Аноксическая деполяризация головного мозга

Аноксическая деполяризация — это прогрессирующая и неконтролируемая деполяризация нейронов , во время инсульта или ишемии головного мозга при которой происходит недостаточное кровоснабжение мозга . ^[1] Аноксическая деполяризация индуцируется потерей проницаемости селективной мембраны нейронов и градиентами ионов через мембрану, которые необходимы для поддержания активности нейронов. В норме насос Na+/K+-АТФаза поддерживает трансмембранный градиент K. ⁺ и На ⁺ ионы, но при аноксической травме головного мозга запас энергии для привода этого насоса теряется. ^[2] Признаками аноксической деполяризации являются повышенные концентрации внеклеточного К. ⁺ ионы, внутриклеточный Na ⁺ и Ca ²⁺ ионы, а также внеклеточный глутамат и аспартат . мозга Глутамат и аспартат обычно присутствуют в качестве основных возбуждающих нейромедиаторов , но высокие концентрации активируют ряд нижестоящих апоптотических и некротических путей . Это приводит к дисфункции нейронов и смерти мозга . ^[3]

Нейронный сигнал при нормальном поглощении кислорода

Нейроны функционируют в центральной нервной системе, генерируя сигналы из синапсов , и это работает только в соответствующей химической среде. ^[4] Электрический сигнал передается через натриевые каналы и вытекающие калиевые каналы , в которых внутриклеточный К ⁺ концентрация ионов выше, чем соответствующая внеклеточная концентрация, тогда как внеклеточные концентрации Na ⁺, Как ²⁺и Cl ⁻ ионы превышают соответствующие внутриклеточные концентрации. Такое неравномерное распределение ионов поддерживается Na ⁺/К ⁺ АТФазный насос, активно перекачивающий Na. ⁺ выход и К ⁺ в клетку в соотношении 3:2 на использованную АТФ . нейрона Мембранный потенциал покоя составляет -70 мВ из-за негерметичных калиевых каналов. ^[5] Поскольку нейрон деполяризуется из-за Na ⁺ При притоке ионов через натриевые каналы мембрана достигает порогового потенциала , а затем запускает «все или ничего» потенциал действия , который либо распространяется вниз по аксону , либо переходит к другим нейронам через несколько щелевых соединений , которые их связывают. ^[4]

Химический сигнал ( синаптическая передача ) начинается с потенциала действия, который распространяется вниз по аксону так называемого пресинаптического терминала и запускает Ca. ²⁺ приток, который заставляет синаптические пузырьки сливаться и высвобождать нейротрансмиттеры посредством экзоцитоза в синаптическую щель . ^[5]^[6] Высвобожденные нейротрансмиттеры затем связывают свои специфические нейрорецепторы на постсинаптической мембране или активируют их специфические лиганд-управляемые ионные каналы , запуская потенциал действия, который может быть либо возбуждающим , либо тормозящим , в зависимости от природы лиганд-управляемого ионного канала. Нейромедиаторы удаляются из синаптической щели либо путем ферментативной деградации, либо путем повторного захвата тем же пресинаптическим нейроном посредством эндоцитоза или специфических переносчиков нейромедиаторов . ^[4]

Мозговой энергетический кризис

Начало инсульта

В течение нескольких секунд после начала инсульта мозг реагирует переходом в состояние метаболической депрессии , при котором потребление энергии снижается, чтобы компенсировать снижение производства энергии. Метаболическая депрессия возникает в результате подавления синаптической передачи и гиперполяризации .

Подавление синаптической передачи происходит потому, что пресинаптический импульс временно не вызывает высвобождения нейромедиаторов, что в сочетании с измененной ионной проводимостью и изменением постсинаптических нейрорецепторов делает синапсы невосприимчивыми к связыванию нейромедиаторов, тем самым подавляя постсинаптическое возбуждение. ^[5]

С другой стороны, гиперполяризация используется для снижения активности нейронов путем установления высокого порогового потенциала для срабатывания потенциала действия. Этот энергосберегающий отклик обусловлен непрерывным входящим током K ⁺ мембраны ионы, которые помогают поддерживать ионный градиент до тех пор, пока сопротивление не будет нарушено и не начнется бескислородная деполяризация. ^[5]

Дисбаланс ионного гомеостаза

Поддержание баланса между внутриклеточными и внеклеточными концентрациями ионов на постсинаптическом терминале имеет решающее значение для нормальной функции нейронов. Во время истощения кислорода в мозге два события, которые инициируют, а также распространяют аноксическую деполяризацию, включают чрезмерный приток катионов, а также отток АТФ в постсинаптическом терминале. ^[1] Рецепторы, обеспечивающие этот приток и отток, представляют собой ионотропные рецепторы , которые представляют собой лиганд-управляемые ионные каналы, которые связывают специфические нейротрансмиттеры, высвобождаемые из синаптических везикул пресинаптического окончания, чтобы вызвать открытие каналов, которые служат проводниками для катионов, которые , в свою очередь, инициируют потенциал действия через постсинаптические терминали нормально функционирующих нейронов. ^[7]

Ключевым игроком в драматическом процессе притока катионов является глутамат, возбуждающий нейромедиатор, который вызывает эксайтотоксичность во время аноксической деполяризации. ^[8] Было обнаружено, что ряд ионотропных рецепторов способствуют аноксической деполяризации мембран нервных клеток . К ним относятся рецепторы NMDA , рецепторы AMPA , P2X7 пуринергические рецепторы , каналы паннексина (Panx1), каналы переходного рецепторного потенциала (TRP) и кислоточувствительные ионные каналы (ASIC). ^[1]

При ишемии головного мозга глутамат высвобождается в избытке из пресинаптического терминаля, что приводит к неконтролируемому открытию глутаматных рецепторов , включая рецепторы NMDA и AMPA, что обеспечивает чрезмерный приток Са ²⁺ во внутриклеточную среду. Пуринергические и NMDA-рецепторы активируют каналы паннексина-1, которые становятся гиперактивными и позволяют высвобождать АТФ из внутриклеточной среды. По мере увеличения внеклеточного глутамата и АТФ несколько комплексов активируются и сходятся в каскадных путях апоптоза и некроза, которые вызывают повреждение и смерть нейронов. ^[1]

Постаноксическая деполяризация: повреждение нижних нейронов

После аноксической деполяризации в зоне инфаркта высвобождение глутамата и аспартата во внеклеточное пространство вызывает неконтролируемую внутриклеточную мобилизацию Са. ²⁺, главным образом, через NMDA-рецепторы. ^[9] Это критическая стадия развития повреждения нейронов, поскольку именно Са ²⁺ перегрузка, которая приводит к нескольким последующим каскадам событий, которые приводят к некротической гибели нейронов или к апоптозу, включая продукцию свободных радикалов и оксида азота , которые вызывают повреждение мембраны. ^[10]

Другим цитотоксическим явлением, которое следует за аноксической деполяризацией, является накопление лактата и ацидоз в результате гликолиза, который вызывает повреждение митохондрий . ^[10] Ишемическое инсульт также вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера . ^[9] Другие возникающие косвенные повреждения включают липолиз , протеолиз , набухание клеток, дезагрегацию микротрубочек и фрагментацию ДНК . ^[5]

Выборочная уязвимость

Нейроны более восприимчивы к ишемии головного мозга, чем поддерживающие глиальные клетки , поскольку нейроны имеют более высокую потребность в энергии, проводят потенциал действия и производят глутамат, тогда как глиальные клетки лишены этих свойств. Тем не менее, нейроны различаются между собой по своей чувствительности к ишемии в зависимости от конкретных свойств, которые они проявляют, связанных с их расположением в мозге. ^[11]

Избирательная уязвимость заключается в том, что некоторые части мозга более чувствительны к гипоксии , чем другие, и, следовательно, к ишемическому инсульту . ^[10] Склонные к аноксии клетки головного мозга включают гиппокампа пирамидные клетки CA1 нейроны , , клетки Пуркинье пирамидные неокортекса в некоторых слоях, базальные ганглии , ретикулярные нейроны таламуса и мозжечка нейроны ствола мозга . ^[12]

В то время как базальные ганглии, клетки Пуркинье мозжечка, гиппокамп и клетки неокортекса более уязвимы к транзиторной ишемической атаке (ТИА), ствол мозга и ретикулярные нейроны таламуса более уязвимы к длительной ишемической атаке (собственно инсульту). ^[11] Между тем, пирамидные клетки гиппокампа были идентифицированы как наиболее уязвимые клетки к ишемии. ^[12] Одно из возможных объяснений существования избирательной уязвимости объясняет это явление разным количеством глутамата, вырабатываемого разными нейронами, поскольку именно высвобождение глутамата в синаптической щели запускает Ca ²⁺ приток, который, в свою очередь, запускает биохимические процессы, повреждающие нейроны. ^[11] В другом исследовании было установлено, что вариации в экспрессии раннего гена и белка теплового шока вызывают избирательную уязвимость. ^[12]

Механизмы аноксической толерантности

Метаболическая депрессия

Расписная черепаха ( Chrysemys picta ) использует механизм метаболической депрессии для борьбы с истощением кислорода. ^[13] Через несколько минут после начала гипоксии в мозгу черепахи снижается мозговой кровоток, который в конечном итоге прекращается. Между тем, гликолиз стимулируется для поддержания почти оптимального производства АТФ . ^[3] Эта компенсаторная стимуляция гликолиза происходит потому, что в мозгу черепахи цитохромы а и а ₃ имеют низкое сродство к кислороду. ^[13] Анаэробный гликолиз приводит к перегрузке лактатом, которую черепахи в некоторой степени компенсируют за счет увеличения выработки CaCO ₃ в панцире и костях . ^[3]

Однако гликолиз не эффективен для производства АТФ, и для поддержания оптимальной концентрации АТФ мозг черепахи снижает потребление АТФ, подавляя активность нейронов и постепенно высвобождая аденозин . Это восстанавливает баланс потребления/производства АТФ, который затем поддерживается за счет снижения ионной проводимости и высвобождения ГАМК . Снижение активности нейронов приводит черепаху в коматозное состояние на время аноксии. ^[14]

Эффект Пастера

Еще одним устойчивым к аноксии животным, которое обычно используется в качестве модели для изучения аноксии в мозге млекопитающих, является карась , который может выжить в даже более экстремальных аноксических условиях, чем нарисованная черепаха. В отличие от C. picta , который принимает столь радикальные меры, чтобы впасть в коматозное состояние, чтобы поддерживать оптимальную концентрацию АТФ, карась не впадает в коматозное состояние при аноксии. Вместо этого он остается активным, поддерживая нормальный сердечный выброс , а также увеличивая мозговой кровоток. ^[5] Несмотря на то, что гликолиз стимулируется на ранней стадии гипоксии как у карася, так и у C. picta , карась способен оставаться активным благодаря своей способности перенаправлять гликолитический путь, так что лактат превращается в этанол , который затем может быть высвобожден. в воду через жабры , тем самым предотвращая перегрузку лактатом и ацидоз. ^[3]

Поскольку у карася есть более эффективная стратегия предотвращения накопления лактата, чем у C. picta , первоначальный гликолиз продолжается не прекращаясь, процесс, называемый эффектом Пастера . ^[14] Чтобы не отставать от быстрого метаболизма глюкозы посредством гликолиза, а также поддерживать баланс между выработкой и потреблением АТФ, карась умеренно подавляет свою двигательную активность, высвобождает ГАМК и избирательно подавляет некоторые ненужные сенсорные функции. ^[14] Карась также противодействует разрушительному воздействию кислородного голодания, плавая в более прохладную воду – явление, известное как добровольная гипотермия . ^[3]

Толерантность у новорожденных млекопитающих

Было обнаружено, что мозг нескольких новорожденных млекопитающих способен обеспечивать устойчивость к аноксии аналогично тому, как это происходит у водных организмов, толерантных к аноксии. ^[13] Это все еще относительно новая область исследований, которая может иметь клиническое значение в борьбе с инсультом у людей. Исследование, изучавшее толерантность к аноксии у новорожденных млекопитающих, выявило два основных способа, с помощью которых они справляются с острой гипоксией . В то время как большинство новорожденных преимущественно снижают скорость метаболизма, чтобы сохранить энергию во время гипоксии, некоторые новорожденные млекопитающих, такие как свиньи, олени и другие животные этого класса, которые с рождения способны к высокой степени независимой активности, используют гиперпноэ. (аномально быстрое или глубокое дыхание). ^[15] Почему метаболическая депрессия менее эффективна у взрослых млекопитающих по сравнению с новорожденными, на данный момент неясно. Из-за этических проблем толерантность к аноксии не тестировалась на новорожденных людях.

Исследование: нейропротекторы

В настоящее время не существует эффективного способа борьбы с инсультом. Единственным препаратом, одобренным FDA для лечения инсульта, является растворяющий тромбы , генетически модифицированный фермент называемый тканевым активатором плазминогена , который необходимо вводить в течение 9 часов после появления симптомов [1] , чтобы он был эффективным в уменьшении повреждений после ишемического инсульта. гладить . ^[16]

Многие клинические испытания потерпели неудачу в попытках разработать эффективные нейропротекторные препараты для борьбы с инсультом, возможно, потому, что эти препараты воздействуют только на один аспект инсульта и, следовательно, игнорируют тот факт, что инсульт является многогранной проблемой. Некоторые из потенциальных методов лечения инсульта, которые были протестированы рядом исследователей с использованием нескольких моделей на животных, включают рецептора сигма-1 лиганды для модуляции Ca. ²⁺ высвобождение антагонистов рецепторов NMDA для предотвращения Ca ²⁺ перегрузки и блокаторы ионных каналов для предотвращения чрезмерных потоков ионов. ^{[ нужна ссылка ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Вейлингер Н.Л., Маслиева В., Бялецкий Дж., Шридхаран С.С., Тан П.Л., Томпсон Р.Дж. (2013). «Ионотропные рецепторы и ионные каналы при ишемической гибели и дисфункции нейронов» . Акта Фармакол Син . 34 (1): 39–48. дои : 10.1038/aps.2012.95 . ПМК 4086487 . ПМИД 22864302 .
^ Стис, П. (1998). «Аноксическое и ишемическое повреждение миелинизированных аксонов белого вещества ЦНС: от механистических концепций к терапии» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 18 (1): 2–25. дои : 10.1097/00004647-199801000-00002 . ПМИД 9428302 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Нильссон, Г.; Лутц, П. (2004). «Мозг, толерантный к аноксии» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 24 (5): 475–486. дои : 10.1097/00004647-200405000-00001 . ПМИД 15129179 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Первс, Дейл; Августин, Дж.Дж.; Фитцпатрик, Д.; Холл, туалет; ЛаМантия, А.; Макнамара, Джо; Уайт, Л.Е. (2008). «Нейронная сигнализация». Нейронаука (4-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. стр. 23–207 . ISBN 9780878936977 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Лутц, Польша; Нильссон, GE (1997). Подразделение нейронауки и разведки: Мозг без кислорода (2-е изд.). Остин, Техас: Landes Bioscience и Chapman & Hall. стр. 1–207.
^ Кочламазашвили, Г; Хауке, В. (2013). «Двойная роль SNAP-25 как носителя и хранителя синаптической передачи» . Отчеты ЭМБО . 14 (7): 579–580. дои : 10.1038/embor.2013.74 . ПМК 3701241 . ПМИД 23732543 .
^ Гойал, Р; Чаудхури, А. (2013). «Структурно-активная связь синаптической и узловой нейротрансмиссии» . Автономная нейронаука: фундаментальная и клиническая . 176 (1–2): 11–31. дои : 10.1016/j.autneu.2013.02.012 . ПМЦ 3677731 . ПМИД 23535140 .
^ Мадри, К; Хаглерёд, К; Эттвелл, Д. (2010). «Роль полуканалов паннексина в аноксической деполяризации пирамидных клеток гиппокампа» . Мозг . 133 (Часть 12): 3755–3763. дои : 10.1093/brain/awq284 . ПМЦ 2995884 . ПМИД 20940167 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжао, Х; Стейнберг, Г.; Сапольский, Р. (2007). «Общее и специфическое действие легкой и умеренной гипотермии в ослаблении ишемического повреждения головного мозга» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 27 (12): 1879–1894. дои : 10.1038/sj.jcbfm.9600540 . ПМИД 17684517 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Хуанг, Б; Кастильо, М (2008). «Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: результаты визуализации от рождения до взрослой жизни». Рентгенография . 28 (2): 417–439. дои : 10.1148/rg.282075066 . ПМИД 18349449 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Агаманолис, Д. «Глава 2: Церебральная ишемия и инсульт» . Невропатология . Проверено 4 ноября 2013 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Бусл, К; Грир, Д. (2010). «Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: патофизиология, нейропатология и механизмы» . Нейрореабилитация . 26 (1): 5–13. дои : 10.3233/NRE-2010-0531 . ПМИД 20130351 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лутц, П.Л. (1992). «Механизмы аноксического выживания в мозге позвоночных». Ежегодный обзор физиологии . 54 : 601–618. дои : 10.1146/annurev.ph.54.030192.003125 . ПМИД 1348613 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Джон В. Томпсон; Йоран Э. Нильссон; Мигель А. Перес-Пинсон (2013). «2: Устойчивость к аноксии у низших и высших позвоночных». У Джеффри М. Гиддея; Мигель А. Перес-Пинсон; Джон Х. Чжан (ред.). Врожденная толерантность в ЦНС: трансляционная нейропротекция путем предварительного и посткондиционирования . Нью-Йорк: Спрингер Нью-Йорк. стр. 19–35. ISBN 978-1-4419-9694-7 .
^ Мортола, Дж (1999). «Как новорожденные млекопитающие справляются с гипоксией». Физиология дыхания . 116 (2–3): 95–103. дои : 10.1016/S0034-5687(99)00038-9 . ПМИД 10487295 .
^ Бегенский А; Кортес-Сальва, М.; Семинерио, М.; Мацумото, Р.; Антилла, Дж.; Куэвас, Дж. (2013). «Оценка аналогов гуанидина in vitro в качестве лигандов сигма-рецепторов для потенциальной терапии против инсульта» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (1): 155–166. дои : 10.1124/jpet.112.199513 . ПМЦ 3533416 . ПМИД 23065135 .

Внешние ссылки

Ишемическая полутень , заархивировано 20 сентября 2020 г. в Wayback Machine.
Лай Т.В., Шю В.К., Ван Ю.Т. (2011). «Пути вмешательства при инсульте: рецепторы NMDA и не только». Тенденции Мол Мед . 17 (5): 266–75. doi : 10.1016/j.molmed.2010.12.008 . ПМИД 21310659 .

[Ionotropic_receptors-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Вейлингер Н.Л., Маслиева В., Бялецкий Дж., Шридхаран С.С., Тан П.Л., Томпсон Р.Дж. (2013). «Ионотропные рецепторы и ионные каналы при ишемической гибели и дисфункции нейронов» . Акта Фармакол Син . 34 (1): 39–48. дои : 10.1038/aps.2012.95 . ПМК 4086487 . ПМИД 22864302 .

[Stys-2] Стис, П. (1998). «Аноксическое и ишемическое повреждение миелинизированных аксонов белого вещества ЦНС: от механистических концепций к терапии» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 18 (1): 2–25. дои : 10.1097/00004647-199801000-00002 . ПМИД 9428302 .

[Nilsson-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Нильссон, Г.; Лутц, П. (2004). «Мозг, толерантный к аноксии» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 24 (5): 475–486. дои : 10.1097/00004647-200405000-00001 . ПМИД 15129179 .

[Purves-4] Jump up to: ^а ^б ^с Первс, Дейл; Августин, Дж.Дж.; Фитцпатрик, Д.; Холл, туалет; ЛаМантия, А.; Макнамара, Джо; Уайт, Л.Е. (2008). «Нейронная сигнализация». Нейронаука (4-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Синауэр. стр. 23–207 . ISBN 9780878936977 .

[Lutz_P-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Лутц, Польша; Нильссон, GE (1997). Подразделение нейронауки и разведки: Мозг без кислорода (2-е изд.). Остин, Техас: Landes Bioscience и Chapman & Hall. стр. 1–207.

[Koch-6] Кочламазашвили, Г; Хауке, В. (2013). «Двойная роль SNAP-25 как носителя и хранителя синаптической передачи» . Отчеты ЭМБО . 14 (7): 579–580. дои : 10.1038/embor.2013.74 . ПМК 3701241 . ПМИД 23732543 .

[Goyal-7] Гойал, Р; Чаудхури, А. (2013). «Структурно-активная связь синаптической и узловой нейротрансмиссии» . Автономная нейронаука: фундаментальная и клиническая . 176 (1–2): 11–31. дои : 10.1016/j.autneu.2013.02.012 . ПМЦ 3677731 . ПМИД 23535140 .

[Madry-8] Мадри, К; Хаглерёд, К; Эттвелл, Д. (2010). «Роль полуканалов паннексина в аноксической деполяризации пирамидных клеток гиппокампа» . Мозг . 133 (Часть 12): 3755–3763. дои : 10.1093/brain/awq284 . ПМЦ 2995884 . ПМИД 20940167 .

[Zhao-9] Jump up to: ^а ^б Чжао, Х; Стейнберг, Г.; Сапольский, Р. (2007). «Общее и специфическое действие легкой и умеренной гипотермии в ослаблении ишемического повреждения головного мозга» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 27 (12): 1879–1894. дои : 10.1038/sj.jcbfm.9600540 . ПМИД 17684517 .

[Huang-10] Jump up to: ^а ^б ^с Хуанг, Б; Кастильо, М (2008). «Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: результаты визуализации от рождения до взрослой жизни». Рентгенография . 28 (2): 417–439. дои : 10.1148/rg.282075066 . ПМИД 18349449 .

[Aga-11] Jump up to: ^а ^б ^с Агаманолис, Д. «Глава 2: Церебральная ишемия и инсульт» . Невропатология . Проверено 4 ноября 2013 г.

[Busl-12] Jump up to: ^а ^б ^с Бусл, К; Грир, Д. (2010). «Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: патофизиология, нейропатология и механизмы» . Нейрореабилитация . 26 (1): 5–13. дои : 10.3233/NRE-2010-0531 . ПМИД 20130351 .

[LP-13] Jump up to: ^а ^б ^с Лутц, П.Л. (1992). «Механизмы аноксического выживания в мозге позвоночных». Ежегодный обзор физиологии . 54 : 601–618. дои : 10.1146/annurev.ph.54.030192.003125 . ПМИД 1348613 .

[John-14] Jump up to: ^а ^б ^с Джон В. Томпсон; Йоран Э. Нильссон; Мигель А. Перес-Пинсон (2013). «2: Устойчивость к аноксии у низших и высших позвоночных». У Джеффри М. Гиддея; Мигель А. Перес-Пинсон; Джон Х. Чжан (ред.). Врожденная толерантность в ЦНС: трансляционная нейропротекция путем предварительного и посткондиционирования . Нью-Йорк: Спрингер Нью-Йорк. стр. 19–35. ISBN 978-1-4419-9694-7 .

[Mortola-15] Мортола, Дж (1999). «Как новорожденные млекопитающие справляются с гипоксией». Физиология дыхания . 116 (2–3): 95–103. дои : 10.1016/S0034-5687(99)00038-9 . ПМИД 10487295 .

[Behensky-16] Бегенский А; Кортес-Сальва, М.; Семинерио, М.; Мацумото, Р.; Антилла, Дж.; Куэвас, Дж. (2013). «Оценка аналогов гуанидина in vitro в качестве лигандов сигма-рецепторов для потенциальной терапии против инсульта» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (1): 155–166. дои : 10.1124/jpet.112.199513 . ПМЦ 3533416 . ПМИД 23065135 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]