ДНК-(апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза
| ДНК-(апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.2.99.18 | ||
| Номер CAS. | 61811-29-8 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Фермент ДНК-(апуриновый или апиримидиновый сайт) лиаза , также называемый ДНК-(апуриновый или апиримидиновый сайт) 5'-фосфомоноэфир-лиаза (систематическое название) или ДНК-АР-лиаза (EC 4.2.99.18), катализирует расщепление COP. связь 3' апуринового или апиримидинового сайта ДНК посредством β-элиминирования реакция , в результате которой остается 3'-концевой ненасыщенный сахар и продукт с концевым 5'-фосфатом. [ 1 ] В 1970-х годах было обнаружено, что этот класс ферментов восстанавливает апуриновые или апиримидиновые участки ДНК в E. coli и в клетках млекопитающих. Основным активным ферментом этого класса у бактерий, в частности E. coli , является эндонуклеаза III типа. Этот фермент входит в семейство лиаз , расщепляющих связи углерод-кислород.
Другие названия ДНК-AP-лиазы включают: AP-лиаза ; эндонуклеаза AP класса I ; эндодезоксирибонуклеаза (апуриновая или апиримидиновая) ; дезоксирибонуклеаза (апуриновая или апиримидиновая) ; эндонуклеаза III E. coli ; УФ-эндонуклеаза фага-Т4 ; УФ-эндонуклеаза Micrococcus luteus ; AP-сайт-ДНК-5'-фосфомоноэфир-лиаза ; и рентгеновская эндонуклеаза III .
Структурные исследования
[ редактировать ]Поскольку ДНК-АР-лиаза представляет собой класс структур, которые имеют множество генов-мишеней, кодирующих различные варианты фермента, не существует единой структуры фермента, которую можно было бы использовать в качестве примера, охватывающего все версии фермента. По состоянию на март 2015 г. 99 структур для этого класса ферментов раскрыто . Примерами из PDB являются коды доступа 1ENI , 1ENJ , 1ENK , 1K3W , 1K3X , 1K82 , 1N39 , 1N3A , 1N3C , 1VAS , 1XG7 , 1XQO , 1XQP , 2ABK , 1EA0 , 2I5W , 2J63 , 2NOB , 2NOE , 2NOF , 2NOH , 2NOI , 2NOL , 2NOZ , 2OPF , 3TWK , 3TWL , 3TWM , 4PII и 7Z5A .
Механизм
[ редактировать ]Ферменты AP-лиазы катализируют реакции, аналогичные реакции β-элиминирования. Первоначально гидролизы AP, такие как апуриновая или апиримидиновая эндонуклеаза I, содержат Mg 2+ активный центр, который расщепляет ДНК на 5'-стороне с образованием 5'-дезоксирибозофосфата и 3'-ОН. [ 2 ] гликозиловая связь, соединяющая пуриновое или пиримидиновое основание с сахаром дезоксирибозы. AP-сайт в ДНК появляется, когда расщепляется [ 3 ] Эта реакция называется депуринацией или депиримидинированием. Сахар в AP-сайте представляет собой крайне нестабильный циклический ион карбоксония, который подвергается быстрому гидролизу с образованием диастереомерной смеси 2-дезокси-α- D- рибозы и 2-дезокси-β- D -рибозы. Ферменты AP-лиазы могут быть пойманы как на предварительно надрезанной, так и на ненадрезанной AP-ДНК с помощью восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия . Кроме того, каталитический механизм AP-лиаз, реакция β-элиминирования, протекает через промежуточный продукт иминного фермента в ДНК. [ 4 ]
Биологическая функция
[ редактировать ]В E. coli ДНК-AP-лиаза (эндонуклеаза III) помогает восстанавливать окислительные повреждения оснований ДНК, катализируя удаление поврежденных пиримидинов и пуринов из-за насыщения кольца или открытия из основной цепи ДНК. Это повреждение может быть вызвано неферментативным гидролизом и/или воздействием ионизирующей радиации. [ 5 ] [ 6 ]
Как УФ-эндонуклеаза V из бактериофага Т4 (УФ-эндонуклеаза V), так и УФ-эндонуклеаза III из E. coli катализируют реакции N-гликозилазы и 3'-основные эндонуклеазы. На самом деле было показано, что УФ-эндонуклеазы бактериофага Т4 и Micrococcus luteus не относятся к классу «эндонуклеаз», а скорее являются катализаторами β-элиминирования реакций в AP-сайтах по связи C 3' -OP, что позволило классифицировать их как AP-лиазы. УФ-эндонуклеазы фага Т4 также катализируют реакцию δ-реакции, разрывая связь C 5' -OP в AP-сайтах, хотя эта реакция медленная, и фермент все же следует классифицировать как AP-лиазу. Это открытое кольцо позволяет заменять правильное основание другими ферментами. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Подтверждено, что активность ДНК-AP-лиазы имеет сходную функцию как у E. Coli , так и у людей. Гомолог E. эндонуклеазы III, гомолог 1 человеческой эндонуклеазы III или hNTH1 функционирует у людей аналогично тому, как его гомолог действует в Coli . [ 10 ]
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Повреждения ДНК повсеместно распространены среди всех форм жизни. Есть примерно 1 х 10 −4 до 1 х 10 −6 мутаций на одну человеческую гамету , что означает обнаружение хотя бы одной мутации в определенном локусе на один миллион гамет. [ 11 ] ДНК — единственная биологическая молекула, которая опирается исключительно на восстановление существующих молекул, и самая крупная молекула, которая может продолжать функционировать, несмотря на многочисленные мутации; таким образом, мутации со временем накапливаются. [ 12 ] Однако без этого восстановления могут возникнуть такие состояния, как синдром УФ-чувствительности . [ 13 ] пигментная ксеродермия , [ 14 ] и синдром Кокейна [ 12 ] может возникнуть.
Примеры
[ редактировать ]Наименее тяжелым из трех синдромов является гиперчувствительность к УФ-излучению у людей, страдающих синдромом чувствительности к УФ-излучению. Синдром возникает из-за мутации белка KIAA1530 . В отличие от других тяжелых состояний, связанных с раком кожи и значительно сокращающим продолжительность жизни, [ 15 ] это состояние может привести к появлению веснушек и других пятен на коже, но не увеличивает вероятность возникновения рака кожи. [ 16 ] Это состояние настолько редкое, что зарегистрировано у семи человек. [ 17 ] во всем мире. Однако предполагается, что это состояние недостаточно изучено, и на самом деле с этим синдромом живет больше людей.
Пигментная ксеродерма или XP — редкое генетическое заболевание, встречающееся во всем мире. У пораженных людей воздействие УФ-излучения, особенно солнечного, ограничено, возникают солнечная пигментация и ксероз. Пострадавшие могут потерять брови, покраснеть в глазах, а в крайних случаях, если не лечить, это может привести к серьезному фотоповреждению, приводящему к раку кожи и снижению продолжительности жизни из-за метастатической злокачественной меланомы и плоскоклеточного рака . [ 18 ] Однако в некоторых исследованиях сообщается, что экспериментальное лечение ферментом репарации Т4 эндонуклеазой V [ 19 ] и пероральный изотретиноин может быть полезен для предотвращения рака кожи, возникшего в результате этого заболевания. [ 20 ] [ 21 ]
Если связанная с транскрипцией репарация потеряна, это мало влияет на мутагенез; однако это имеет серьезные последствия для прогероидных синдромов , особенно в генах, кодирующих белки CSA и CSB. Мутации в этих генах вызывают синдром Коккейна , который характеризуется ранним прекращением роста и развития, что приводит к тяжелой и прогрессирующей нейродисфункции, связанной с демиелинизацией, нейросенсорной тугоухостью, катарактой, кахексией и слабостью. [ 12 ] Средняя продолжительность жизни больных с заболеванием составляет 12 лет. [ 15 ] Для пациентов CS типа II, у которых после рождения наблюдается небольшой рост нервов, продолжительность жизни значительно снижается до 7 лет после рождения. Это состояние может возникать наряду с пигментной ксеродермией, приводя к синдрому пигментной ксеродермии-коккейна ( XP-CS ).
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Homo sapiens GO:0003906 - ДНК-(апуриновый или апиримидиновый сайт) лиазная активность» . HumanCyc . НИИ Интернешнл . Проверено 9 марта 2015 г.
- ^ Jump up to: а б Мюллер Т.А., Анджейак М.М., Хаузингер Р.П. (2013). «Ковалентный аддукт белок-ДНК-5'-продукт образуется в результате активности AP-лиазы человеческого ALKBH1 (гомолог AlkB 1)» . Биохим Дж . 452 (3): 509–18. дои : 10.1042/BJ20121908 . ПМК 4126167 . ПМИД 23577621 .
- ^ Леб, Луизиана; Престон, Б.Д. (1986). «Мутагенез по апуриновым/апиримидиновым сайтам». Ежегодный обзор генетики . 20 : 201–30. дои : 10.1146/annurev.ge.20.120186.001221 . ПМИД 3545059 .
- ^ Пирсен С.Э., Маккалоу А.К., Ллойд Р.С. (2000). «AP-лиазы и dRPазы: общность механизма». Мутат Рес . 459 (1): 43–53. дои : 10.1016/s0921-8777(99)00054-3 . ПМИД 10677682 .
- ^ Линдаль, Т; Нюберг, Б. (1972). «Скорость депуринации нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты». Биохимия . 11 (19): 3610–8. дои : 10.1021/bi00769a018 . ПМИД 4626532 .
- ^ Верли, WG (1982). «Ремонт AP-сайтов в ДНК». Биохимия . 64 (8–9): 603–5. дои : 10.1016/s0300-9084(82)80096-5 . ПМИД 6814509 .
- ^ Манохаран, Мутиа.; Мазумдер, Абхиджит; Рэнсом, Стивен С.; Герлт, Джон А.; Болтон, Филип Х. (1988). «Механизм расщепления УФ-эндонуклеазой-V абазовых участков ДНК, определяемый мечением C-13». Дж. Ам. хим. Соц . 110 (8): 2690–2691. дои : 10.1021/ja00216a074 .
- ^ Байи, В; Сенте, Б; Верли, WG (1989). «УФ-эндонуклеазы Bacteriophage-T4 и Micrococcus luteus не являются эндонуклеазами, а являются катализаторами бета-элиминирования, а иногда и бета-дельта-элиминирования» . Биохимический журнал . 259 (3): 751–9. дои : 10.1042/bj2590751 . ПМЦ 1138582 . ПМИД 2471512 .
- ^ Байи, В; Верли, WG (1987). «Эндонуклеаза III Escherichia coli не является эндонуклеазой, а является катализатором бета-элиминирования» . Биохимический журнал . 242 (2): 565–72. дои : 10.1042/bj2420565 . ПМЦ 1147742 . ПМИД 2439070 .
- ^ Аспинуолл, Р.; Ротвелл, Д.Г.; Ролдан-Архона, Т; Ансельмино, К; Уорд, CJ; Чидл, JP; Сэмпсон-младший; Линдаль, Т; Харрис, ПК; Хиксон, ID (1997). «Клонирование и характеристика функционального человеческого гомолога эндонуклеазы III Escherichia coli» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (1): 109–14. Бибкод : 1997PNAS...94..109A . дои : 10.1073/pnas.94.1.109 . ЧВК 19249 . ПМИД 8990169 .
- ^ Клэнси, Сюзанна (2008). «Повреждение и восстановление ДНК: механизмы поддержания целостности ДНК» . Природное образование . 1 (1):103 . Проверено 8 марта 2015 г.
- ^ Jump up to: а б с Хоймейкерс, Дж. Х. (2009). «Повреждение ДНК, старение и рак». Медицинский журнал Новой Англии . 361 (15): 1475–85. дои : 10.1056/NEJMra0804615 . ПМИД 19812404 . S2CID 205115506 .
- ^ Швертман, П; Вермюлен, В; Мартейн, Дж. А. (2013). «UVSSA и USP7, новая пара в транскрипционно-связанной репарации ДНК» . Хромосома . 122 (4): 275–84. дои : 10.1007/ s00412-013-0420-2 ПМЦ 3714559 . ПМИД 23760561 .
- ^ Халперн, Дж.; Хоппинг, Б.; Бростофф, Дж. (2008). «Светочувствительность, рубцевание роговицы и задержка развития: пигментная ксеродерма в тропической стране» . Журнал дел . 1 (1): 254. дои : 10.1186/1757-1626-1-254 . ПМК 2577106 . ПМИД 18937855 .
- ^ Jump up to: а б Андрессу, Джо; Хоймейкерс, Дж. Х. (2005). «Транскрипционное восстановление и преждевременное старение». Мутационные исследования/Фундаментальные и молекулярные механизмы мутагенеза . 577 (1–2): 179–94. дои : 10.1016/j.mrfmmm.2005.04.004 . ПМИД 16009385 .
- ^ «Синдром УФ-чувствительности» . Домашний справочник по генетике . Проверено 10 марта 2015 г.
- ^ «Нарушения репарации ДНК» . Генескин . Архивировано из оригинала 4 марта 2015 года . Проверено 10 марта 2015 г.
- ^ Ли, Лэй (8 января 2007 г.). «Глава 3 Эксцизионная репарация нуклеотидов». РЕМОНТ ДНК, ГЕНЕТИЧЕСКАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ И РАК . Мировое научное издательство . стр. 75–76. ISBN 978-981-270-014-8 .
- ^ Ярош, Д; Кляйн, Дж; О'Коннор, А; Хоук, Дж; Рафаль, Э; Вольф, П. (2001). «Влияние местной эндонуклеазы V Т4 в липосомах на рак кожи при пигментной ксеродермии: рандомизированное исследование. Исследовательская группа пигментной ксеродермы». Ланцет . 357 (9260): 926–9. дои : 10.1016/s0140-6736(00)04214-8 . ПМИД 11289350 . S2CID 54406695 .
- ^ Кремер, К.Х.; Диджованна, Джей Джей; Мошелл, АН; Тарон, RE; Пек, GL (1988). «Профилактика рака кожи при пигментной ксеродермии с использованием перорального изотретиноина». Медицинский журнал Новой Англии . 318 (25): 1633–7. дои : 10.1056/NEJM198806233182501 . ПМИД 3287161 .
- ^ Бат-Хекстолл Ф., Леонарди-Би Дж., Сомчанд Н., Вебстер А., Делитт Дж., Перкинс В. (2007). «Вмешательства по профилактике немеланомного рака кожи в группах высокого риска». Cochrane Database Syst Rev (4): CD005414. дои : 10.1002/14651858.CD005414.pub2 . hdl : 2123/22258 . ПМИД 17943854 .
