Международный проект HapMap

Международный проект HapMap был организацией, целью которой было разработать гаплотипов карту ( HapMap ) человеческого генома , чтобы описать общие закономерности генетических вариаций человека . HapMap используется для поиска генетических вариантов, влияющих на здоровье, болезни и реакцию на лекарства и факторы окружающей среды. Информация, полученная в рамках проекта, предоставляется в свободный доступ для исследований.

Международный проект HapMap — это сотрудничество исследователей из академических центров, некоммерческих биомедицинских исследовательских групп и частных компаний в Канаде , Китае (включая Гонконг ), Японии , Нигерии , Великобритании и США . Официально оно началось со встречи 27–29 октября 2002 г. и, как ожидалось, продлится около трех лет. Он состоит из двух этапов; полные данные, полученные на этапе I, были опубликованы 27 октября 2005 г. Анализ набора данных фазы II был опубликован в октябре 2007 года. Набор данных фазы III был выпущен весной 2009 года, а публикация, представляющая окончательные результаты, была опубликована в сентябре 2010 года.

Фон

В отличие от более редких менделевских заболеваний, комбинации различных генов и окружающей среды играют роль в развитии и прогрессировании распространенных заболеваний (таких как диабет , рак , болезни сердца , инсульт , депрессия и астма ) или в индивидуальной реакции на фармакологические препараты. агенты. Чтобы найти генетические факторы, участвующие в этих заболеваниях, в принципе можно провести полногеномное ассоциативное исследование : получить полную генетическую последовательность нескольких людей, некоторых с заболеванием, а некоторых нет, а затем искать различия между двумя наборами геномов. . В то время этот подход был невозможен из-за стоимости полного секвенирования генома . Проект HapMap предложил короткий путь.

Хотя у любых двух неродственных людей около 99,5% последовательности ДНК совпадают , их геномы различаются в определенных местах нуклеотидов . Такие сайты известны как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), а каждая из возможных форм гена называется аллелью . Проект HapMap фокусируется только на распространенных SNP, тех, в которых каждый аллель встречается как минимум у 1% населения.

У каждого человека есть две копии всех хромосом , кроме половых хромосом у мужчин . Для каждого SNP сочетание аллелей, имеющихся у человека, называется генотипом . Генотипирование означает выяснение того, какой генотип имеет человек в определенном месте. Проект HapMap выбрал выборку из 269 человек и отобрал несколько миллионов четко определенных SNP, генотипировал людей по этим SNP и опубликовал результаты.

Аллели близлежащих SNP на одной хромосоме коррелируют. В частности, если известен аллель одного SNP для данного человека, часто можно предсказать аллели соседних SNP - процесс, известный как вменение генотипа . Это связано с тем, что каждый SNP возник в эволюционной истории как одна точечная мутация , а затем передался по хромосоме в окружении других, более ранних точковых мутаций. SNP, которые разделены большим расстоянием в хромосоме, обычно не очень хорошо коррелируют, поскольку рекомбинация происходит в каждом поколении и смешивает последовательности аллелей двух хромосом. Последовательность последовательных аллелей на определенной хромосоме известна как гаплотип .

Чтобы найти генетические факторы, участвующие в том или ином заболевании, можно поступить следующим образом. Сначала идентифицируется определенная область интереса в геноме, возможно, в результате более ранних исследований наследственности. В этой области находится набор тегов SNP из данных HapMap; это SNP, которые очень хорошо коррелируют со всеми другими SNP в регионе. Используя их, можно использовать вменение генотипа для определения (вменения) других SNP и, следовательно, всего гаплотипа с высокой достоверностью. Затем определяют генотип этих теговых SNP у нескольких человек, у некоторых из которых есть заболевание, а у некоторых нет. Сравнивая две группы, можно определить вероятные места и гаплотипы, которые участвуют в заболевании.

Использованные образцы

Гаплотипы обычно являются общими для разных популяций, но их частота может сильно различаться. с обоими родителями Для включения в HapMap были выбраны четыре популяции: 30 трио взрослых йоруба из Ибадана , Нигерия (YRI), 30 трио жителей штата Юта северо- и западноевропейского происхождения (CEU), 44 неродственных японца из Токио , Япония (JPT) и 45 неродственных китайцев хань из Пекина , Китай (CHB). Хотя гаплотипы, выявленные в этих популяциях, должны быть полезны для изучения многих других популяций, в настоящее время параллельные исследования изучают полезность включения в проект дополнительных популяций.

Все образцы были собраны в рамках процесса взаимодействия с сообществом при наличии соответствующего информированного согласия. Процесс взаимодействия с сообществом был разработан для выявления проблем, связанных с культурной спецификой, и попыток реагирования на них, а также для предоставления участвующим сообществам возможности внести свой вклад в процессы получения информированного согласия и сбора образцов.

На этапе III было собрано 11 глобальных групп предков: ASW (африканское происхождение на юго-западе США); CEU (жители Юты северо- и западноевропейского происхождения из коллекции CEPH); CHB (ханьцы в Пекине, Китай); CHD (китайцы в столичном Денвере, Колорадо); GIH (Индейцы Гуджарати в Хьюстоне, Техас); JPT (японский язык в Токио, Япония); LWK (Лухья в Вебуе, Кения); MEX (мексиканское происхождение из Лос-Анджелеса, Калифорния); MKK (масаи в Киньяве, Кения); TSI (тосканцы в Италии); YRI (йоруба в Ибадане, Нигерия).

Фаза	ИДЕНТИФИКАТОР	Место	Население	Деталь
I/II	ЦЕУ		штата Юта Жители североевропейского и западноевропейского происхождения из CEPH. коллекции	Деталь
I/II	ЧБ		Ханьские китайцы в Пекине , Китай	Деталь
I/II	ЯПТ		Японцы в Токио , Япония	Деталь
I/II	ЮРИ		Йоруба в Ибадане , Нигерия	Деталь
III	противолодочная оборона		Африканское происхождение на юго-западе США	Деталь
III	ИБС		Китайцы в столичном Денвере , Колорадо , США	Деталь
III	ГИХ		Гуджарати Индейцы в Хьюстоне , Техас , США	Деталь
III	ЛВК		Лухья в Вебуе , Кения	Деталь
III	МКК		Масаи в Киньяве , Кения	Деталь
III	MXL		Мексиканское происхождение в Лос-Анджелесе , Калифорния , США.	Деталь
III	ТСИ		Тосканцы в Италии	Деталь

Также были созданы три объединенные панели, которые позволяют лучше идентифицировать SNP в группах за пределами девяти однородных выборок: CEU+TSI (Объединенная панель жителей штата Юта северо- и западноевропейского происхождения из коллекции CEPH и тосканцев в Италии); JPT+CHB (Объединенная группа японцев в Токио, Япония и ханьцев в Пекине, Китай) и JPT+CHB+CHD (Объединенная группа японцев в Токио, Япония, ханьцев в Пекине, Китай и китайцев в столичном Денвере, Колорадо) . Например, CEU+TSI представляет собой лучшую модель британских граждан Великобритании, чем один только CEU.

Научная стратегия

В 1990-е годы секвенировать полные геномы пациентов было дорого. Поэтому Национальные институты здравоохранения поддержали идею «сокращенного пути», который заключался в том, чтобы смотреть только на участки генома, где у многих людей есть варианты единиц ДНК. Теория, лежащая в основе сокращенного пути, заключалась в том, что, поскольку основные заболевания являются общими, такими же будут и генетические варианты, которые их вызвали. Согласно этой теории, естественный отбор сохраняет человеческий геном свободным от вариантов, наносящих вред здоровью до того, как дети вырастут, но не справляется с вариантами, которые поражают более поздние годы жизни, позволяя им стать довольно распространенными (В 2002 году Национальный институт здравоохранения начал проект стоимостью 138 миллионов долларов США). называется HapMap для каталогизации распространенных вариантов в геномах Европы, Восточной Азии и Африки).

Для фазы I один общий SNP был генотипирован каждые 5000 оснований. Всего было генотипировано более миллиона SNP. Генотипирование проводилось в 10 центрах с использованием пяти различных технологий генотипирования. Качество генотипирования оценивалось путем использования дубликатов или связанных образцов, а также путем проведения периодических проверок качества, когда центры должны были генотипировать общие наборы SNP.

Канадскую команду под руководством Томаса Дж. Хадсона из Университета Макгилла в Монреале она сосредоточила свое внимание на хромосомах 2 и 4p. Китайскую группу возглавлял Хуаньмин Ян в Пекине и Шанхае и Лап-Чи Цуй в Гонконге , и она сосредоточилась на хромосомах 3, 8p и 21. Японскую команду возглавил Юсуке Накамура из Токийского университета , и она сосредоточилась на хромосомах 5, 8p и 21. 11, 14, 15, 16, 17 и 19. Британскую группу под руководством Дэвида Р. Бентли из Института Сэнгера она сосредоточила свое внимание на хромосомах 1, 6, 10, 13 и 20. В США существовало четыре центра генотипирования: группа под руководством Марка Чи и Арнольда Олифанта из Illumina Inc. в Сан-Диего (изучение хромосом 8q, 9, 18q, 22 и X), группа под руководством Дэвида Альтшулера и Марка Дейли в Институте Броуда в Кембридже, США (хромосомы 4q, 7q, 18p, Y и митохондрии ), группа под руководством Ричарда Гиббса из Медицинского колледжа Бэйлора в Хьюстоне (хромосома 12) и группа под руководством Пуи-Яна Квока из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (хромосома 7p).

Чтобы получить достаточное количество SNP для создания Карты, Консорциум профинансировал крупный проект по повторному секвенированию, чтобы обнаружить миллионы дополнительных SNP. Они были отправлены в общедоступную базу данных dbSNP . В результате к августу 2006 года база данных включала более десяти миллионов SNP, причем более 40% из них были известны как полиморфные . Для сравнения: в начале проекта было идентифицировано менее 3 миллионов SNP, и не более 10% из них были известны как полиморфные.

Во время фазы II более двух миллионов дополнительных SNP были генотипированы по всему геному Дэвидом Р. Коксом, Келли А. Фрейзер и другими из Perlegen Sciences и 500 000 компанией Affymetrix .

Доступ к данным

Все данные, полученные в результате проекта, включая частоты SNP, генотипы и гаплотипы , были размещены в открытом доступе и доступны для скачивания. Этот веб-сайт также содержит браузер генома, который позволяет находить SNP в любом интересующем регионе, их частоты аллелей и их связь с близлежащими SNP. Также предоставляется инструмент, который может определять SNP тегов для данной интересующей области. Доступ к этим данным также можно получить напрямую из широко используемой программы Haploview .

Публикации

• Международный консорциум HapMap (2003 г.). «Международный проект HapMap» (PDF) . Природа . 426 (6968): 789–796. Бибкод : 2003Natur.426..789G . дои : 10.1038/nature02168 . hdl : 2027.42/62838 . ПМИД   14685227 . S2CID   4387110 .
• Международный консорциум HapMap (2004 г.). «Интеграция этики и науки в Международном проекте HapMap» . Обзоры природы Генетика . 5 (6): 467–475. дои : 10.1038/nrg1351 . ПМК   2271136 . ПМИД   15153999 .
• Международный консорциум HapMap (2005 г.). «Гаплотипическая карта генома человека» . Природа . 437 (7063): 1299–1320. Бибкод : 2005Natur.437.1299T . дои : 10.1038/nature04226 . ПМК   1880871 . ПМИД   16255080 .
• Международный консорциум HapMap (2007). «Карта гаплотипов человека второго поколения, состоящая из более чем 3,1 миллиона SNP» . Природа . 449 (7164): 851–861. Бибкод : 2007Natur.449..851F . дои : 10.1038/nature06258 . ПМЦ   2689609 . ПМИД   17943122 .
• Международный консорциум HapMap 3 (2010 г.). «Интеграция распространенных и редких генетических вариаций в различных популяциях человека» . Природа . 467 (7311): 52–58. Бибкод : 2010Natur.467...52T . дои : 10.1038/nature09298 . ПМЦ   3173859 . ПМИД   20811451 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
• Делоукас П., Бентли Д. (2004). «Проект HapMap и его применение к генетическим исследованиям реакции на лекарства». Журнал «Фармакогеномика» . 4 (2): 88–90. дои : 10.1038/sj.tpj.6500226 . ПМИД   14676823 .
• Ториссон Г.А., Смит А.В., Кришнан Л., Штейн Л.Д. (2005). «Веб-сайт Международного проекта HapMap» . Геномные исследования . 15 (11): 1592–1593. дои : 10.1101/гр.4413105 . ПМК   1310647 . ПМИД   16251469 .
• Тервиллигер Дж.Д., Хиеккалинна Т. (2006). «Полное опровержение «Фундаментальной теоремы HapMap» » . Европейский журнал генетики человека . 14 (4): 426–437. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201583 . ПМИД   16479260 .
• Секо, Дэвид (2005). «Фаза I HapMap Complete». Архивировано 14 мая 2011 г. в Wayback Machine . Ученый

См. также

• Генеалогический ДНК-тест
• Проект 1000 геномов
• Группы населения в биомедицине
• Проект человеческого вариома
• Генетическая вариация человека

Внешние ссылки

• Международный проект HapMap (домашняя страница HapMap). Архивировано 16 апреля 2014 г. на Wayback Machine.
• Страница HapMap Национального института исследований генома человека (NHGRI)
• Просмотр данных HapMap с помощью браузера генома
• Мексиканский проект по разнообразию генома