Азид-алкиновое циклоприсоединение Хейсгена
| Азид-алкиновое циклоприсоединение Хейсгена | |
|---|---|
| Назван в честь | Рольф Хейсген |
| Тип реакции | Реакция образования кольца |
| Идентификаторы | |
| Портал органической химии | Хьюсген-1,3-диполярное циклоприсоединение |
| RSC Идентификатор онтологии | RXNO: 0000269 |
Азид -алкиновое циклоприсоединение Хейсгена представляет собой 1,3-диполярное циклоприсоединение между азидом и концевым или внутренним алкином с образованием 1,2,3-триазола . Рольф Хейсген [1] был первым, кто понял масштабы этой органической реакции . Американский химик Карл Барри Шарплесс назвал катализируемую медью версию этого циклоприсоединения «сливками урожая» клик-химии. [2] и «главный пример реакции щелчка». [3]
В реакции выше [4] азид 2 аккуратно реагирует с алкином 1 с образованием триазола в виде смеси 1,4-аддукта ( 3a ) и 1,5-аддукта ( 3b ) при 98 °C в течение 18 часов.
Стандартное 1,3-циклоприсоединение между азидом-1,3-диполем и алкеном в качестве диполярофила в значительной степени игнорировалось из-за отсутствия реакционной способности в результате бедных электронами олефинов и побочных реакций отщепления. Некоторый успех был достигнут с неметаллическими катализируемыми циклоприсоединениями, такими как реакции с использованием диполярофилов, которые представляют собой бедные электронами олефины. [5] или алкины.
Хотя азиды не являются наиболее реакционноспособными 1,3-диполями, доступными для реакции, они предпочтительны из-за относительного отсутствия побочных реакций и стабильности в типичных синтетических условиях.
Медный катализ
[ редактировать ]Примечательным вариантом 1,3-диполярного циклоприсоединения Хейсгена является катализируемый медью (I) вариант, который больше не является настоящим согласованным циклоприсоединением, в котором органические азиды и концевые алкины объединяются с образованием 1,4-региоизомеров 1,2,3. -триазолы как единственные продукты (замещение в положениях 1' и 4', как показано выше). О варианте, катализируемом медью (I), впервые сообщил в 2002 году в независимых публикациях Мортен Мелдал из лаборатории Carlsberg в Дании. [6] и Валерий Фокин и К. Барри Шарплесс в Научно-исследовательском институте Скриппса . [7] Хотя вариант, катализируемый медью (I), дает триазол из концевого алкина и азида, формально он не является 1,3-диполярным циклоприсоединением и, следовательно, не должен называться циклоприсоединением Хейсгена. Эту реакцию лучше назвать катализируемым медью (I) азид-алкиновым циклоприсоединением (CuAAC).
Хотя реакцию можно проводить с использованием коммерческих источников меди(I), таких как бромид меди или йодид, реакция протекает гораздо лучше, если использовать смесь меди(II) (например, сульфат меди(II)) и восстановителя (например, аскорбата натрия). ) для производства Cu(I) на месте. Поскольку Cu(I) нестабилен в водных растворителях, стабилизирующие лиганды эффективны для улучшения результата реакции, особенно если трис (бензилтриазолилметил)амин используется (ТБТА). Реакцию можно проводить в различных растворителях и смесях воды и различных (частично) смешивающихся органических растворителей, включая спирты, ДМСО, ДМФ, трет- BuOH и ацетон. Из-за мощной координирующей способности нитрилов по отношению к Cu(I) лучше избегать использования ацетонитрила в качестве растворителя. Для успешной реакции исходные реагенты не обязательно должны быть полностью растворимы. Во многих случаях продукт можно просто отфильтровать из раствора, поскольку это единственный необходимый этап очистки.
NH-1,2,3-триазолы также получают из алкинов в последовательности, называемой каскадом Банерта .
Полезность клик-реакции, катализируемой Cu (I), также была продемонстрирована в реакции полимеризации бис-азида и бис-алкина с медью (I) и ТБТА с образованием сопряженного флуорена на основе полимера . [8] Степень полимеризации легко превышает 50. С помощью стопорной молекулы, такой как фенилазид четко определенные фенильные концевые группы , получаются .
Азид-алкиновое циклоприсоединение, опосредованное медью, находит широкое применение в науках о материалах и поверхности. [9] Было исследовано большинство вариантов сочетания полимеров с другими полимерами или небольшими молекулами. Текущие недостатки заключаются в том, что терминальный алкин, по-видимому, участвует в свободнорадикальной полимеризации . Это требует защиты концевого алкина триметилсилильной защитной группой и последующего снятия защиты после завершения радикальной реакции. Точно так же использование органических растворителей, меди (I) и инертной атмосферы для циклоприсоединения со многими полимерами делает этикетку «щелчок» неподходящей для таких реакций. Водный протокол для проведения циклоприсоединения со свободнорадикальными полимерами весьма желателен.
Щелчковая реакция CuAAC также эффективно связывает полистирол и бычий сывороточный альбумин (БСА). [10] В результате получается амфифильный биогибрид. БСА содержит тиоловую группу в Cys -34, которая функционализирована алкиновой группой . В воде биогибридные мицеллы диаметром от 30 до 70 нанометров образуют агрегаты.
Медные катализаторы
[ редактировать ]Использование медного катализатора в воде было улучшением по сравнению с той же реакцией, впервые популяризированной Рольфом Хейсгеном в 1970-х годах, которую он проводил при повышенных температурах. [11] Традиционная реакция протекает медленно и поэтому требует высоких температур. Однако азиды и алкины кинетически стабильны.
Как упоминалось выше, реакции щелчка, катализируемые медью, действуют в основном на терминальных алкинах. Разновидности Cu подвергаются реакции внедрения металла в концевые алкины. Разновидности Cu(I) могут быть либо введены в виде предварительно сформированных комплексов, либо иным образом созданы в самом реакционном котле одним из следующих способов:
- Cu 2+ Соединение добавляется в реакцию в присутствии восстановителя (например, аскорбата натрия ), который восстанавливает Cu из (+2) в (+1) степень окисления. Преимущество получения соединений Cu(I) таким способом заключается в том, что в реакции исключается необходимость использования основания. Также наличие восстановителя компенсирует любой кислород, который мог попасть в систему. Кислород окисляет Cu(I) до Cu(II), что затрудняет реакцию и приводит к низким выходам. Одним из наиболее часто используемых соединений меди является CuSO 4 .
- Окисление металла Cu(0)
- Галогениды меди могут использоваться там, где растворимость является проблемой. Однако йодидные и бромидные соли меди требуют либо присутствия аминов, либо более высоких температур.
Обычно используемыми растворителями являются полярные апротонные растворители, такие как ТГФ , ДМСО , ацетонитрил , ДМФ, а также неполярные апротонные растворители, такие как толуол . Можно использовать чистые растворители или смеси растворителей.
DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин) и Et 3 N ( триэтиламин ) являются широко используемыми основаниями. [12]
Механизм
[ редактировать ]Механизм реакции был предложен на основе расчетов теории функционала плотности . [13] 1-го ряда Медь — переходный металл . Имеет электронную конфигурацию [Ar]3d. 10 4 с 1 . Образцы меди (I), образующиеся in situ, образуют пи-комплекс с тройной связью концевого алкина. В присутствии основания концевой водород, будучи наиболее кислым, депротонируется первым с образованием промежуточного ацетилида меди . Исследования показали, что реакция имеет второй порядок по Cu. Было высказано предположение, что в переходном состоянии участвуют два атома меди. [14] [15] [16] [17] [18] [19] Один атом меди связан с ацетилидом, а другой атом Cu служит для активации азида. Металлический центр координирует свои действия с электронами атома азота. В этом случае азид и ацетилид не координированы с одним и тем же атомом меди. Используемые лиганды лабильны и слабо координируют свои действия. Азид замещает один лиганд с образованием комплекса медь-азид-ацетилид. В этот момент циклизация происходит . За этим следует протонирование ; источником протона является водород, оторванный основанием от концевого ацетилена. Продукт образуется в результате диссоциации, а комплекс катализатор-лиганд регенерируется для дальнейших реакционных циклов.
Реакции способствует медь, которая при координации с ацетилидом снижает pKa алкина CH до 9,8 единиц. Таким образом, при определенных условиях реакцию можно проводить даже в отсутствие основания.
В некаталитической реакции алкин остается плохим электрофилом. Таким образом, высокие энергетические барьеры приводят к медленной скорости реакции. [20]
Лигандная помощь
[ редактировать ]Используемые лиганды . обычно лабильны, т.е. их можно легко вытеснить Хотя лиганд не играет прямой роли в реакции, наличие лиганда имеет свои преимущества.Лиганд защищает ион Cu от взаимодействий, приводящих к деградации и образованию побочных продуктов, а также предотвращает окисление частиц Cu(I) до Cu(II). Кроме того, лиганд действует как акцептор протонов, что устраняет необходимость в основании. [21]
Рутениевый катализ
[ редактировать ]1,3 Катализируемое рутением -диполярное азид-алкиновое циклоприсоединение ( RuAAC ) дает 1,5-триазол. В отличие от CuAAC, в котором в реакцию вступали только концевые алкины, в RuAAC в реакции могут участвовать как концевые, так и внутренние алкины. Это позволяет предположить, что ацетилиды рутения не участвуют в каталитическом цикле .
Предложенный механизм предполагает, что на первом этапе лиганды-спектаторы подвергаются реакции замещения с образованием активированного комплекса превращается , который посредством окислительного сочетания алкина и азида в рутений-содержащий металлацикл (рутенацикл). Новая связь CN образуется между более электроотрицательным и менее стерически требовательным углеродом алкина и концевым азотом азида. Затем промежуточный металлацикл подвергается восстановительному удалению с высвобождением ароматического триазольного продукта и регенерацией катализатора или активированного комплекса для дальнейших реакционных циклов.
КП * RuCl(PPh 3 ) 2 , Cp * Ru(COD) и Cp * [RuCl 4 ] обычно используются в качестве рутениевых катализаторов. Также используются катализаторы, содержащие циклопентадиенильную (Cp) группу. Однако лучшие результаты наблюдаются с пентаметилциклопентадиенилом (Cp * ) версия. Это может быть связано с стерически требовательным Cp * группа, которая облегчает смещение лигандов-спектаторов. [22] [23]
Серебряный катализ
[ редактировать ]Недавно сообщалось об открытии общей реакции азид-алкинового циклоприсоединения (Ag-AAC), катализируемой Ag (I), приводящей к 1,4-триазолам. Особенности механизма аналогичны общепринятому механизму катализируемого медью(I) процесса. Одних лишь солей серебра(I) недостаточно для стимулирования циклоприсоединения. Однако лигированный источник Ag(I) оказался исключительным для реакции AgAAC. [24] [25] Любопытно, что предварительно образовавшиеся ацетилиды серебра не реагируют с азидами; однако ацетилиды серебра реагируют с азидами при катализе медью (I). [26]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хейсген, Р. (1961). «Столетняя лекция - 1,3-диполярные циклоприсоединения». Труды Лондонского химического общества : 357. doi : 10.1039/PS9610000357 .
- ^ ХК Колб; МГ Финн; КБ Шарплесс (2001). «Кликните химию: разнообразные химические функции из нескольких хороших реакций» . Angewandte Chemie, международное издание . 40 (11): 2004–2021. doi : 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5 . ПМИД 11433435 .
- ^ Колб, ХК; Шарплесс, Б.К. (2003). «Растущее влияние клик-химии на открытие лекарств» . Обнаружение наркотиков сегодня . 8 (24): 1128–1137. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02933-7 . ПМИД 14678739 .
- ^ Разработка и применение химии кликов Грегори К. Паттон, 8 ноября 2004 г. http://www.scs.uiuc.edu Online [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ Дэвид Амантини; Франческо Фрингелли; Ориана Пьерматти; Фердинандо Пиццо; Эннио Зунино и Луиджи Ваккаро (2005). «Синтез 4-арил-1H-1,2,3-триазолов посредством катализируемого TBAF [3 + 2] циклоприсоединения 2-арил-1-нитроэтенов с TMSN3 в условиях без растворителей». Журнал органической химии . 70 (16): 6526–6529. дои : 10.1021/jo0507845 . ПМИД 16050724 .
- ^ Кристиан В. Торное; Каспар Кристенсен и Мортен Мелдал (2002). «Пептидотриазолы на твердой фазе: [1,2,3]-триазолы путем региоспецифического катализируемого медью (I) 1,3-диполярного циклоприсоединения концевых алкинов к азидам». Журнал органической химии . 67 (9): 3057–3064. дои : 10.1021/jo011148j . ПМИД 11975567 .
- ^ Всеволод Васильевич Ростовцев; Люк Г. Грин; Валерий В. Фокин; К. Барри Шарплесс (2002). «Пошаговый процесс циклоприсоединения Хейсгена: катализируемое медью (I) региоселективное лигирование азидов и терминальных алкинов». Angewandte Chemie, международное издание . 41 (14): 2596–2599. doi : 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4 . ПМИД 12203546 .
- ^ DJVC ван Стеенис; ОРП Дэвид; GPF ван Стрейдонк; Дж. Х. ван Маарсевен; JNH Рик (2005). «Клик-химия как эффективный синтетический инструмент для получения новых сопряженных полимеров». Химические коммуникации . 34 (34): 4333–4335. дои : 10.1039/b507776a . ПМИД 16113739 .
- ^ Р.А. Эванс (2007). «Появление азидо-алкинового 1,3-диполярного циклоприсоединения «клик» и его применение в науке о полимерах и модификации поверхности». Австралийский химический журнал . 60 (6): 384–395. дои : 10.1071/CH06457 .
- ^ Эй Джей Диркс; СС Беркеля; Н.С. Хацакис; ДА Подъем; Флорида Делфта; JJLM Корнелиссен; А.Е. Роуэн; Дж.К.М. ван Хест; ФПЖТ Рутьес; РДЖМ Нолте (2005). «Получение биогибридных амфифилов с помощью катализируемой медью реакции Хейсгена [3 + 2] диполярного циклоприсоединения». Химические коммуникации . 33 (33): 4172–4174. дои : 10.1039/b508428h . hdl : 2066/32869 . ПМИД 16100593 .
- ^ Химия 1,3-диполярного циклоприсоединения, опубликованная Wiley и обновленная в 2002 г.
- ^ Мортен Мелдал и Кристиан Венцель Торнё (2008). «Cu-катализируемое азид-алкиновое циклоприсоединение». Химические обзоры . 108 (8): 2952–3015. дои : 10.1021/cr0783479 . ПМИД 18698735 .
- ^ Ф Химо; Т. Ловелл; Р. Хилграф; В.В. Ростовцев; Л. Нудлман; КБ Шарплесс; В.В. Фокин (2005). «Синтез азолов, катализируемый медью (I), исследование DFT предсказывает беспрецедентную реакционную способность и промежуточные соединения». Журнал Американского химического общества . 127 (1): 210–216. дои : 10.1021/ja0471525 . ПМИД 15631470 . S2CID 20486589 .
- ^ Родионов Валентин О.; Фокин Валерий Владимирович; Финн, МГ (8 апреля 2005 г.). «Механизм безлигандной реакции циклоприсоединения азида-алкина, катализируемой CuI». Angewandte Chemie, международное издание . 44 (15): 2210–2215. дои : 10.1002/anie.200461496 . ISSN 1521-3773 . ПМИД 15693051 .
- ^ Уоррелл, Британская Колумбия; Малик, Дж.А.; Фокин, В.В. (26 апреля 2013 г.). «Прямое свидетельство наличия биядерного медного промежуточного продукта в Cu (I)-катализируемых азид-алкиновых циклоприсоединениях» . Наука . 340 (6131): 457–460. Бибкод : 2013Sci...340..457W . дои : 10.1126/science.1229506 . ISSN 0036-8075 . ПМК 3651910 . ПМИД 23558174 .
- ^ Якобуччи, Клаудио; Реале, Саманта; Галь, Жан-Франсуа; Де Анджелис, Франческо (2 марта 2015 г.). «Двуядерные промежуточные соединения меди в катализируемом медью (I) азид-алкиновом циклоприсоединении, непосредственно наблюдаемом с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением». Angewandte Chemie, международное издание . 54 (10): 3065–3068. дои : 10.1002/anie.201410301 . ISSN 1521-3773 . ПМИД 25614295 .
- ^ Джин, Лицюнь; Толентино, Дэниел Р.; Мелаими, Моханд; Бертран, Гай (1 июня 2015 г.). «Выделение ключевых бис(медных) промежуточных продуктов в азид-алкиновой «щелчковой реакции», катализируемой медью » . Достижения науки . 1 (5): e1500304. Бибкод : 2015SciA....1E0304J . дои : 10.1126/sciadv.1500304 . ISSN 2375-2548 . ПМК 4640605 . ПМИД 26601202 .
- ^ Озкилыч, Йылмаз; Тюзюн, Нуркан Ш. (22 августа 2016 г.). «Исследование методом ДПФ биядерной реакции CuAAC: механизм в свете новых экспериментов». Металлоорганические соединения . 35 (16): 2589–2599. doi : 10.1021/acs.organomet.6b00279 . ISSN 0276-7333 .
- ^ Зиглер, Мика С.; Лакшми, К.В.; Тилли, Т. Дон (19 апреля 2017 г.). «Двумедные комплексы Cu(I)Cu(I) и Cu(I)Cu(II) в катализируемом медью азидно-алкиновом циклоприсоединении» . Журнал Американского химического общества . 139 (15): 5378–5386. дои : 10.1021/jacs.6b13261 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 28394586 .
- ^ В.Д. Бок; Х. Химстра; Дж. Х. ван Маарсевен (2006). «CuI-катализируемые алкин-азидные «клик»-циклоприсоединения с механистической и синтетической точки зрения». Европейский журнал органической химии . 2006 : 51–68. дои : 10.1002/ejoc.200500483 .
- ^ Валентин Олег Родионов; Станислав Иванович Пресольский; Дэвид Диаз Диаз; Валерий В. Фокин и М.Г. Финн (2007). «Ускоренное лигандом Cu-катализируемое азид-алкиновое циклоприсоединение: механистический отчет». Дж. Ам. хим. Соц. 129 (42): 12705–12712. дои : 10.1021/ja072679d . ПМИД 17914817 .
- ^ Ли Чжан; Синго Чен; Пэн Сюэ; Герман Х.И. Сан; Ян Д. Уильямс; К. Барри Шарплесс; Валерий В. Фокин; Гочэнь Цзя (2005). «Рутениево-катализируемое циклоприсоединение алкинов и органических азидов». Дж. Ам. хим. Соц. 127 (46): 15998–15999. дои : 10.1021/ja054114s . ПМИД 16287266 .
- ^ Брант К. Борен; Шридхар Нараян; Ларс К. Расмуссен; Ли Чжан; Хайтао Чжао; Чжэньян Линь; Гочэнь Цзя; Валерий В. Фокин (2008). «Рутениево-катализируемое азид-алкиновое циклоприсоединение: область применения и механизм». Дж. Ам. хим. Соц. 130 (28): 8923–8930. дои : 10.1021/ja0749993 . ПМИД 18570425 .
- ^ МакНалти, Дж.; Кескар, К; Вемула, Р. (2011). «Первое четко определенное циклоприсоединение азидов к терминальным алкинам, катализируемое комплексом серебра (I) при комнатной температуре». Химия: Европейский журнал . 17 (52): 14727–14730. дои : 10.1002/chem.201103244 . ПМИД 22125272 .
- ^ МакНалти, Дж.; Кескар, К. (2012). «Открытие надежного и эффективного гомогенного катализатора серебра (I) для циклоприсоединения азидов к терминальным алкинам». Евро. Дж. Орг. хим. 2012 (28): 5462–5470. дои : 10.1002/ejoc.201200930 .
- ^ Проиетти Сильвестри И., Андемириан Ф., Хайраллах Г.Н., Яп С., Куах Т., Цегай С., Уильямс С.М., О'Хэйр Р.А., Доннелли П.С., Уильямс С.Дж. (2011). «Катализируемое медью (i) циклоприсоединение ацетилидов и азидов серебра: включение летучих ацетиленов в ядро триазола». Органическая и биомолекулярная химия . 9 (17): 6082–6088. дои : 10.1039/c1ob05360d . ПМИД 21748192 .