Общий синтез Холтона Таксола
Полный синтез таксола Холтона , опубликованный Робертом А. Холтоном и его группой в Университете штата Флорида первым полным синтезом таксола в 1994 году, был (генерическое название: паклитаксел). [1] [2]
Холтона Полный синтез таксола является хорошим примером линейного синтеза . Синтез начинается с оксида пачулена, коммерчески доступного природного соединения. [3] Этот эпоксид можно получить в две стадии из терпена пачулола , а также из борнеола . [4] [5] Последовательность реакции также является энантиоселективной : синтезируется (+)-таксол из (-)-оксида пачулена или (-)-таксол из (-)-борнеола с указанным удельным вращением +- 47° (c=0,19/MeOH). Последовательность Холтона для таксола относительно короткая по сравнению с последовательностью других групп (46 линейных шагов от оксида пачулена). Одна из причин заключается в том, что оксид пачулена уже содержит 15 из 20 атомов углерода, необходимых для кольцевого каркаса таксола ABCD.
Другое сырье, необходимое для этого синтеза, включает 4-пентеналь, м-хлорпероксибензойную кислоту , бромид метилмагния и фосген . Двумя ключевыми химическими превращениями в этой последовательности являются перегруппировка Чана и окисление енолята сульфонилоксазиридина .
Ретросинтез
[ редактировать ]Предполагалось, что таксол ( 51 ) может быть получен путем добавления лактама Оджимы 48 к спирту 47 . Из четырех колец таксола кольцо D образовалось последним в результате простой внутримолекулярной реакции S N 2 гидрокситозилата 38 , который можно было синтезировать из гидроксикетона 27 . Образование шестичленного кольца С произошло за счет конденсации Дикмана лактона 23 , который можно было получить путем перегруппировки Чана эфира карбоната 15. Субстрат 15 мог быть получен из кетона 6 , который после нескольких окислений и перегруппировок мог быть изготовлен из коммерчески доступного оксида пачулена 1 .
Синтез кольца AB
[ редактировать ]Как показано на схеме 1 , на первых этапах синтеза была создана кольцевая система бицикло[5.3.1]ундекан-AB таксола. Реакция эпоксида 1 с трет-бутиллитием удаляет кислый протон α-эпоксида, что приводит к реакции элиминирования и одновременному раскрытию кольца эпоксида с образованием аллилового спирта 2 . Алловый спирт эпоксидировали до эпоксиспирта 3 с использованием трет-бутилгидропероксида и тетраизопропоксида титана(IV) . В последующей реакции кислоты Льюиса трифторид бора катализирует раскрытие кольца эпоксида с последующей скелетной перегруппировкой и реакцией элиминирования с образованием ненасыщенного диола 4 . Вновь созданная гидроксильная группа была защищена триэтилсилиловым эфиром ( 5 ). Тандемное эпоксидирование метахлорпербензойной кислотой , катализируемая кислотой Льюиса, и фрагментация Гроба дали кетон 6 , который затем был защищен в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира 7 с выходом 94% в три стадии.
Подготовка кольца C
[ редактировать ]Как показано на схеме 2 , следующая фаза включала добавление атомов углерода, необходимых для образования кольца C. Кетон 7 обрабатывали диизопропиламидом бромида магния и подвергали альдольной реакции с 4-пентаналем ( 8 ) с образованием β-гидроксикетона 9 . Гидроксильная группа была защищена асимметричным эфиром карбоната (10) . Окислением енолята кетона 10 ( -)- камфорсульфонилоксазиридином ( 11 ) получен α-гидроксикетон 12 . Восстановление кетоновой группы 20 эквивалентами бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия (Red-Al) дало триол 13 , который сразу же превратили в карбонат 14 обработкой фосгеном . Сверном спирта 15 14 дало кетон . Окисление Следующий шаг установил окончательную углерод-углеродную связь между кольцами B и C. Это было достигнуто за счет перегруппировки Чана 15 тетраметилпиперидида с использованием лития с образованием α-гидроксилактона 16 с выходом 90%. Гидроксильную группу восстанавливали с помощью йодида самария(II) с получением енола и хроматографировали этот енол на Силикагель дал разделяемые диастереомеры цис- 17c (77%) и транс- 17t (15%), которые можно было переработать в 17c путем обработки трет-бутоксидом калия . Обработка чистого 17c тетраметилпиперидидом лития и (±) -камфорсульфонилоксазиридином дала разделяемые α-гидроксикетоны 18c (88%) и 18t (8%) в дополнение к некоторому выделенному исходному материалу ( 3% ). Восстановление чистого кетона 18c с использованием Red-Al с последующей основной обработкой привело к эпимеризации с получением требуемого трансконденсированного диола 19 с выходом 88%.
Синтез C-кольца
[ редактировать ]Как показано на схеме 3 , диол 19 был защищен фосгеном в виде карбонатного эфира ( 20 ). Концевую алкеновую группу 20 затем превращали в метиловый эфир помощью озонолиза с последующим окислением калия перманганатом и этерификацией диазометаном с . Расширение кольца с образованием циклогексанового кольца C 24 было достигнуто с использованием конденсации Дикмана лактона 23 с диизопропиламидом лития в качестве основания при -78 ° C. Декарбоксилирование 24 25 требовало защиты гидроксильной группы в виде 2-метокси-2-пропилового (MOP) эфира ( ) . При наличии защитной группы декарбоксилирование осуществлялось с помощью тиофенолята калия в диметилформамиде с образованием защищенного гидроксикетона 26 . На следующих двух этапах защитная группа MOP была удалена в кислых условиях, а спирт 27 был повторно защищен в виде более устойчивого бензилоксиметилового эфира 28 . Кетон был превращен в триметилсилиланола эфир 29 , который впоследствии был окислен окислением Руботтома с использованием м -хлорпербезойной кислоты с получением триметилсилилзащищенного эфира. ацилоин 30 . На этом этапе последний недостающий атом углерода в кольцевом каркасе таксола был введен в реакцию Гриньяра с кетоном 30 с использованием 10-кратного избытка метилмагнийбромида с получением третичного спирта 31 . Обработка этого третичного спирта реагентом Берджесса ( 32 ) привела к экзоциклическому алкену 33 .
Синтез кольца D и разработка кольца AB
[ редактировать ]В этом разделе синтеза таксола Холтона ( схема 4 ) оксетановое кольцо D было завершено, а кольцо B было функционализировано правильными заместителями. Аллиловый спирт 34 , полученный снятием защитной группы силиленольного эфира 33 , плавиковой кислотой окисляли четырехокисью осмия в пиридине с образованием триола 35 . После защиты первичной гидроксильной группы вторичная гидроксильная группа в 36 была преобразована в хорошую уходящую группу с использованием п-толуолсульфонилхлорида . Последующее снятие защиты с триметилсилилового эфира 37 дало тозилат 38 , который подвергся циклизации с образованием оксетана 39 путем нуклеофильного замещения тозилата, происходившего с инверсией конфигурации . Оставшийся незащищенный третичный спирт ацилировали и триэтилсилильную группу удаляли с образованием аллилового спирта 41 . Карбонатный эфир расщепляли реакцией с фениллитием в тетрагидрофуране при -78°C с получением спирта 42 . Незащищенный вторичный спирт окисляли до кетона 43 с помощью перрутената тетрапропиламмония (TPAP). и N-оксид N-метилморфолина (NMO) . Этот кетон был депротонирован трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране при низкой температуре и далее окислен реакцией с бензолселениновым ангидридом с образованием α-гидроксикетона 44 . Дальнейшая обработка соединения 44 привела трет-бутоксидом калия к образованию α-гидроксикетона 45 посредством перегруппировки Лобри-де Брюйна-ван Экенштейна . Субстрат 45 впоследствии ацилировали с получением α-ацетоксикетона 46 .
Добавление хвоста
[ редактировать ]На заключительных стадиях синтеза ( Схема 5 ) гидроксильная группа в 46 была снята с защиты и образовался спирт 47 . Реакция алкоксида лития 47 с лактамом Одзимы 48 приводит к образованию хвоста в 49 . Снятие защиты с триэтилсилилового эфира и плавиковой кислотой удаление группы BOM в восстановительных условиях дали (-)-таксол 51 за 46 стадий.
Синтез предшественников
[ редактировать ]Оксид пачулена ( 1 ) можно получить из терпена пачулола ( 52 ) посредством серии кислотно-катализируемых перегруппировок карбокатионов , протекающих путем отщепления по правилу Зайцева с образованием патулена ( 53 ). Движущей силой перегруппировки является уменьшение напряжения кольца . Эпоксидирование 53 дало надуксусной кислотой оксид пачулена 1 .
Защитные группы
[ редактировать ]В полном синтезе используются следующие защитные группы:
| Защитная группа | Реагенты и условия защиты | Реагенты и условия для снятия защиты | Использование в синтезе |
|---|---|---|---|
| Спецификация (бензилоксиметил) | бензилоксиметилхлорид, N,N-диизопропилэтанамин, йодид тетрабутиламмония, в кипящем дихлорметане, 32 часа | Н 2 , Палд/С | Спирт 27 (Схема 3) был защищен как эфир BOM, более надежная защитная группа, чем MOP (см. Ниже). |
| Карбонат (асимметричный) | фосген , пиридин, этанол в дихлорметане, от -23 до -10 °C. | Бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид натрия ( Red-Al ) | Вторичный спирт в 4-пентенальном продукте альдольной реакции 9 был защищен в виде асимметричного эфира карбоната. Эта группа была удалена в связи с восстановлением кетона 12 Red-Al (схема 2). |
| Карбонат (циклический) [1] | фосген, пиридин, дихлорметан, от -78 °C до комнатной температуры, 1 час | снятие защиты посредством перегруппировки Чана (обработка лититетраметилпиперидидом) | Циклический эфир карбоната удалялся в результате перегруппировки Чана в 15 , которая создавала углерод-углеродную связь, входящую в состав таксолового каркаса (схема 2). |
| Карбонат (циклический) [2] | фосген, пиридин, от -78 до -23 °C, 0,5 ч. | фениллитий в тетрагидрофуране при -78 °С. | Диол 19 (схема 3) защищали в виде циклического эфира карбоната. Этот карбонатный эфир расщепляли фениллитием в тетрагидрофуране при -78 °С с образованием гидроксибензоата 42 (схема 4). |
| СС (2-метокси-2-пропил) | п-толуолсульфоновая кислота и 2-метоксипропен | фторид тетрабутиламмония (1 моль-экв., ТГФ, -1 °C, 6 ч) | Гидроксильную группу в гидроксиэфире 24 (схема 3) защищали с помощью простого эфира МОП, чтобы декарбоксилировать β-кетоэфирную группу. |
| TBS (трет-бутилдиметилсилил) | бутиллитий , тетрагидрофуран , трет-бутилдиметилсилилхлорид | Дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (TASF) | После фрагментации Гроба (схема 1) полученный спирт 6 защищали эфиром TBS 7 , который сохраняли до окончательного добавления хвоста (схема 5). |
| ТЭС (триэтилсилил) [1] | триэтилсилилхлорид, 4-(диметиламино)пиридин, пиридин | Комплекс фтороводорода/пиридина в ацетонитриле | Вторичную гидроксильную группу в диоле 4 (схема 1) защищали в виде ТЭС-эфира, чтобы предотвратить ее участие в Гроб-фрагментации. ТЭС расщепляли на 37 (схема 4) и возвращали в спирт. |
| ТЭС (триэтилсилил) [2] | см . лактам Одзимы | фтороводород, пиридин , ацетонитрил , 0 °C, 1 ч | Вторичный спирт 48 (Схема 5) необходимо защищать до завершения присоединения хвоста к вторичной гидроксильной группе в кольце А. |
| ТМС (триметилсилил) [1] | диизопропиламид лития , триметилсилилхлорид | плавиковая кислота , пиридин , ацетонитрил . | Кетон 25 (схема 3) защищали в виде енолового эфира ТМС и затем окисляли м-хлорпероксибензойной кислотой. При этом группа ТМС мигрировала в 2-гидроксильную группу. |
| ТМС (триметилсилил) [2] | триметилсилилхлорид | плавиковая кислота , пиридин , ацетонитрил | Первичную гидроксильную группу в триоле 35 (схема 4) защищали с помощью простого эфира ТМС, что позволяло активировать вторичную гидроксильную группу в качестве уходящей тозилатной группы. |
См. также
[ редактировать ]- Общий синтез паклитаксела
- Полный синтез таксола Данишефского
- Полный синтез таксола Куваджима
- Полный синтез таксола Мукаямы
- Николау Таксол полный синтез
- Полный синтез таксола Вендера
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Роберт А. Холтон; Кармен Сомоса; Хён Байк Ким; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 1. Функционализация кольца B». Дж. Ам. хим. Соц . 116 (4): 1597–1598. дои : 10.1021/ja00083a066 .
- ^ Роберт А. Холтон; Хён-Байк Ким; Кармен Сомоса; Фэн Лян; Рональд Дж. Бидигер; П. Дуглас Ботман; Мицуру Синдо; Чейз К. Смит; Сукчан Ким; Хоссейн Надизаде; Юкио Сузуки; Чуньлинь Тао; Фонг Ву; Сухан Тан; Пиншэн Чжан; Кришна К. Мурти; Лиза Н. Джентиле; Цзянвэй Х. Лю (1994). «Первый полный синтез таксола. 2. Завершение колец C и D». Дж. Ам. хим. Соц . 116 (4): 1599–1600. дои : 10.1021/ja00083a067 .
- ^ Роберт А. Холтон; Р. Р. Юо; Хён Б. Ким; Эндрю Д. Уильямс; Шинья. Харусава; Ричард Э. Ловенталь; Садаму. Йогай (1988). «Синтез таксусина». Дж. Ам. хим. Соц . 110 (19): 6558–6560. дои : 10.1021/ja00227a043 .
- ^ Бучи, Г.; Маклауд, Уильям Д.; Падилья, Дж. (1 октября 1964 г.). «Терпены. XIX.1 Синтез спирта пачули2». Журнал Американского химического общества . 86 (20): 4438–4444. дои : 10.1021/ja01074a041 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Бучи, Г.; Эриксон, RE; Вакабаяси, Нобель (1 февраля 1961 г.). «Терпены. XVI.1,2 Состав спирта пачули и абсолютная конфигурация цедрена». Журнал Американского химического общества . 83 (4): 927–938. дои : 10.1021/ja01465a042 . ISSN 0002-7863 .