологических наук . 355 (1–2): 18–24. дои : 10.1016/j.jns.2015.05.037 . ПМИД 26076881 . S2CID 40080925 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ли Дж., Паркер Б., Мартин С., Натараджан С., Го Дж. (апрель 2013 г.). «Ген PMP22 и связанные с ним заболевания» . Молекулярная нейробиология . 47 (2): 673–698. дои : 10.1007/s12035-012-8370-x . ПМЦ 3594637 . ПМИД 23224996 .
- ^ Диксон К.М., Бержерон Дж.Дж., Шамс И., Колби Дж., Нгуен Д.Т., Чевет Э. и др. (июль 2002 г.). «Ассоциация кальнексина с мутантным периферическим миелиновым белком-22 ex vivo: основа заболеваний ЭР с «усилением функции»» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (15): 9852–9857. Бибкод : 2002PNAS...99.9852D . дои : 10.1073/pnas.152621799 . ПМЦ 125041 . ПМИД 12119418 .
- ^ Jump up to: а б Чжан Н., Чжу Х.П., Хуан В., Вэнь Х., Се Х., Цзян Х. и др. (октябрь 2022 г.). «Раскрытие структур, функций и механизмов семейства эпителиальных мембранных белков при раке человека» . Экспериментальная гематология и онкология . 11 (1): 69. дои : 10.1186/s40164-022-00321-x . ПМЦ 9552464 . ПМИД 36217151 .
- ^ Нелис Э., Хайтс Н., Ван Броекховен С. (1999). «Мутации в генах периферического миелина и связанных с ними генах при наследственных периферических невропатиях» . Человеческая мутация . 13 (1): 11–28. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A . ПМИД 9888385 . S2CID 31130790 .
- ^ Бреннан К.М., Бай Ю, Шай М.Э. (июнь 2015 г.). «Демиелинизирующая ШМТ – что известно, что нового и что нас ждет?». Письма по неврологии . 596 : 14–26. дои : 10.1016/j.neulet.2015.01.059 . ПМИД 25625223 . S2CID 23911870 .
- ^ Аль-Тихли К., Рудкин Т., Карсон Н., Пулен С., Мелансон С., Дер Калустян В.М. (сентябрь 2008 г.). «Сложные гетерозиготные делеции PMP22, вызывающие тяжелую болезнь Шарко-Мари-Тута фенотипа болезни Дежерина-Соттаса». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 146А (18): 2412–2416. дои : 10.1002/ajmg.a.32456 . ПМИД 18698610 . S2CID 205309846 .
- ^ Бергер П., Янг П., Сутер У (март 2002 г.). «Молекулярно-клеточная биология болезни Шарко-Мари-Тута». Нейрогенетика . 4 (1): 1–15. дои : 10.1007/s10048-002-0130-z . ПМИД 12030326 . S2CID 25129077 .
- ^ Jump up to: а б с Pantera H, Shy ME, Svaren J (январь 2020 г.). «Регуляция экспрессии PMP22 как гена нейропатии, чувствительного к дозировке» . Исследования мозга . 1726 : 146491. doi : 10.1016/j.brainres.2019.146491 . ПМК 7006452 . ПМИД 31586623 .
- ^ Д'Урсо Д., Эрхардт П., Мюллер Х.В. (май 1999 г.). «Периферический миелиновый белок 22 и нулевой белок: новая ассоциация миелина периферической нервной системы» . Журнал неврологии . 19 (9). Общество нейронаук: 3396–3403. doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-09-03396.1999 . ПМК 6782240 . ПМИД 10212299 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Патель П.И., Лупски-младший (апрель 1994 г.). «Болезнь Шарко-Мари-Тута: новая парадигма механизма наследственных заболеваний». Тенденции в генетике . 10 (4): 128–133. дои : 10.1016/0168-9525(94)90214-3 . ПМИД 7518101 .
- Роа Б.Б., Лупски-младший (1994). «Молекулярная генетика невропатии Шарко-Мари-Тута». Достижения в области генетики человека . Том. 22. С. 117–52. дои : 10.1007/978-1-4757-9062-7_3 . ISBN 978-1-4757-9064-1 . ПМИД 7762451 .
- Нелис Э., Хайтс Н., Ван Броекховен С. (1999). «Мутации в генах периферического миелина и связанных с ними генах при наследственных периферических невропатиях» . Человеческая мутация . 13 (1): 11–28. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)13:1<11::AID-HUMU2>3.0.CO;2-A . ПМИД 9888385 . S2CID 31130790 .
- Джеттен А.М., Сутер Ю (2000). «Периферический миелиновый белок 22 и семейство белков эпителиальной мембраны» . Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии . 64 : 97–129. дои : 10.1016/S0079-6603(00)64003-5 . ISBN 9780125400640 . ПМИД 10697408 .